一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法。

背景技术：

达沙替尼(dasatinib)，是由美国百时美施贵宝(bms)公司开发，商品名为sprycel，于2006年首次在美国以片剂形式上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(ph+)慢性髓细胞白血病(cml)慢性期、加速期和急变期成年患者。目前该药已经在全世界大多数国家被批准上市。

达沙替尼化学名称:n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。其分子式为c22h28n7clo3s，相对分子质量为488.2，结构式如下：

达沙替尼是一种全新的口服酪氨酸激酶抑制剂，体外试验中其抑制激酶能力强于伊马替尼与尼罗替尼。其对cml患者无论是慢性期、加速期还是急变期，均显示了良好的血液学缓解和持续的细胞遗传学缓解，且具有较佳的耐受性。

由于达沙替尼水溶性差，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，因此限制其在人体内发挥作用，从而导致该药物制剂的生物利用度较低。提高水难溶性药物的溶解度和溶解速率是提高其生物利用度的关键。

为了提高达沙替尼药物的溶出速率，技术人员做了大量的工作。例如，公开号为cn103845332a的中国发明专利申请文件中，公开了一种达沙替尼药用组合物及其制备方法，该发明中的阻滞剂可改善固体制剂的微环境，可以提高制剂的稳定性和溶出速率；其缺陷在于：该发明所用达沙替尼的颗粒粒径为微米级，仅对配方进行优选并不能解决药物本身难溶的问题。公开号为cn105560247a的中国发明专利申请文件中，公开了一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法，该发明中的达沙替尼组合物片剂，溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低；其缺陷在于：制备过程耗时长，难以大批量生产。公开号为cn105106159a的中国发明专利申请文件中，公开了一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂，该发明通过使用达沙替尼新晶型进行片剂的制备，相比于现有技术溶出度有所提高；其缺陷在于：通过调节制剂的配方以及改变药物有效成分的晶型等方法对药物的溶出度和生物利用度的改善效果有限。

综上所述，现有上述方法存在药物颗粒粒径大、分布不均，难以大幅度提高药物的溶出速率且制备工艺复杂，生产成本高等缺点。

因此，针对现有的不足，需要提供一种新的达沙替尼制剂及制备方法。

技术实现要素：

本发明要解决的第一个技术问题是提供一种达沙替尼纳米制剂。该制剂溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达91％-94％；且生产工艺简单，能够大批量生产，无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种达沙替尼纳米制剂的制备方法。

为解决上述第一个技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种达沙替尼纳米制剂，包括达沙替尼、辅料和附加剂；按质量份数计，所述达沙替尼5-40份，辅料30-80份，附加剂10-40份，所述达沙替尼的粒径小于1μm。

现有技术中，未见通过制备达沙替尼纳米颗粒制剂来提高其生物利用度的报道。本申请将药物制备成纳米颗粒，通过减小颗粒粒径，增大其比表面积，使得药物的溶解性和渗透能力提高，人体对药物的吸收将大大的提升，药物的生物利用度也大幅度提高。也即通过减小药物粒径并使之达到纳米级，提高药物的溶解度，最终达到提高药物生物利用度的目的。

优选地，所述达沙替尼10-40份，辅料30-60份，附加剂10-40份；更优选地，所述达沙替尼20-40份，辅料30-50份，附加剂10-40份。

作为技术方案的进一步改进，所述辅料选自表面活性剂、纤维素及其衍生物、聚合物中的一种或几种。

优选地，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种。

优选地，所述纤维素及其衍生物选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。

优选地，所述聚合物选自天然水溶性ve(维生素e)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊咯沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮(简称：交联聚维酮)中的一种或几种。

作为技术方案的进一步改进，所述附加剂选自壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡糖糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。

