瑞舒伐他汀用于治疗冠心病的新用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及医药
技术领域：
，尤其涉及一种瑞舒伐他汀用于治疗冠心病的新用途。【
背景技术：
】[0002]冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，是指冠状动脉粥样硬化使管腔发生堵塞以及冠状动脉功能性的改变，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，亦称为缺血性心脏病。冠心病作为心内科的常见病，多发病，是人类健康的一大杀手，其发生的病理基础是冠状动脉粥样硬化粥样斑块的形成，而慢性炎症贯穿了斑块形成的始末，从动脉粥样硬化斑块形成、进展到斑块不稳定以及最后的破裂，不同种类的炎症细胞、炎症介质和血管内皮细胞在动脉粥样硬化的每一阶段都起到了关键性的作用。目前国内外研宄较多的与CHD有关的炎性因子有高敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶(MMP)、纤维蛋白原(Fbg)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、细胞间粘附分子I(ICAM-1)等。而脂蛋白相关磷脂酶A2(LipoproteinassociatedphospholipaseA2，Lp_PLA2)作为一种新发现的炎性因子，引起了越来越多学者的关注，Lp-PLA2在动脉粥样硬化形成过程及其临床结局中起着关键性的作用。[0003]Lp-PLA2是磷脂酶A超家族中的一种亚型，也被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，呈非钙离子依赖性。存在于动脉粥样硬化损害中的Lp-PLA2有两个主要来源:一是主要由LDL运送到动脉内膜的Lp-PLA2，另一来源是由斑块内巨噬细胞合成的Lp_PLA2，其中部分被释放入血液内。其作用是催化甘油磷脂二位(Sn-2)酰基酯键水解产生氧化游离脂肪酸(oxNEFA)和溶血卵磷脂(IysoPC)，其中LysoPC具有损伤内皮功能，诱导单核细胞聚集，分解细胞膜导致细胞死亡，以及诱导巨噬细胞和平滑肌细胞凋亡等作用，有观点认为巨噬细胞的凋亡是斑块不稳定的主要原因。目前认为这两种分子均具有很强的促炎作用，在粥样斑块的形成中起了重要的作用，可以激活内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞和巨噬细胞、T淋巴细胞和粒细胞，并产生更多的Lp-PLA2，这种恶性循环导致动脉粥样斑块进一步发展，这可能是Lp-PLA2造成斑块不稳定或破裂而引发急性冠脉事件的发生机制。[0004]他汀类药物具有明确的抗AS作用，其中，瑞舒伐他汀作为一种新型的他汀类药物，具有较好的肝脏特异性、半衰期长等药理学特点，与其他他汀类药物相比，降低低密度知道白胆固醇(LDL-C)的能力更强，且有明显升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用。另夕卜，瑞舒伐他汀还有抑制Rho/Rho激酶通路，减低单核细胞和内皮细胞粘附等抗炎作用。它是目前在大型临床试验中唯一被证实可以逆转AS斑块的他汀类药物。尽管如此，它对血浆LP-PLA2的水平影响至今不清。[0005]瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。它的化学名:双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体一种限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。[0006]通过研宄发现不同表型冠心病患者血浆Lp-PLA2的变化得出的结果，提示血浆LP-PLA2的升高与冠脉病变严重程度及斑块的易损性有正相关关系，国内外有类似结果报道，但无大样本临床研宄，又通过观察不同剂量的瑞舒伐他汀对血浆Lp-PLA2的影响，提示早期给予瑞舒伐他汀治疗，可以有效降低血浆Lp-PLA2的含量，从而减轻冠脉斑块内炎症，减少心血管事件的发生。表明负荷量的瑞舒伐他汀对逆转斑块的不稳定性可能有一定的作用，此点还需要大样本，多终点随访研宄来进一步证实。国内外关于这方面的研宄尚未见报道。【
发明内容】[0007]本发明所要解决的技术问题是提供瑞舒伐他汀的新用途。[0008]具体地，瑞舒伐他汀的新用途是:在制备治疗冠心病的药物中的用途。[0009]通过实验证明，发明人选择心血管内科疑诊为冠心病的住院患者91例，均行冠状动脉造影，证实为冠心病的纳入CHD组，共61例，其中稳定型心绞痛(stableanginapectoris，SAP)16例，不稳定型心绞痛(unstableanginapectoris，UAP)27例，急性心肌梗死(acutemyocardialinfarct1n，AMI)18例；对照组30例为同期冠脉造影正常的非冠心病患者。所有患者均采用固相夹心酶联免疫吸附法(ELASA)，检测血浆Lp-PLA2及hs_CRP含量。CHD组患者随机分为2组，分别给予瑞舒伐他汀1mg(常规剂量组)及20mg(负荷剂量组)口服，测定服药前、服药后2周、4周、6周、8周血浆Lp-PLA2及hs-CRP含量。发现大剂量的瑞舒伐他汀可以明显的降低血浆Lp-PLA2含量，且随剂量增加，血浆Lp-PLA2含量下降更明显，对冠心病的发生和发展进行预测和干预治疗有明显效果。[0010]结果显示，与服药前相比，两组患者在服用瑞舒伐他汀2周后，血浆Lp-PLA2含量(常规量组278.02±49.79vs249.24±46.37;负荷量组:281.27±50.03vs211.56±47.53)及hs-CRP含量(常规量组:2.19土L02vsl.79±0.98；负荷量组:2.21±1.12vsl.53±0.99)均有明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。