本发明属于药学领域，具体而言，本发明涉及硫醚酸结构的化合物在制备用于治疗或预防由血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术：
随着我国人口老龄化程度日益加剧，由血栓性问题引起的心脑血管疾病不断上升，常表现为心肌梗死、中风、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的四分之一，因此抗血栓类药物的开发成为全球各大制药公司竞相开发的热点，代表性的药品有阿司匹林和氯吡格雷，其中氯吡格雷在2015年在国内市场的销售金额达92亿元，此药品已经连续几年排在全国各种药品口服用药的第一名位置。但是以阿司匹林和氯吡格雷为代表的药品不良反应过多，以引起消化道出血和脑出血为主要不良反应，更不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管的保护作用存在氯吡格雷抵抗，对于阿司匹林也同样有部分患者会产生阿司匹林抵抗。因此市场上需要更多全新结构的化学药品来改善现有品种的不足。
氯吡格雷和普拉格雷为一个前体药，需要在体内经过开环氧化后代谢成活性产物起药理作用，其有效活性基团为巯基丁烯酸结构，我们从活性的巯基着手分析发现，很多含有裸露巯基的分子量较小的小分子极性化合物，有一定的抗血小板聚集的药理作用，如乙酰半胱氨酸、硫普罗宁和卡托普利等，但这些小分子化合物并没有用于抗血小板聚集疾病的治疗，推测其原因可能是，其裸露的巯基和蛋白分子结合能力过强，不良反应过大，出血率过高，这些分子不单单是能抗血小板聚集有时还能够达到溶栓的药理作用，而这对于长期用药的患者是极其不利的，会引起出血率的风险大大增加，抗血小板聚集药物的开发方向是在保证药效的同时如何最大限度的降低出血率，而这些含有裸露巯基的小分子极性化合物显然是不适合长期用药的。我们在此基础之上，期望寻找含有硫醚结构的小分子极性化合物来尝试用于抗凝药物的开发，考虑到硫醚结构的化合物和蛋白的结合能力弱远远达不到巯基的活性的，推测可能的结果可能是没有抗凝的药理作用，我们检索了相关文献没有查到硫醚结构的小分子极性化合物用于抗血小板聚集的文献报道。我们也只是随意做个尝试，但是试验结果，远远超过我们的预料。发现多个含有硫醚酸结构的小分子极性化合物有很好的抗凝药理作用。
技术实现要素：
司坦类化合物被广泛应用于呼吸疾病的治疗，特别是多痰的治疗，其分子结构中大多含有硫醚结构，并极少含有裸露的巯基，我们检索有关司坦类化合物和血小板的相关文献，发现只有一个厄多司坦（erdosteine）的化合物被报道和血小板相互作用的两篇文献，这两篇文献由同一作者arica发表在同一期刊human&experimentaltoxicology上的有关厄多司坦对血液系统功能的影响，但是他们的试验结果竟然是厄多司坦有提升血小板数量并促进止血的药理作用，这引起了我们的兴趣，他们的实验方法是将体重在180–200g的大鼠28只随机分成4组，空白组给于生理盐水，另外三组按高中低三个剂量分别给予厄多司坦3mg/kg/day、10mg/kg/day、30mg/kg/day，连续给药三天后，取血，测定血小板数量，结果是中剂量组血小板数量比空白组稍高，低剂量和高剂量组的血小板数量远高于中剂量组（p<0.05），并且低剂量组和高剂量组的血小板数量基本相同。也就是说厄多司坦到底是有促进止血作用还是有抗凝血的作用是模糊不清的。
我们从厄多司坦着手，用于化痰时其在体内的活性代谢物为水解开环后的巯基丁酸结构，和氯吡格雷在体内的活性代谢物巯基丁烯酸结构有点接近，我们在重复arica的实验中，并没有能够重复出他们的实验过程和实验结果，相反的是在我们的实验过程中得出厄多司坦有一定的抗血小板聚集的实验结论。于是我们推测厄多司坦抗血小板聚集的功能是由厄多司坦在体内的活性代谢物为水解开环后的巯基丁酸结构在起作用，为了深入验证厄多司坦在抗血小板聚集中的药理作用，我们直接用大鼠血浆进行体外测试，发现没有经过水解开环的厄多司坦也有较好的降低血小板聚集的药理作用，由此推测其能起降低血小板聚集的药理作用的活性基团应该是硫醚乙酸结构，于是我们将二乙酸硫醚（硫代二乙酸）应用于抗血小板聚集试验，结果其抗血小板的药效作用竟然是同等剂量的阿司匹林的三倍的作用效果！这是非常神奇的。我们再把同时具有硫醚乙酸结构和硫醚丙酸结构的羧甲司坦应用于抗血小板聚集试验，结果其抗血小板的药效作用等同于阿司匹林，只能推测起降低血小板聚集的药理作用的活性基团应该是硫醚乙酸或者硫醚丙酸结构，于是我们将能够得到的含有硫醚乙酸或者硫醚丙酸结构的化合物如羧甲司坦、福多司坦、美司坦、厄多司坦、莫吉司坦、来托司坦、普瑞司坦、奈索司坦、米地司坦、伊沙司坦、牛磺司坦、替美司坦、沙米司坦、奥莫司坦、达西司坦、卡他司坦、达诺司坦、愈创司坦、本司坦和硫代二乙酸等，和同等剂量的阿司匹林做了在抗血小板聚集方面的系统药效学筛选，实验结果是这几个化合物和同浓度的阿司匹林对比有较好的抗血小板聚集的药理作用，特别是硫代二乙酸具有更好的抗血小板聚集的药理作用。就是说具有硫醚脂肪酸结构的小分子极化合物在治疗由血小板聚集引起的疾病方面有很好的治疗效果。
具体实施方式
药效学试验1:
a、血小板的制备：大鼠经10%水合氯醛4ml/kg麻醉，腹主动脉取血，3.2%枸橼酸钠抗凝（血液与抗凝剂体积比为9:1），1200rpm离心10min，分离富血小板血浆（prp）；3500rpm离心10min，分离贫血小板血浆(ppp)。
