一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评分模型、构建方法及应用

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评分模型、构建方法及应用，具体涉及一种基于溶质载体家族分子转录表达富集特征的结肠癌预后及辅助化疗获益预测的评分模型、构建方法及应用。

背景技术：

1、结肠癌是全球第二大肿瘤相关性致死病因。对于非转移性肠癌患者而言，根治性手术切除联合术后使用含氟尿嘧啶方案的辅助化疗依旧是标准的治疗方式。迄今为止，可接收根治性手术切除的肠癌患者的临床分层指标依旧为基于肿瘤浸润深度(t)、淋巴结转移(n)以及远处转移(m)评估的tnm分期。然而，长期的临床实践表明tnm分期存在局限性，主要表现在同一tnm分期的结肠癌患者在治疗反应和预后方面存在较大差异，提示结肠癌是一种异质性疾病。近年来，随着高通量检测技术的发展及组学领域研究的深入，一些肠癌分子分型及ctdna等检测方法被提出。然而，由于上述分型的判定在临床实践中存在困难且检测成本高昂等因素影响，这些指标尚未转化为临床应用。因此，在肠癌辅助化疗获益人群筛选领域中有效的生物标志物依旧匮乏。开发预测精准、使用简便且易于转化的辅助治疗决策模型依旧是亟待解决的难题。

2、溶质载体(slc)转运蛋白是细胞膜蛋白中的第二大超家族群体，由456个成员组成。根据它们基因序列的相似性可将其分为52个亚类。在生理上，溶质载体转运蛋白家族的主要作用为协同控制物质在细胞内外间的转运流动以维持细胞内稳态的平衡。而在肿瘤细胞中，溶质载体转运蛋白可分别通过物质转运依赖性与非依赖性两种途径参与调节肿瘤侵袭、转移、耐药等多种恶性行为，而其转录表达层面的剧烈改变(受到癌基因或抑癌基因的调控)被认为是该家族蛋白影响肿瘤发生发展的重要前提。除了对肿瘤细胞本身的直接作用外，溶质载体转运蛋白也是连接肿瘤细胞和肿瘤微环境的桥梁。大量研究表明，表达在免疫细胞表面的溶质载体转运蛋白可通过影响细胞的能量及物质代谢过程控制细胞的分化和功能，进而改造肿瘤微环境、促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，溶质载体转运蛋白也被认为可能是调控肿瘤微环境免疫反应的重要分子靶点。然而，目前尚无从全局的视角解析溶质载体转运蛋白家族在肿瘤组织中的表达模式，并基于溶质载体家族分子转录表达的富集特征开发结肠癌预后预测及含氟尿嘧啶方案辅助化疗决策模型的相关研究报道和专利。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评分模型、构建方法及应用，以解决上述现有技术存在的问题，基于溶质载体家族分子转录表达富集特征筛选得到113个特征基因构成的生物标志物组合，基于该生物标志物组合构建的评分模型可通过量化结肠癌患者的肿瘤组织溶质载体家族分子转录表达的富集模式，有效识别复发及死亡风险高且对含氟尿嘧啶方案辅助化疗不敏感的结肠癌患者群体，以指导术后辅助化疗的决策，具有临床转化意义。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供一种基于溶质载体家族分子转录表达富集特征预测结肠癌预后及辅助化疗获益的生物标志物组合，所述生物标志物组合包括113个基因，分别为a类基因和b类基因：

4、a类基因为：znf532，zfpm2，zeb2，vim，vgll3，vegfc，vcan，vcam1，tubb6，timp2，tie1，sulf1，spg20，serping1，serpinf1，rab31，ppp1r18，pkd2，phldb2，palmd，nrp1，nav3，msn，ms4a6a，mras，mitf，mir100hg，mdfic，magi2-as3，mafb，ldb2，kmo，klhl5，jazf1，il1r1，igsf6，iffo1，htr2b，heg1，gucy1a3，grem1，gpc6，gnb4，glipr1，gas1，frmd6，fermt2，fcgr1b，fbn1，fap，fam63b，fam20a，fam126a，elk3，ecm2，dse，dpyd，dock4，dnm3os，dcn，dcbld2，cyr61，colec12，clip4，clic4，cd14，ccdc88a，carmn，card6，cald1，c7，c1s，c1r，bnc2，atp2b4，arl4c，antxr1和abca1；

