一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备方法【
技术领域:
】[0001]本发明涉及一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备,属于药物
技术领域:
。【
背景技术:
】[0002]2013年中国癌症新增病人高达有350万人,其中死亡人数高达250万人。预计2020年中国每年将有400万人死于癌症。美国等西方国家癌症的发病率也逐年上升,因此,探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。[0003]目前治疗癌症的主要方法为手术、放疗及化疗。由于多数病人就诊时已属晚期,因此失去手术机会,能手术切除者术后复发常是治疗失败的主要原因。因此有效的放化疗显得特别重要。[0004]目前常用的化疗主要是全身化疗,该治疗方式选择性差,全身毒副作用大。由于肿瘤的组织学特点,化疗药物很难在肿瘤部位获得有效药物浓度并维持足够的时间。如血脑屏障(BBB)、血瘤屏障(BTB)及血胰屏障(BPB)等自然屏障的限制,瘤内间质压力(IFP)的升高,肿瘤血管的减少及不规则变化,肿瘤细胞外间质(ECM)的阻隔等极大地阻碍了化疗药物与肿瘤细胞的接触,而不规则的少量药物接触还容易诱发耐药性的产生。[0005]药物局部缓释因其明显的优势已经成为近年的研究热点。其中卡莫司汀(BCNU)缓释植入剂已于1996年首先在美国批准上市(LeeJS等EurJPharmBiopharm2005,59:169-75;Dangetal.,JControlRel1996;42:83-92)),已上市产品Gliadel植入片现已于许多国家批准用于脑胶质瘤的治疗。动物实验表明,局部放置后,植入剂处的BCNU浓度较静脉给药高出1300倍(FlemingAB,SaltzmanWM.ClinPharmacokinet2002,41:403-19)。虽然与静脉给药相比具有一定优势,但总的疗效并不令人满意(HanL?等OncolR印2012,27:121-8.)虽有一定的临床收益,病人生存期并无显著延长(Bremetal.,Lancet1995;345:1008-12),然而副作用较明显(McGovernPC,LautenbachE,BrennanPJ,etal.Riskfactorsforpostcraniotomysurgicalsiteinfectionafter1,3~bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea(Gliadel)waferplacement.ClinInfectDis2003;36:759-65)〇[0006]Gliadel植入片所用的缓释载体为聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物,80:20),其释药特性存在很多缺陷,如但不限于:缓释体系不稳定,释放不稳定,突释明显,疗效差、毒副作用较大,上述缺陷限制了其产品的临床应用。[0007]Gliadel植入片中BCNU的含药量低(为3.85%),释药周期短(为5-7天),且有非常明显的突释,体内放置1-2天内释放超过50%-60%。Domb(1995)报道,兔脑内放置611&(^1植入片后第3、6天此顯的累积释放分别为60%和>95%(0〇1^416七&1Biomaterials1995,Vol.16No.141069-1072);Dang(1996)报道,大鼠脑内放置Gliadel植入片后第1、2、5天此顯的累积释放分别为60%、70%和100%(0&叩16丨&1加11111&1ofControlledRelease42(1996)83-92);Eric(1997)报道,在生理盐水中,100%的BCNU于7天内完全释放,且第1天突释非常明显(EricP.Siposetal.,CancerChemotherPharmacol39(1997)383-389;Lawrence(1998)报道,在PBS(pH7.4)中,约有40%和70%BCNU在第1和4天释放,在猴脑内,约95%BCNU于5-7天释放(LawrenceK.Fungetal.,CancerResearch58(1998)672-684).[0008]为此,Gliadel植入片的研究者试图通过各种办法克服其缺陷,如加大其载药量、调整载体中P_CPP与SA的比例(SiposEPetalCancerChemotherPharmacol(1997)39:383-389;EngelhardHHSurgNeurol2000;53:458-64;Tamada,J.andLangerR.ProcNatlAcadSciUSA1993;90:552-556),然而,用50:50CPP:SA共聚物最长药物释放周期仅延长到18天,且24小时内突释明显,剂量大时毒性反应也很明显。为改善卡莫司汀(BCNU)缓释植入剂Gliadel植入片的治疗效果,其作者也在尝试同载其他药物有效成分如替莫唑胺(见美国专利COMBINATIONOFLOCALTEM0Z0L0MIDEWITHLOCALBCNU,【申请号】20110313010),但效果仍因缓释载体的限制,药物释放周期没有明显改善。