随用药时间延长，负荷量组比常规量组Lp-PLA2及hs-CRP含量下降更为明显，8周后，负荷量组冠心病患者血浆Lp-PLA2含量较服药前明显下降(10L29±52.13vs281.27±5(λ03mg/L)，降幅63.99%，常规量组冠心病患者血浆Lp-PLA2含量较服药前明显下降(113.48±53.61vs278.02±49.79mg/L)，降幅59.18%，差异有统计学意义，P<0.05。[0011]所述瑞舒伐他汀用于降低Lp-PLA2在体内的含量和活性，缓解冠脉病变的进程，瑞舒伐他汀成人每次有效剂量为20mg-40mg，每晚I次，其中瑞舒伐他汀成人每次有效剂量为40mg的治疗效果最佳；冠心病由稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或急性心肌梗死引起。[0012]故采用瑞舒伐他汀用于治疗冠心病具有明显的治疗效果。【附图说明】[0013]图1为本发明实施例所述的Lp-PLA2标准曲线；[0014]图2为本发明实施例所述的hs-CRP标准曲线；[0015]图3为本发明实施例所述的受试者一般临床资料(土S，百分比％);[0016]图4为本发明实施例所述的各组Lp-PLA2与hs_CRP水平及Gensini积分(土S)；[0017]图5为本发明实施例所述的各组Lp-PLA2与hs_CRP水平及Gensini积分(土S)；[0018]图6为本发明实施例所述的冠脉积分和血浆hs-CRP浓度的关系(r=0.629，P<0.05)；[0019]图7为本发明实施例所述的冠脉积分和血浆Lp-PLA2含量之间的关系(r=0.537，P<0.05)；[0020]图8为本发明实施例所述的按冠脉病变支数分组的临床资料(土S，百分比％);[0021]图9为本发明实施例所述的SAP、ACS组hs_CRP浓度(mg/L)的变化(P<0.01)；[0022]图10为本发明实施例所述的SAP、ACS组Lp-PLA2含量(mg/L)的变化(P<0.01)；[0023]图11为本发明实施例所述的Lp-PLA2含量与传统危险因素的相关性；[0024]图12为本发明实施例所述的冠心病危险因素Logistic回归分析；[0025]图13为本发明实施例所述的不同剂量瑞舒伐他汀治疗后血浆Lp-PLA2及hs_CRP含量对比。【具体实施方式】[0026]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普遍技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。[0027]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。[0028]通过以下实验数据证明应用瑞舒伐他汀在制备治疗冠心病的药物中的用途。[0029]材料与方法[0030]1.1材料[0031]选择2012年3月至2013年6月疑诊为冠心病的住院患者91例，均行冠状动脉造影，其中，男53例，女38例，平均年龄(62.19±13.65)岁，其中合并高血压26例，高脂血症15例，糖尿病13例，吸烟者36例，冠状动脉造影(coronaryarter1ngraphy,CAG)证实为冠心病的共61例，纳入CHD组，男37例，女24例，平均年龄(63.37±11.10)岁，其中稳定型心绞痛(SAP)16例，不稳定型心绞痛(UAP)27例，急性心肌梗死(AMI)18例；余30例经冠脉造影排除冠心病的设为对照组，其中男14例，女17例，平均年龄(61.13±11.77)岁，两组病人的性别、年龄相匹配，均由2012年3月至2013年6月青岛市黄岛区人民医院提供；实验药物瑞舒伐他汀钙片10mg，片剂由上海医药有限公司信谊制药总厂产；Lp-PLA2及hs-CRP检测试剂盒均由美国ADL(adlitteramdiagnosticlaboratories)公司提供。[0032]1.2方法[0033]1.2.1准备[0034]所有患者入院后均行血、尿、生化常规、心电图(EKG)、胸片、超声心动图(UCG)检查，无严重肝、胆、肾系统疾病及感染证据，无外伤病史，结合病史及辅助检查，排除心肌病、瓣膜病、恶性肿瘤等，排除缺血或出血性脑血管病史，并排除周围血管疾病或周围血管血栓性疾病病史。近期未服用洋地黄类、降脂药或抗生素等影响Lp-PLA2活性的药物。所有病例入院后次日晨，抽取空腹肘静脉血测定血浆Lp-PLA2含量，高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度、空腹血糖(fastingbloodsugar，FBS)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、心肌损伤标志物；记录病人吸烟史、饮酒史、高血压病及糖尿病病史，记录目前收缩压(SBP)JHKS(DBP)，并登记病人既往服用药物情况；行冠脉造影后，详细记录冠脉病变情况。[0035]1.2.2分组及处理[0036]冠心病组共61例患者随机分为2组，常规治疗组(η=30)和负荷量组(η=31)常规治疗组入院后给予口服瑞舒伐他汀10mg，每晚(20:00)I次，负荷量组入院后给予口服瑞舒伐他汀20mg，每晚(20:00)I次，分别在服药前、服药后2周、4周、6周、8周后抽取空腹12h静脉血，测定血浆Lp-PLA2及hs-CRP含量，并记录。[0037]1.2.3冠心病诊断标准及其相关危险因素的界定[0038]依据1979年WHO冠心病分类标准以及中华医学会心血管病学分会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》和《急性心肌梗死诊断和治疗指南》。[0039]①正常对照组:正常对照组为不明原因胸闷，常规检查无异常，经冠状动脉造影检查无冠状动脉病变，排除冠心病者。[0040]②CHD诊断:造影证实至少有一支主要冠脉管腔直径狭窄彡50%。[0041]③SAP诊断:患者有劳力性心绞痛持续3个月以上或运动实验阳性并经冠状动脉造影证实存在冠状动脉粥样硬化斑块。[0042]④UAP诊断:患者为符合UAP患者的临床特点，并48小时内有胸痛发生，发作时伴有典型的心电图S当前第1页1 2