本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(copd)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(cf)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。
盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)商品名沐舒坦，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，化学名称为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等，化学结构式为：
欧洲药典8.0公开了盐酸氨溴索的5种杂质，如下：
杂质a：(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲醇
杂质b：反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2h)-基)环己醇
杂质c：反式-4-[[(e)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇
杂质d：顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇
杂质e：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛
在上述5种杂质中，杂质a和杂质e为氧化降解杂质，即盐酸氨溴索原料在氧化或有氧化剂存在的条件下，会发生降解产生杂质a和杂质e。
此外同其他药物一样，盐酸氨溴索制剂也存在着一些不良反应，如皮疹、恶心、胃部不适、食欲缺乏、腹痛、腹泻，虽然发生率很低，但是同样需引起注意。
现有技术中虽然存在众多盐酸氨溴索制剂方面的文献，但是并没有与解决上述胃部不适等不良反应有关的任何技术方案。
技术实现要素：
为解决服用盐酸氨溴索普通制剂，如片剂，胶囊，口服液等口服制剂引发的胃部不良反应。同时避免制剂中盐酸氨溴索原料药的氧化降解。本发明提出将盐酸氨溴索制备成肠溶制剂，例如肠溶片剂，肠溶胶囊剂，这样，盐酸氨溴索原料药直接在小肠部位释放，在胃部不释放，故而避免其胃部不良反应。
同时为了避免盐酸氨溴索制剂在制备和存储过程中原料药的氧化降解，在制剂中加入抗氧化剂及金属离子螯合剂，避免氧化反应及金属离子对氧化反应的催化作用。
同时为顺利得到口服固体制剂，还需加入填充剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，以及制备肠溶片剂时需加入肠溶包衣剂，制备肠溶胶囊剂时需加入肠溶胶囊壳。
单位制剂中含有盐酸氨溴索15-45mg，具体为15mg，30mg或45mg。
本发明的提供的含有盐酸氨溴索的药物组合物中，单位剂量原辅料组成如下表所示：
如上表所示，本发明所述组合中所用辅料均为药学上可以接受的辅料，其中：填充剂为一水乳糖，微晶纤维素，甘露醇中的任意一种或几种，优选一水乳糖，微晶纤维素。
崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟乙基淀粉钠，玉米淀粉中的任意一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
助流剂为胶态二氧化硅。
润滑剂为硬脂酸镁。
进一步讲，由于盐酸氨溴索原料药本身为盐酸盐，具有酸性，故选择同样具有酸性的抗氧剂，优选抗坏血酸，以降低盐酸氨溴索的氧化降解。
金属离子螯合剂优选枸橼酸，依地酸中的一种，优选依地酸。
本发明所述含有盐酸氨溴索的药物组合物，可以通过如下的处方和工艺，进一步制备成肠溶片剂。
处方：
本发明所述含有盐酸氨溴索的药物组合物，可以通过如下的处方和工艺，进一步制备成肠溶胶囊剂。
处方：
所述含有盐酸氨溴索的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：
工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为压片中间体；
8.以适当模具将步骤7所得压片中间体压制成素片；
9.以肠溶包衣粉对步骤7所得素片进行包衣，以素片片重计，包衣增重10-30％，即为肠溶包衣片剂。
所述含有盐酸氨溴索的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：
工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为胶囊中间体；
8.将步骤7所得中间体装入适宜肠溶胶囊壳中，即为肠溶胶囊剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利的技术方案和技术效果。
