高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用图
【专利说明】局纯度的2-[4-(3-或2-氟节氧基）节氨基]丙酰胺类及 其用途
[0001] 本申请是中国专利申请号200880120328X(PCT/EP2008/066559)，申请日2008年 12月1日，发明名称为"具有高纯度的2-[4-(3_或2-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺类的生 产方法"的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及高收率和极高对映体和化学纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基）苄氨 基]丙酰胺化合物，选自（S)-2-[4-(3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺，即沙非酰胺（Ia)、 (S)-2-[4-(2-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺，即拉非酰胺（Ib)、各自的R-对映体（I' a)和 (I' b)、各自的外消旋混合物（Ia，I' a)和（Ib，I' b)及其与药学可接受的酸形成的盐、 (Ic)、（Id)、（I' c)、（I' d)及其外消旋混合物（Ic，I' c)和（Id，I' d)的新生产方法，
[0004]
【主权项】
I. (a)式Ia的（S)-2-[4-(3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺（沙非酰胺）、它的R-对映 体V a)、它们的外消旋混合物（Ia，I' a)，或者（b)式（Ib)的（S)-2-[4_(2-氟苄氧基） 苄氨基]丙酰胺（拉非酰胺）、它的R-对映体b)、它们的外消旋混合物（Ib，I' b)、或 其与药学可接受的酸形成的盐在制备药物中的应用，
其中沙非酰胺（Ia)、拉非酰胺（Ib)、各自的R-对映体a)或b)、各自的外 消旋混合物（Ia，I' a)和（Ib，I' b)、或其与药学可接受的酸形成的盐具有各自的杂质 (S)-2-[3_(3-氟节基）-4-(3-氟节氧基）-节氨基]丙酰胺（IIa)、（S)-2-[3_(2-氟节 基）-4-(2-氟节氧基）-节氨基]丙酰胺（IIb)、
各自的R-对映体（IP a)或（IP b)、各自的外消旋混合物（IIa，lP a)或 (Ilb，II' b)、或其与药学可接受的酸形成的盐的含量低于0.03% (重量），并通过如下的 方法获得，该方法的特征在于式（IIIa)或（IIIb)、
各自的R-对映体（Π " a)或（HU b)、或各自的外消旋混合物（IIIa，Iir a)或 (IIIb，Iir b)的希夫碱中间体 (i)通过4-(3-或2-氟苄氧基）苯甲醛与L-丙氨酰胺或D-丙氨酰胺或其外消旋混合 物的亚氨基烷基化反应得到，其中不添加任何分子筛，该反应在选自（C1-C5)低级链烷醇类 的溶剂中、在20°C - 30°C的温度下进行，这种溶剂相对于所述醛的量能够形成所述希夫碱 在所述希夫碱的同一溶剂的饱和溶液中的悬浮液；和 (ii) 在该亚氨基烷基化反应完成后，与选自硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂在选择量的 选自C1-C5低级链烷醇类或其混合物的有机溶剂中，任选含有少量的水，进行还原反应，其 中所述有机溶剂与所述希夫碱之比使得在还原反应的大部分过程中形成和存在所述希夫 碱进入所述希夫碱在同一有机溶剂中的饱和溶液中的悬浮液，并且范围在0. 5L - 3. OL ; (iii) 该方法的特征还在于用于制备希夫碱中间体（Ilia)、（IIIb)、（III' a)、 (11广13)或各自的外消旋混合物（111&，11"&)或（11113，11广13)的4-(3-或2-氟苄 氧基）苯甲醛原料具有的3-(3-或2-氟苄基）-4-(3-或2-氟苄氧基）苯甲醛杂质的含量 低于0.03%重量， 由此得到游离碱形式的沙非酰胺（Ia)、拉非酰胺（Ib)、各自的R-对映体（I' a)或 (U b)、或各自的外消旋混合物（Ia，I' a)或（Ib，I' b)，任选所述游离碱形式用药学可 接受的酸转化成其盐； 其中所述药物分别用于治疗如下疾病：(a)癫痫症、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、 多动腿综合征、疼痛和偏头痛；或（b)疼痛疾病，包括慢性疼痛和神经性疼痛、偏头痛，双相 型障碍、抑郁症、心血管疾病、炎症、泌尿生殖器疾病、代谢性疾病和胃肠道病症。
2. 根据权利要求1的高纯度的沙非酰胺（Ia)、拉非酰胺（Ib)、各自的R-对映体（I' a) 或b)、各自的外消旋混合物（Ia，I' a)或（Ib，I' b)、或其与药学可接受的酸形成 的盐的应用，其中各自的杂质式（IIa)、（IIb)、（II' a)、（II' b)、各自的外消旋混合物 (Ila，II' a)或（Ilb，II' b)、或其与药学可接受的酸形成的盐的含量低于0.01%重量。
3. 根据权利要求1的高纯度的沙非酰胺（Ia)、拉非酰胺（Ib)、各自的R-对映体（I' a) 或b)、各自的外消旋混合物（Ia，I' a)或（Ib，I' b)、或其与药学可接受的酸形成的 盐的应用，其中药学可接受的酸是甲磺酸。
4. 根据权利要求1-3任一项的高纯度（a)沙非酰胺、其R-对映体，它们的外消旋混合 物或其与药学可接受的酸形成的盐，或（b)拉非酰胺、它的R-对映体、它们的外消旋混合 物或其与药学可接受的酸形成的盐在制备药物中的应用，所述药物在不干扰选自CYP3A4、 CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9的CYP450系统的细胞色素并且不显示HERG通道阻断特性的条件 下，分别用于治疗如下疾病：(a)癫痫症、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、多动腿综合征、 疼痛和偏头痛；或（b)疼痛疾病，包括慢性疼痛和神经性疼痛、偏头痛、双相型障碍、抑郁 症、心血管疾病、炎症、泌尿生殖器疾病、代谢性疾病和胃肠道病症。
5. 根据权利要求4的高纯度沙非酰胺、它的R-对映体、拉非酰胺、它的R-对映体、它们 的外消旋混合物或其与药学可接受的酸形成的盐在制备药物中的应用，其中所述药物用于 治疗患者的权利要求4中所述的疾病，所述患者被分类为弱代谢者（PM)或同时服用其他药 物的患者，所述其他药物已知干扰CYP450系统的细胞色素和/或已知显示HERG通道阻断 特性。
6. 高纯度拉非酰胺的单一 R-对映体或其与药学可接受的酸形成的盐在制备药物中 的应用，其中杂质式（IU b)的（R)-2-[3-(2-氟节基）_4_(2-氟节氧基）节氨基]丙酰 胺或其与药学可接受的酸形成的盐低于0.03% (重量），所述药物在不干扰选自CYP3A4、 CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9的CYP450系统的细胞色素并且不显示HERG通道阻断特性的条 件下，用于选择性治疗患者的病理性病变，其中钠和/或钙通道机制起病理学作用，所述病 变选自疼痛、偏头痛、侵害全部身体系统的炎症性过程、侵害皮肤和相关组织的疾病、呼吸 系统疾病、免疫和内分