为解决上述第二个技术问题，上述达沙替尼纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：

将药物溶液加入到含有辅料和附加剂的水溶液中，通过液相沉淀技术结合真空冷冻干燥技术制备得到达沙替尼纳米制剂。

达沙替尼纳米制剂的制备方法，具体步骤如下：

s1、将达沙替尼溶解在与水互溶的有机溶剂中，配制成达沙替尼溶液；

s2、将部分可溶于水的辅料和/或附加剂溶于水中，形成透明水溶液；所述达沙替尼与本步骤中使用的附加剂质量比为1:0.5-1:2；所述达沙替尼与本步骤中使用的辅料质量比为1:0.5-1:2，如果本步骤中使用的辅料为表面活性剂，则表面活性剂质量为达沙替尼质量的1％-5％；

s3、将步骤s1得到的达沙替尼溶液加入到步骤s2所述的透明水溶液中混合均匀，得到混合溶液；

s4、将步骤s3所得的混合溶液进行冷冻干燥，制得达沙替尼纳米冻干粉；

s5、在步骤s4所得冻干粉中加入剩余部分的辅料和/或附加剂，用常规方法制得达沙替尼口服纳米制剂。本步骤中的术语“剩余部分”的含义是指：在上述制剂配方确定的基础上，配方中辅料和/或附加剂需要分两次添加，第一次为步骤s2中，将配方中的部分可溶于水的辅料和/或附加剂溶于水中，还要满足步骤s2中的质量比关系；配方中剩余的辅料和附加剂则在步骤s5中添加作为制剂发挥作用的必须组成部分。

步骤s2中，添加的辅料和/或附加剂需溶于水且必须在规定的质量比范围内，加入辅料和/或附加剂水溶液的目的在于对药物达沙替尼的形貌进行调控，使制得的复合粉体颗粒小，溶出度高。而步骤s5中添加剩余的辅料和附加剂是制剂更好发挥作用的必须组成部分。

通过本发明方法制得的达沙替尼口服纳米制剂，所述达沙替尼的粒径小于1μm；制剂在15min的药物溶出度达91％-94％。生产过程无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。

作为技术方案的进一步改进，步骤s1中，所述达沙替尼溶液的浓度为5-50mg/ml。药物溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率；优选地，所述达沙替尼溶液的浓度为20-50mg/ml。

优选地，步骤s1中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种；根据达沙替尼的溶解性质，应选择能够大量溶解达沙替尼同时为低毒性的溶剂；更优选地，所述的溶剂选自甲醇、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

作为技术方案的进一步改进，步骤s3中，所述达沙替尼溶液与所述辅料水溶液混合的体积比为1/10-1/40；优选地，所述达沙替尼溶液与所述辅料水溶液混合的体积比为1/20-1/30。

优选地，步骤s3中，混合搅拌时间为5-45min；为了使体系更加稳定，所得药物颗粒的粒径更均一，更优选地，混合搅拌时间为15-45min。

优选地，步骤s4中，所述冷冻干燥是指将溶液在液氮或低温装置中冻结然后在冻干机中冻干，或者直接将溶液在冻干机中冻干；所述冷冻温度-60～-90℃。

本发明原料的组成和制备工艺参数构成一个有机的整体技术方案，从而得到达沙替尼的粒径小于1μm的制剂，使得药物制剂的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达91％-94％。

本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。

如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。

与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

1)本发明通过调节辅料的组成、浓度和制备工艺参数来优化纳米药物的粒径和溶出性能。使得药物的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度91％-94％。且生产工艺简单，能够大批量生产；无须高温、高压、化学反应等容易破坏药物成分的方法，工艺条件温和，利于工业化。

2)本发明制得的达沙替尼纳米制剂稳定性好，溶出度高，能够有效的增加药物在肿瘤细胞内的蓄积，提高局部药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤，有利于药效的发挥，因此有很好的应用前景。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明

图1示出实施例1达沙替尼原料药的扫描电镜图；

图2示出实施例1冻干后粉体再分散的扫描电镜图；

图3示出实施例1冻干后粉体水再分散后激光粒度仪测得的药物粒径分布图；

图4示出实施例1制备得到的达沙替尼口服纳米制剂与市售达沙替尼片、达沙替尼原料药与辅料物理混合的溶出曲线图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼600mg，辅料800mg，附加剂600mg；

