本申请是分案申请，原申请的申请日为2009年9月30日、申请号为200980139339.7(pct/us2009/059111)、发明名称为“通过口服杀寄生物剂全身治疗吸血和耗血寄生物”。本发明涉及口服杀寄生物剂。更具体地，本发明涉及将杀寄生物剂如新烟碱类(neonicotinoid)施用到哺乳动物以治疗体外吸血和耗血寄生物以及某些体内吸血或耗血寄生物。
背景技术：
：：除了昆虫生长调节剂氯芬奴隆(虱螨脲，lufenuron)，控制哺乳动物中外寄生物的市场长期由局部(外部)施用的组合物占主导。后者包括两种最畅销的用于控制蚤和蜱的局部(外部)产品，对蚤(而不是蜱)有效力的(吡虫啉，imidacloprid)，其销售用于在狗和猫上使用，以及对蚤、蜱和疥螨有效力的(氟虫腈，fipronil)，其也销售用于在狗和猫上使用。相对低口服剂量的吡虫啉和氟虫腈都是有毒的。已知口服氟虫腈控制蚤时导致呕吐，而吡虫啉对抗目标寄生物的口服效力则未见报道。确实，即使当局部施用时，据报道单独的吡虫啉对蜱具有很小的作用或没有作用。相反，需要另外的与吡虫啉混合的活性剂，如在产品中使用的扑灭司林(卞氯菊酯，permethrin)，其对蜱有一些效力。尽管这些产品在局部施加时至少对蚤有效力，但是施用途径增加了关于该活性化合物对人的潜在毒性作用的担忧。对两种产品而言，一般建议人们在施加后几个小时不接触给药部位。就家庭宠物的治疗而言，对于这一建议的依从可能是困难的，尤其对儿童来说。此外，用于这些局部产品的载体常常包括蜡、油或其它铺展剂(扩展剂，spreadingagent)，因此保留在被治疗动物的皮肤上持续足以引起环境污染或玷污危险的时间长度。此外，含有这些活性剂的某些产品包括对其它物种有毒的其它剂。例如，扑灭司林适于在狗中使用但对猫来说是潜在致死的，这使得在多物种环境中局部使用这些产品问题多多。因此，期望提供用于控制目标寄生物的口服可递送化合物。尤其期望提供易于消耗剂型的这样的化合物。技术实现要素：本发明部分地基于以下意外发现：当以相对低的亚毒性剂量口服施用时，吡虫啉快速且全面地全身杀死哺乳动物的吸血和耗血寄生物(“目标寄生物”)，并且能够在不存在其它杀寄生物剂的情况下如此进行。因此，本发明提供药学上可接受的杀寄生物的吡虫啉组合物，其用于口服递送至哺乳动物以控制目标寄生物。本发明的杀寄生物的组合物可以被配制为任何合适的口服形式；例如，可咀嚼治疗剂。在本发明的实施方式中，目标寄生物是成体蚤、成蜱或蜱若虫。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤或蜱幼虫或卵。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤，并且以10mg/kg或更少的单剂量水平提供吡虫啉，低至约0.25mg/kg的剂量足以在给药的1-24小时内消除被治疗动物的感染。任选地，可以以相同或更高的剂量(高至10mg/kg)重复给药以控制或防止再次感染。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蜱、蜱若虫或蜱卵，并且以30mg/kg或更少的单剂量水平提供吡虫啉，低至约3.0mg/kg的剂量足以在给药的1-72小时内消除被治疗动物的感染。任选地，可以以相同或更高的剂量(直至30mg/kg)重复给药以控制或防止再次感染。在本发明本方面进一步的实施方式中，每当需要时，口服施用吡虫啉组合物以控制寄生物。可以合理地期望，所有成蜱和蜱若虫的至少约60％将在施用根据本发明的单剂量后1-24小时内被杀死，所有成体蚤的约100％将在施用根据本发明的单剂量后1-24小时内被杀死。本发明进一步涉及当以对被治疗动物而言是亚毒性的剂量口服给药时，氟虫腈作为口服杀寄生物剂的使用，当以某些口服剂量形式提供时，氟虫腈快速、全面且不致呕吐地杀死目标寄生物。因此，本发明提供药学上可接受的氟虫腈组合物，其用于口服递送至哺乳动物以控制目标寄生物。