针对盐酸氨溴索普通口服固体制剂胃部不良反应的缺陷，本发明提出将盐酸氨溴索制备成肠溶制剂，例如肠溶片剂，肠溶胶囊剂，这样，盐酸氨溴索原料药直接在小肠部位释放，在胃部不释放，故而避免其胃部不良反应。
同时为了避免盐酸氨溴索制剂在制备和存储过程中原料药的氧化降解，在制剂中加入抗氧化剂及金属离子螯合剂，避免氧化反应及金属离子对氧化反应的催化作用。
实验证明通过本发明专利申请所采用加入抗氧剂及金属离子螯合剂的肠溶制剂处方，可以有效地避免盐酸氨溴索原料药在制剂制备和存储过程中的氧化降解。同时由于其本身为肠溶制剂，故有效避免了盐酸氨溴索的胃部不良反应。
实验一：辅料相容性试验
将盐酸氨溴索原料药；盐酸氨溴索原料药分别与填充剂一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，抗氧剂抗坏血酸，金属离子螯合剂枸橼酸，依地酸，助流剂胶态二氧化硅，按照重量比1:5，混合均匀，盐酸氨溴索原料药分别润滑剂硬脂酸镁，肠溶包衣粉按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为a，b，c，d，e，f，g，h，i，j，k。
将上述样品分别置60℃，rh20％±5％；照度4500lx±500lx，rh20％±5％强光条件；高湿25℃、rh92.5％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测盐酸氨溴索含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1盐酸氨溴索原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，rh20％±5％)
表2盐酸氨溴索原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500lx±500lx，rh20％±5％)
表3盐酸氨溴索原料药与待选辅料相容性实验结果(高湿25℃、rh92.5％±5％)
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药盐酸氨溴索在高温，强光，高湿条件下存储，与盐酸氨溴索原料药相比，无明显变化。即盐酸氨溴索与填充剂一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，抗氧剂抗坏血酸，金属离子螯合剂枸橼酸，依地酸，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，肠溶包衣粉相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，填充剂一水乳糖，微晶纤维素优于甘露醇，金属离子螯合剂依地酸优于枸橼酸，当与抗氧剂抗坏血酸配伍时，氧化降解杂质a和e的生成被显著抑制。故优选一水乳糖和微晶纤维素作为填充剂，优选依地酸作为金属离子螯合剂。
实验二：处方筛选
根据经验设计素片片重为100mg，包衣增重以素片片重计，增重20％。微晶纤维素与一水乳糖质量比设定为2:1，并用以调控片重，硬脂酸镁的用量以压片过程中不涩冲为宜，每个处方按1000片投料，如下表所示：
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为制剂中间体；
8.以适当模具将步骤7所得制剂中间体压制成素片；
9.以肠溶包衣粉对步骤7所得素片进行包衣，以素片片重计，包衣增重20％，即为肠溶包衣片剂；
10.将步骤7所得中间体装入适宜肠溶胶囊壳中，即为肠溶胶囊剂。
以如上处方和工艺制备盐酸氨溴索肠溶包衣片和肠溶胶囊，结论如下：
1)在上述处方下，素片成型较好，均可进行包衣操作；
2)在上述处方下，物料流动性好，均可进行胶囊填充操作；
3)当素片规格为15mg时，加入1％润滑剂硬脂酸镁，素片成型良好；
4)当素片规格为30mg和45mg时，加入1％润滑剂硬脂酸镁，偶有涩冲现象发生，故润滑剂用量选择2％。
综上所述，选择压片成型性良好，素片崩解较迅速的处方二，五，八为最优处方，同时处方二，五，八物料流动性良好，装入胶囊壳后，崩解良好。
实验三溶出实验
取上述处方二，处方五，处方八样品，分别制备为肠溶片剂和肠溶胶囊，规格分别为15mg，30mg，45mg，样品编号a-f，溶出条件照中国药典2010版二部释放度测定法(附录xd第二法)，采用溶出度测定法(附录xc第一法，转篮法)装置，以盐酸溶液(9→l000ml)750ml为释放介质，溶出液温度为37±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的磷酸盐缓冲液(ph6.8)1000ml,继续依法操作，经45分钟时，溶出数据对比如下。
表4三个规格盐酸氨溴索肠溶制剂溶出度考察(n＝6)
从上表可以看出，以本发明专利公开的盐酸氨溴索肠溶制剂的处方和工艺，即处方二，处方五，处方八制备的三个规格肠溶片剂和胶囊，均符合药典规定。