其中，辅料包括微晶纤维素600mg、交联聚维酮200mg；附加剂为甘露醇。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药(扫描电镜图如图1所示)与n,n-二甲基甲酰胺配成浓度为30mg/ml的达沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液20ml；

s2、将甘露醇与去离子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液400ml，同时向甘露醇水溶液加入15mg十二烷基硫酸钠，得到混合液；

s3、将步骤s1得到的达沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤s2得到的混合液中，使用磁力搅拌器搅拌35min，控制反应体系的温度为20℃，得到纳米悬浮液；

s4、将步骤s3得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-60℃，得到冻干粉；

s5、将步骤s4得到的冻干粉与600mg微晶纤维素、200mg交联聚维酮混合均匀，制得达沙替尼口服纳米制剂。

图2为步骤s4冻干后得到的冻干粉水再分散后的扫描电镜图，从图中可知经冻干得到纳米粉体为片状结构。

图3为步骤s4冻干后得到的冻干粉水再分散后激光粒度仪测得的药物粒径分布，从图中可以得到药物的平均粒径为470nm。

达沙替尼口服纳米制剂的溶出速度测试：

体外溶出度实验方法如下：根据fda规定，取样品按照溶出度测定法第二法，ph为4.0含有1％tritonx-100的醋酸盐缓冲溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟60rpm，分别于预定时间点取样取样5ml，过滤，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；另取达沙替尼对照品适量，加少量乙睛溶解后，加溶出介质稀释，配制成每1ml中含l0μg的溶液(以达沙替尼计)。取上述溶液照分光光度法(中国药典2015年版四部0401紫外-可见分光光度法)，在322nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。

作为对比，将达沙替尼原料药与上述药用辅料按上述制备方法中的配比进行物理混合，得到物理混合粉体。

图4示出采用上述制备方法制备得到的达沙替尼口服纳米制剂与达沙替尼片(正大天晴)、达沙替尼原料药与辅料物理混合粉体的溶出曲线图。从图中可知制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到94％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为62％和28％，因此，相比于市售片剂和原料药，达沙替尼口服纳米制剂溶出度大幅度提高。

实施例2

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼800mg，辅料1100mg，附加剂800mg；

其中，辅料包括聚乙烯吡咯烷酮1000mg、羟丙甲纤维素100mg；附加剂为一水乳糖。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药与二甲基亚砜配成浓度为40mg/ml的达沙替尼二甲基亚砜溶液20ml；

s2、将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成2mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液500ml；

s3、开启内循环超重力旋转填充床，将步骤s1所得的达沙替尼二甲基亚砜溶液和步骤s2所得的药物辅料水溶液同时加入至超重力旋转填充床内，调节转速至2800rpm，循环时间为20min，控制反应体系的温度为25℃，得到的纳米悬浮液；

s4、将步骤s3得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-70℃，得到冻干粉；

s5、所得冻干粉与800mg一水乳糖、100mg羟丙甲纤维素混合，制得得达沙替尼口服纳米制剂。

将步骤s4得到的冻干粉再分散，通过sem表征可知，经冻干得到纳米粉体为片状结构，颗粒平均粒径为600nm。

按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到92％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为60％和25％，有效的改善了药物的溶出速率。

实施例3

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼500mg，辅料510mg，附加剂300mg；

其中，辅料包括10mg十二烷基磺酸钠、400mg微晶纤维素、50mg羧甲基纤维素钠和50mg羟丙甲纤维素；附加剂为甘露醇。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药与n,n-二甲基乙酰胺配成浓度为50mg/ml的达沙替尼n,n-二甲基乙酰胺溶液10ml；

s2、将甘露醇与去离子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液200ml，同时向甘露醇水溶液中加入10mg十二烷基磺酸钠，得混合液

s3、将步骤s1得到的达沙替尼n,n-二甲基乙酰胺溶液加入到步骤s2得到的混合液中，使用高速搅拌均质机搅拌15min，控制反应体系的温度为15℃，得到纳米悬浮液；

s4、将步骤s3得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-80℃，得到冻干粉；

s5、将步骤s4所得冻干粉与400mg微晶纤维素、50mg羧甲基纤维素钠，50mg羟丙甲纤维素混合，制得得达沙替尼口服纳米制剂。

将步骤s4得到的冻干粉再分散，通过sem表征可知，经冻干得到纳米粉体为片状结构，颗粒平均粒径为500nm。

按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到91％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为63％和31％，有效的改善了药物的溶出速率。