在本发明本方面另一实施方式中，目标寄生物是成体蚤、成蜱或蜱若虫。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤或蜱幼虫或卵。在本发明本方面进一步的实施方式中，存在于药物组合物中的杀寄生物剂是氟虫腈，没有使所述化合物衍生或改性。在本实施方式的另一方面，该氟虫腈活性剂是药物组合物中存在的唯一的杀寄生物剂。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是吸血的或耗血的蠕虫(helminthes)。具体实施方式a.本发明的药学上可接受的杀寄生物组合物的活性成分“药学上可接受的杀寄生物组合物”和“杀寄生物组合物”是指存在的活性杀寄生物剂被配制，用于以使组合物产品对于施用到温血哺乳动物(人或动物)是可接受的方式进行口服递送。优选的杀寄生物活性剂是中枢神经系统活性剂新烟碱类，该类别包括啶虫脒(acetamiprid)、可尼丁(噻虫胺，clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)。本处优选的新烟碱类活性剂是吡虫啉，其化学式如下：吡虫啉：1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-n-硝基-2-咪唑烷基亚胺(亚咪唑烷-2-基胺，imidazolidinimine)的e或z异构体(优选e)。本领域普通技术人员将认识到对新烟碱类化合物的改性是可能的，如聚乙二醇化(pegylation)。取代基也可以被引入化合物。但是，将包括卤素、烷氧基、烷基和其它基团的取代基引入吡虫啉的吡啶环的5-位可以特别降低吡虫啉的神经阻滞(neuroblocking)活性。在该位引入烷氧基也可以对活性不利。因此，在本发明中可能期望避免在吡啶环的5-位没有取代基改性的吡虫啉。如根据本发明使用的，未改性、未衍生化的吡虫啉是高度有效的，因此其使用是优选的。本发明考虑使用的另一活性剂类别是苯基吡唑，如氟虫腈，或其脱亚硫酰基、亚硫酰基、硫化物或砜代谢物。氟虫腈的化学结构如下：氟虫腈：5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亚硫酰基]-1h-吡唑-3-腈。如所述，氟虫腈的某些代谢物也可以用于本发明。但是，在优选的实施方式中，不必需对活性剂化合物本身进行改性以避免对治疗宿主的不良影响如呕吐。同样，不必需在新烟碱类或苯基吡唑的药学上可接受的组合物中包括其他活性剂以获得期望的功效水平。b.外寄生物目标本发明制剂中的活性化合物适于控制人和哺乳动物中可见的吸血或耗血寄生物，所述哺乳动物包括家养动物、生产家畜、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物，同时在本发明提供的剂量下对哺乳动物具有有利的毒性。生产家畜和饲养动物包括哺乳动物如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、小鹿、驯鹿，有毛皮的动物如例如，水貂、毛丝鼠(粟鼠，chinchilla)、浣熊，鸟类如例如鸡、鹅、火鸡和鸭子。实验室动物和实验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色仓鼠、狗和猫。宠物包括狗和猫。药物组合物对吸血或耗血寄生物的包括幼虫、若虫和卵在内的所有发育阶段均有杀寄生物活性。