美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备领域，特别涉及美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁 缓释片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 美乐托宁（melatonin)又称褪黑素，是脊椎动物松果体分泌的主要激素，其生物 合成和分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌减少，夜晚分泌增多。有文献称之为"黑夜的 化学表达"。美乐托宁通过美乐托宁受体介导，对多种内分泌活动、神经活动和行为功能 具有调节作用，能够调节光周期动物的昼夜节律（circadian rhythm)和季节性繁殖功能 (seasonal reproduction)。另外，美乐托宁还具有抗肿瘤、抗衰老、免疫调节和清除自由基 等广泛的生理作用。美乐托宁作为新型的医药产品有着广泛的研宄价值和深远的现实意 义。它在抗癌和抗AIDS方面的作用已引起人们的广泛兴趣。
[0003] 国外对其临床应用进行了大量的研宄，同时它的制备方法亦不断改进。该产品现 在已在国外商品化，但国内对美乐托宁的研宄报导很少，其制备尚处于试制阶段。随着我国 现代化水平和人民健康水平的不断提高，研制开发医药新产品占据越来越重要的位置。
[0004] 但是目前美乐托宁缓释片的制剂每片含药量较小，且美乐托宁原料药粘附性较 强，在工艺过程中容易存在中间体或缓释片含量不均匀的情况，这种情况有可能导致美乐 托宁缓释片疗效不稳定。
[0005] 因此提供一种含量均匀度较高的美乐托宁缓释组合物的制备方法具有重要的现 实意义。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明提供一种美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的 制备方法。该制备方法中，预混过程中加入抗粘剂，按一定顺序加入各原辅料进行混合；在 制备颗粒过程中，将润湿剂以雾化形式加入、使用40目筛进行干整粒这些措施，提高了美 乐托宁缓释片中主要含量均匀度。
[0007] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0008] 本发明提供了一种美乐托宁缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0009] 步骤1 :取美乐托宁与抗粘剂混合后过筛，获得原料药预混物；
[0010] 步骤2 :分别取填充剂、所述原料药预混物、缓释材料混合后，加入润湿剂进行湿 法制粒，再与润滑剂混合，获得所述美乐托宁缓释组合物。
[0011] 在本发明的一些实施例中，本发明提供了一种美乐托宁缓释组合物的制备方法， 包括如下步骤：
[0012] 步骤1 :取美乐托宁与抗粘剂混合后过筛，获得原料药预混物；
[0013] 步骤2 :分别取填充剂、所述原料药预混物、缓释材料混合后，加入润湿剂进行湿 法制粒，经干燥、整粒后再与润滑剂混合，获得所述美乐托宁缓释组合物。
[0014] 抗粘剂，一般情况下用于压片的助流剂、润滑剂、填充剂，或者包衣溶液的抗粘剂。 在本发明中，这些特殊物料的作用是防止原料药之间相互粘结，增加原料药的流动性，从而 有利于原料药的制剂加工，因而称为压片预混物的抗粘剂。
[0015] 本发明提供的制备方法从原辅料预混、颗粒制备两方面入手，提高美乐托宁缓释 片中主药的含量均匀度。一方面在原辅料预混过程中，先将美乐托宁和抗粘剂混合后过筛， 得到原料药预混物；所得原料药预混物与美乐托宁原料药相比，具有较好的流动性、并且显 著改善了美乐托宁原料药容易粘附在金属内壁的现象，对于提高主药在缓释片中的含量均 匀度具有重大意义。
[0016] 在本发明的一些实施例中，所述润湿剂以雾化形式加入。该技术可以增加所制备 湿颗粒润湿的均匀性，防止部分物料偏湿，部分物料偏干的现象，有利于湿颗粒润湿的均匀 性，以及高剪切制粒时药物在湿颗粒中的均匀分布。将润湿剂以雾化形式喷入湿法制粒机 内，制备的湿颗粒大小均一、干湿度适中，有利于提高美乐托宁原料药在缓释片中的含量均
[0017] 在本发明的另一些实施例中，所述湿法制粒之后、所述再与润滑剂混合之前，还包 括整粒的步骤。
[0018] 在本发明的另一些实施例中，所述整粒为过40目筛整粒。使用40目筛进行干整 粒，有利于总混时形成含量均匀性较高的总混物。
[0019] 通过本发明的制备方法，可以提高美乐托宁在缓释片中的含量均匀度。加入抗粘 剂是防止美乐托宁原料药粘附到金属壁上，以及防止美乐托宁原料药结块，而造成主药含 量降低。润湿剂以雾化形式加入，是防止在湿法制粒过程中，物料润湿不均匀而造成湿颗粒 结团，从而预防湿颗粒含量不均匀。使用40目筛进行整粒，是使制备的干颗粒粒径分布更 加均匀，从而提高终混物中主药的含量均匀度。
[0020] 在本发明的一些实施例中，所述抗粘剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、高岭土、磷酸 氢钙、硬脂酸镁中的一种或两者以上的混合物。
[0021] 在本发明的另一些实施例中，所述抗粘剂为二氧化硅。
[0022] 在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述抗粘剂的质量比为2: (0. 5? 1. 2) 〇
[0023] 在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述抗粘剂的质量比为2:1. 2或 2:0. 5〇
[0024] 在本发明的一些实施例中，所述填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷 酸氢钙二水合物、糊精、甘露醇、部分预胶化淀粉中的一种或两者以上的混合物。
[0025] 在本发明的另一些实施例中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和/或磷酸氢钙。
[0026] 在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述填充剂的质量比为：2: (80? 100) 〇
[0027] 在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述填充剂的质量比为：2:80或 2:100〇
[0028] 在本发明的一些实施例中，所述缓释材料包括HPMC、HPC、卡波姆、山嵛酸甘油酯、 海藻酸钠、瓜尔豆胶、黄原胶、Eudragit RS PO、Eudragit RL PO中的一种或两者以上的混 合物。
[0029] 在本发明的另一些实施例中，所述缓释材料为HPMC K4M、HPMC K15M或Eudragit RL POo
[0030] 在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁和所述缓释材料的质量比