实施例4

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼600mg，辅料550mg，附加剂750mg；

其中，辅料包括400mg微晶纤维素、50mg羟丙甲纤维素、100mg交联聚维酮；附加剂为海藻糖。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药与n,n-二甲基甲酰胺配成浓度为20mg/ml的达沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液30ml；

s2、将海藻糖与去离子水配成1.5mg/ml的海藻糖水溶液500ml；

s3、开启内循环超重力旋转填充床，将步骤s1得到的达沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液和步骤s2得到的海藻糖水溶液同时加入至超重力旋转填充床内，调节转速至2200rpm，循环时间为30min，控制反应体系的温度为20℃，得到纳米悬浮液；

s4、将步骤s3得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-90℃，得到冻干粉；

s5、将步骤s4所得冻干粉与400mg微晶纤维素、50mg羟丙甲纤维素、100mg交联聚维酮混合，制得得达沙替尼口服纳米制剂。

将步骤s4得到的冻干粉再分散，通过sem表征可知，经冻干得到纳米粉体为片状结构，颗粒平均粒径为550nm。

按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到94％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为65％和31％，有效的改善了药物的溶出速率。

实施例5

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼600mg，辅料570mg，附加剂600mg；

其中，辅料包括20mg十二烷基硫酸钠、400mg微晶纤维素、150mg交联聚维酮；附加剂为甘露醇。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药与n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜配成浓度为30mg/ml的达沙替尼溶液20ml，n,n-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜体积比例1:1；

s2、将甘露醇与去离子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液400ml，同时向甘露醇水溶液中加入20mg十二烷基硫酸钠；

s3、将步骤s1得到的达沙替尼溶液加入到甘露醇水溶液中，使用高速搅拌均质机搅拌20min，控制反应体系的温度为30℃，得到纳米悬浮液；

s4、将得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-70℃，得到冻干粉；

s5、将步骤s4所得冻干粉与400mg微晶纤维素、150mg交联聚维酮混合，制得得达沙替尼口服纳米制剂。

将步骤s4得到的冻干粉再分散，通过sem表征可知，经冻干得到纳米粉体为片状结构，颗粒平均粒径为650nm。

按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到93％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为64％和32％，有效的改善了药物的溶出速率。

实施例6

一种达沙替尼口服纳米制剂，包括如下质量的组分：

达沙替尼600mg，辅料800mg，附加剂200mg；

其中，辅料包括400mg泊咯沙姆、200mg羟丙甲纤维素、200mg交联聚维酮；附加剂为200mg海藻糖。

一种达沙替尼口服纳米制剂的制备方法，步骤如下：

s1、将达沙替尼原料药与n,n-二甲基甲酰胺、甲醇配成浓度为25mg/ml的达沙替尼溶液20ml，n,n-二甲基甲酰胺与甲醇体积比为3:1；

s2、将泊咯沙姆与去离子水配成1mg/ml的泊咯沙姆水溶液400ml，同时向泊咯沙姆水溶液中加入200mg海藻糖，得到混合溶液；

s3、将步骤s1得到的达沙替尼溶液加入到步骤s2得到的混合溶液中，使用高速搅拌均质机搅拌15min，控制反应体系的温度为15℃，得到纳米悬浮液；

s4、将得到的纳米悬浮液进行冷冻干燥，冷冻温度-80℃，得到冻干粉；

s5、将步骤s4所得冻干粉与200mg羟丙甲纤维素、200mg交联聚维酮混合，制得达沙替尼口服纳米制剂。

将步骤s4得到的冻干粉再分散，通过sem表征可知，经冻干得到纳米粉体为片状结构，颗粒平均粒径为600nm。

按实施例1的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到91％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为59％和27％，有效的改善了药物的溶出速率。

对比例1

重复实施例1，其不同之处仅在于：s3中控制反应体系的温度为5℃。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到55％

对比例2

重复实施例1，其不同之处仅在于：s3中使用磁力搅拌器搅拌5min。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到52％

对比例3

重复实施例1，其不同之处仅在于：s2中将甘露醇与去离子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液100ml。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到60％。

对比例4

重复实施例1，其不同之处仅在于：s4中纳米悬浮液进行喷雾干燥。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到65％。

对比例5

重复实施例1，其不同之处仅在于：s5中将冻干粉仅与200mg微晶纤维素混合。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度达到57％。

对比例6

重复实施例1，其不同之处仅在于：将s4中纳米悬浮液进行过滤，所得滤饼加热烘干。结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度为61％。

对比例7

重复实施例1，其不同之处仅在于：步骤s2中，加入40mg十二烷基硫酸钠。

结果显示，制备得到的达沙替尼口服纳米制剂15min的药物溶出度为75％。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。