实验四：6个月加速稳定性实验
分别取上述3个规格肠溶包衣片剂和肠溶胶囊(实施例1-6)及三个规格进口片剂沐舒坦九组样品分别编号a-i分别置40℃±2℃，75％±5％rh条件下存储12个月，分别于0月，1月，
3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：
表5实施例1-6与市售进口片剂样品稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-6所述处方和工艺所制备的盐酸氨溴索肠溶片剂和肠溶胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％rh加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.15％，总杂质均低于0.5％，(杂质a+杂质e)含量均不高于0.08％，溶出度合格；与之相对应，市售盐酸氨溴索片剂经过加速12个月存储后，虽然含量溶出度合格，但是其含量下降至约97％，最大单杂质超过约0.3％，(杂质a+杂质e)增长至约0.2％，总杂质达到约0.8％。
基于如上分析，依本发明所述实施例1-6所述处方和工艺所制备的盐酸氨溴索肠溶片剂和肠溶胶囊剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使盐酸氨溴索制剂的稳定性得到了明显增强，同时作为肠溶制剂，经检测合格，即避免了盐酸氨溴索胃部释放引发的不良反应，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例115mg规格盐酸氨溴索肠溶片剂制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为压片中间体；
8.以适当模具将步骤7所得压片中间体压制成素片；
9.以肠溶包衣粉对步骤7所得素片进行包衣，以素片片重计，包衣增重20％，即为肠溶包衣片剂；
10.将上述盐酸氨溴索肠溶包衣片剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。
实施例230mg规格盐酸氨溴索肠溶片剂制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为压片中间体；
8.以适当模具将步骤7所得压片中间体压制成素片；
9.以肠溶包衣粉对步骤7所得素片进行包衣，以素片片重计，包衣增重20％，即为肠溶包衣片剂；
10.将上述盐酸氨溴索肠溶包衣片剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。
实施例345mg规格盐酸氨溴索肠溶片剂制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为压片中间体；
8.以适当模具将步骤7所得压片中间体压制成素片；
9.以肠溶包衣粉对步骤7所得素片进行包衣，以素片片重计，包衣增重20％，即为肠溶包衣片剂；
10.将上述盐酸氨溴索肠溶包衣片剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。
实施例415mg规格盐酸氨溴索肠溶胶囊剂制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为中间体；
8.以适当型号肠溶胶囊壳按相应制剂规格装入上述中间体，即为肠溶胶囊剂；
9.将上述盐酸氨溴索胶囊剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。
实施例530mg规格盐酸氨溴索肠溶片剂制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为中间体；
8.以适当型号肠溶胶囊壳按相应制剂规格装入上述中间体，即为肠溶胶囊剂；
9.将上述盐酸氨溴索胶囊剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。
实施例645mg规格盐酸氨溴索肠溶胶囊制备(单位：g)
制备工艺：
1.取盐酸氨溴索原料药，粉碎，过200目筛备用；
2.取一水乳糖，微晶纤维素，抗坏血酸，依地酸，粉碎，过100目筛备用；
3.取处方量上述粉碎的盐酸氨溴索，一水乳糖，微晶纤维素混合均匀；
4.取处方量依地酸，配制成一定浓度的水溶液，为粘合剂；
5.以步骤4所得粘合剂将步骤3所得物料制成软材；
6.以24目筛网将步骤5所得软材制湿颗粒，60℃干燥，24目筛网整粒，得干颗粒；
7.取处方量抗坏血酸，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁加入到步骤6所得干颗粒中，混合均匀，为中间体；
8.以适当型号肠溶胶囊壳按相应制剂规格装入上述中间体，即为肠溶胶囊剂；
9.将上述盐酸氨溴索胶囊剂，以pvc铝箔进行包装，得成品。