[0009]为了克服上述诸多缺陷,不少研究尝试了选用其它辅料(SeongHetalIntJPharm2003,251(1-2):1-12;QingzhongKong,Bette.K.DeMastersandKevin0.Lillehei:IntralesionallydeliveredcisplatinplussystemicBCNUinthetreatmentofbraintumorinrats.JSurgOncol1998;69:76-82;QingzhongKong,BetteK.DeMasters,andKevin0.Lillehei:Intraletionallyimplantedcisplatincuresprimarybraintumorinrats.J.Surg.Oncol.1997;64:268-273.),其中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)历史悠久,因其良好的生物相容性和生物可降解性能而备受关注(Benny0,MenonLG,ArielG,etal.Localdeliveryofpolylactic-c〇-glycolicacidmicrospherescontainingimatinibmesylateinhibitsintracranialxenograftgliomagrowth.ClinCancerRes2009;15:1222-31;ZhangYH,ZhangH,LiuJM,etal.Temozolomide/PLGAmicroparticles:anewprotocolfortreatmentofgliomainrats.MedOncol2011;28:901-6;EmerichEFetal.,PharmRes2000,17:767-775;EstherGil-AlegreM,Gonzalez-AlvarezI,Gutierrez-PaulsL,etal.ThreeweeksreleaseBCNUloadedhydrophi1ic-PLGAmicrospheresforinterstitialchemotherapy:Developmentandactivityagainsthumanglioblastomacells.JMicroencapsul2008;25:561-8.ll.MeneiP,DanielV,Montero-MeneiC,etal.Biodegradationandbraintissuereactiontopoly(D,Llactide-c〇-glycolide)microspheres.Biomaterials.1993;14:47〇-8;AllisonSD.Effectofstructuralrelaxationonthepreparationanddrugreleasebehaviorofpoly(lactic-coglycolic)acidmicroparticledrugdeliverysystems.JPharmSci2008;97:2022-35;0nukiY,BhardwajU,PapadimitrakopoulosF,etal.Areviewofthebiocompatibilityofimplantabledevices:currentchallengestoovercomeforeignbodyresponse.JDiabetesSciTechnol2008;2:1003-15).[0010]有动物实验结果表明,PLGA在脑内具有较好的生物相容性(MeneiP.,等Biomaterials(ImpactFactor:8.31).06/1993;14(6):470-8;QingzhongKong,Bette.K.DeMastersandKevin0.Lillehei:IntralesionallydeliveredcisplatinplussystemicBCNUinthetreatmentofbraintumorinrats.JSurgOncol1998;69:76-82;QingzhongKong,BetteK.DeMasters,andKevin0.Lillehei:Intraletionallyimplantedcisplatincuresprimarybraintumorinrats.J.Surg.Oncol.1997;64:268-273.),用其制成的顺钼缓释植入剂对动物脑肿瘤有明显的效果。[0011]SeongH等(2003)报道了用PLGA为载体制成的BCNU缓释植入片的体外抑瘤研究。所用辅料为丙交酯乙交酯共聚物,分子量分别为20,000及90,000,丙交酯与乙交酯的比例为75:25.植入片通过喷雾干燥法制粉后直接压片而成。所得植入片分别含3.85%、10%和20%BCNU。结果发现所有植入片的释放周期均太长,在60天以上,释放速率不稳,且有突释(SeongH.,etal.,IntJPharmaceutics2003;(251):1-12)。[0012]最近有研究用分子量为8,000g/m〇lPLGA(50:50)为载体制成的BCNU缓释植入剂(ZhuT,ShenY,TangQ,ChenL,GaoH,ZhuJ.BCNU当前第1页1 2 3 4