b、聚集率的测定：用ppp作为基底，prp进行测定。在塑料测试杯中加入170μlppp和30μl水放入测试通道，按ppp键进行基底测量；在另一测试杯中加入170μlprp和20μl待测药物（终浓度为100μg/ml），加一粒磁珠，将测试杯放入37℃预温通道中温育3min，结束后将测试杯移入测试通道，按开始键进行测定，加入诱导剂aa10μl(终浓度为1mm)，按born比浊法记录5min内血小板最大聚集率，并计算其抑制率。
c、数据处理：
聚集抑制率=(对照组聚集率-试验组聚集率)/对照组聚集率×100%。
d、实验结果如下：
硫醚酸结构的化合物对血小板聚集的抑制作用一
药效学试验2：
将体重在210-230克的sd大鼠42只，随机分成7组，即阴性对照组(0.9%生理盐水，5ml/kg)、厄多司坦组(50mg/kg)、莫吉司坦组(50mg/kg)、来托司坦组(50mg/kg)、奈索司坦组(钠盐，50mg/kg)、奥莫司坦组(50mg/kg)、阳性对照组(氯吡格雷，50mg/kg)。均采用灌胃给药，给药体积均为5ml/kg。一天1次，连续三天给药。最后一次给药2小时后经10%水合氯醛4ml/kg麻醉，腹主动脉取血，3.2%枸橼酸钠抗凝（血液与抗凝剂体积比为9:1），1200rpm离心10min，分离富血小板血浆（prp）；3500rpm离心15min，分离贫血小板血浆(ppp)。用血小板计数仪测定prp中的血小板数后，通过ppp调整prp的血小板数至250×109个/l左右。调节血小板聚集仪,在塑料测试杯中加入200μl调节好的样品，加一粒磁珠，将测试杯放入37℃预温通道中温育3min，结束后将测试杯移入测试通道，加入诱导剂adp3μl(终浓度为45μm)，进行测定，记录5min内血小板最大聚集率，通过和阴性对照组的结果比较，计算其抑制率，计算出每组的血小板聚集抑制率，结果如下：
实施例1
羧甲司坦750mg
乳糖1000mg
微晶纤维素240mg
硬脂酸镁10mg
将上述物料混合后、过60目筛、通过压片机压片，制成每片片重为200mg的片剂。根据需要可以对此片剂进行包衣。
实施例2
羧甲司坦500mg
乳糖1200mg
微晶纤维素290mg
硬脂酸镁10mg
将上述物料混合后、过60目筛，装入空心的硬胶囊中，制成每粒粒重为200mg的胶囊剂。
实施例3
将50mg的硫代二乙酸、120mg乳糖、29mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例4
将50mg的福多司坦、100mg乳糖、49mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例5
将50mg的本司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例6
将50mg的厄多司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例7
将50mg的莫吉司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例8
将50mg的来托司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例9
将50mg的普瑞司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例10
将50mg的奈索司坦钠、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后装入到胶囊中，制成200mg的胶囊剂。
实施例11
将20mg的米地司坦、105mg乳糖、74mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后装入到胶囊中，制成粒重200mg的胶囊剂
实施例12
将50mg的伊沙司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后装入到胶囊中，制成200mg的胶囊剂。
实施例13
将50mg的牛磺司坦、90mg乳糖、59mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后装入到胶囊中，制成200mg的胶囊剂。
实施例14
将25mg的替美司坦、100mg乳糖、74mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后装入到胶囊中，制成200mg的胶囊剂。
实施例15
将25mg的沙米司坦、105mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例16
将25mg的奥莫司坦、105mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例17
将25mg的达西司坦、105mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例18
将25mg的卡他司坦、105mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例19
将50mg的达诺司坦、80mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。
实施例20
将25mg的愈创司坦、105mg乳糖、69mg微晶纤维素、1mg硬脂酸镁，混合过筛后压片制成200mg的片剂。