5、b类基因为：zg16b，vav3，ttc39a，tfcp2l1，spag1，slc5a1，prss8，prr15l，ppp1r1b，pp7080，pip5k1b，ncr3lg1，myb，muc13，kiaa1324，hsd11b2，hoxb13，guca2a，gpx2，foxp4-as1，fam84a，eps8l3，epb41l4b，dhrs11，ddc，clrn3，cldn3，cdx2，cdx1，ca4，c4orf19，c10orf99，atp2c2，ascl2和agmat。

6、本发明还提供检测所述的生物标志物组合的试剂在制备预测结肠癌预后及辅助化疗获益的试剂盒中的应用。

7、本发明还提供一种基于溶质载体家族分子转录表达富集特征预测结肠癌预后及辅助化疗获益的试剂盒，其包括检测所述生物标志物组合中的113个基因转录表达水平的试剂。

8、本发明还提供一种基于溶质载体家族分子转录表达富集特征预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评分模型的构建方法，包括以下步骤：基于溶质载体家族分子转录表达富集特征筛选出所述的生物标志物组合中的a类基因和b类基因，并利用所述a类基因和b类基因构建评分模型，其中，所述评分模型计算评分的公式为：

9、slc评分＝a类基因表达量的平均值-b类基因表达量的平均值。

10、优选的是，所述评分模型通过如下判断标准预测结肠癌预后及辅助化疗获益：当slc评分＞cut-off时，判定为结肠癌复发和死亡高风险人群，且对辅助化疗方案不敏感，不推荐单独使用辅助化疗；当slc评分≤cut-off时，判定为结肠癌复发和死亡低风险人群，且可从辅助化疗方案中获益；所述cut-off为将评分结果由大到小排位后前1/3与后2/3的交界值。

11、本发明还提供一种利用所述的构建方法构建的评分模型在设计预测结肠癌预后及辅助化疗获益的系统或者装置中的应用。

12、本发明还提供一种基于溶质载体家族分子转录表达富集特征预测结肠癌预后及辅助化疗获益的系统或者装置，其包括基于溶质载体家族分子转录表达富集特征预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评分模型，所述评分模型以所述的生物标志物组合的转录表达水平作为输入变量，用以评估预测结肠癌预后及辅助化疗获益；其中，所述评分模型计算评分的公式为：slc评分＝a类基因表达量的平均值-b类基因表达量的平均值。

13、优选的是，所述评分模型通过如下判断标准预测结肠癌预后及辅助化疗获益：当slc评分＞cut-off时，判定为结肠癌复发和死亡高风险人群，且对辅助化疗方案不敏感，不推荐单独使用辅助化疗；当slc评分≤cut-off时，判定为结肠癌复发和死亡低风险人群，且可从辅助化疗方案中获益；所述cut-off为将评分结果由大到小排位后前1/3与后2/3的交界值。

14、本发明还提供一种计算机设备，包括存储器、处理器以及存储在所述存储器上并可在所述处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现所述的构建方法。

15、本发明还提供一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质有执行所述的构建方法的计算机程序。

16、本发明公开了以下技术效果：

17、(1)本发明基于共识聚类分析量化非转移性肠癌患者肿瘤组织溶质载体家族分子转录表达的富集模式，有效识别复发/死亡风险高及对含氟尿嘧啶方案辅助化疗不敏感的一类特定肠癌患者群体；结合boruta算法筛选出由113个基因组成的评分模型，该评分模型可鉴别溶质载体家族分子转录富集分型2型(复发和死亡风险高且对含氟尿嘧啶方案辅助化疗不敏感)群体。

18、(2)本发明构建的评分模型可预测非转移性肠癌患者的预后(包括复发风险和死亡风险)；还可以有效的鉴别对含氟尿嘧啶方案辅助化疗不敏感的患者，指导术后辅助化疗的决策，具有临床转化意义。

19、(3)本发明构建的评分模型鉴别可从以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗中获益的非转移性肠癌患者，指导非转移性肠癌的个体化辅助化疗。