目标寄生物是在感染期间叮咬宿主或者以其他方式进入宿主血液的那些，并且包括蚤目(蚤类)，延伸至例如栉首蚤属、冠蚤属、蚤和角叶蚤属；蜱目(蜱类)，其包括所有的下目，其中重点是硬蜱科，扩展至例如硬蜱属、革蜱属(dermacentor)、扇头蜱属(rhipicephalus)、花蜱属(amblyomma)、血蜱属和牛蜱属(boophilus)，以及隐喙蜱(argasidae)科，扩展至例如软蜱属(argasinae)、纯绿蜱属(ornithodorinae)、耳蜱属(otobinae)、蝠蜱属(antricolinae)和假蜱科(nothoaspinae)；虱目(anoplura)(吸血的虱)，扩展至例如血虱属(haematopinus)、长颚虱属(linognathus)、盲虱(solenopotes)、虱属(pediculus)和耻阴虱属(pthirus)；食毛目(mallophaga)(耗血(consuming)的虱)，扩展至例如鸟虱属(trimenopon)、禽虱属(menopon)、eomenacanthus、刺虱属(menacanthus)、啮毛虱属(trichodectes)、猫羽虱属(felicola)、畜虱属(damalinea)和牛羽虱属(bovicola)；双翅目，扩展至例如耗血(consuming)种类，如蠓属(ceratopogonidae)的那些；无气门(astigmata)目，扩展至例如疥螨(sarcoptes)属(在血存在下)；以及strongiloidae目，扩展至叮咬和/或吸血的那些物种，如钩虫、绦虫和犬恶丝虫。c.本发明的杀寄生物组合物的剂型1.剂量范围根据本发明的杀寄生物的控制可以预防性地以及治疗性地实现。为达到这样的结果，根除蚤感染可通过单一的新烟碱类剂量实现，剂量范围为0.01至10mg/kg，优选地约0.25至约0.5mg/kg，任选地为1、3、6或10mg/kg，其包括介于所述范围之间的所有剂量。如实施例所示，提供0.25mg/kg吡虫啉的单一剂量的杀寄生物组合物在剂量施加短至1小时内对治疗的动物上的蚤感染100％有效。为了控制再次感染而不需再给动物服药，较高的新烟碱类初始剂量是更加有效的，最大的吡虫啉水平10mg/kg在给药后一周具有最大的效果，如实施例ii中表3所示。但是，以较低水平重复给药是同样有效的，且没有毒性风险。因此，本发明的用于抗蚤的杀寄生物组合物可以单一或多剂量包装提供，每一剂量是相同或不同的以达到最适于特定对象的治疗效果。此外，根除蜱和/或蜱若虫感染可通过每天0.01到30mg/kg范围内的单一剂量实现。在明显异常的结果中，如由实施例2、表4和5所示，以约3mg/kg水平给药比以10mg/kg水平给药对蜱感染明显地更加有效，并且其比以15mg/kg水平给药更加有效。当剂量接近最大亚毒性水平30mg/kg时，功效增加到约与3mg/kg水平获得的功效相同的水平。因此，提供3mg/kg吡虫啉的单一剂量的杀寄生物组合物在少至剂量施用的24-48小时内对治疗动物上的蜱感染至少60％有效。可以期望的是，如对蚤所观察到的一样，相较于较低的剂量，较高的剂量可能维持更长的半寿期，因此对抗再次感染的功效程度维持更长的时间。因此，可提供15、22或30mg/kg水平(以及所有介于该范围内的点)的剂量以避免对于再给药的需要，或者可以提供较低剂量水平(例如3mg/kg)的多个剂量，而没有毒性风险。因此，本发明的用于抗蜱的杀寄生物组合物可以以单一或多剂量包装提供，每个剂量是相同或不同的以达到最适于特定对象的治疗效果。苯基吡唑化合物的药物制剂如氟虫腈组合物用于口服施用的有效剂量范围为每天0.01至0.3mg/kg，优选地为每天约0.05至约0.3mg/kg。在口服施用本发明的药物组合物后，活性剂通过gi神经束的黏膜障碍，并且被吸收到血流中，其中它可在对象血浆中被检测出来。如在血浆中测得的血流中活性剂的水平是剂量依赖性的。活性剂促进施用的药物(活性剂)与其一起吸收(在同一剂型中，或与其同时)，或连续地吸收(以任何次序，只要活性剂和药物在一个时间段施用，其同时提供在相同的位置例如胃部)。通过测量血浆浓度以及使用剂量反应研究，本发明的吡虫啉的每日剂量可被改变用于较不频繁的给药。2.剂量形式(dosageformats)本发明的杀寄生物组合物可以以任何药学上可接受的药物形式提供。例如，组合物可以被配制用于口服施用，如药物粉末、晶体、颗粒、微粒(其包括微米级大小的颗粒，如微球和微胶囊)、粒子(其包括毫米级大小的颗粒)、珠、微珠、小丸、药丸、微片、压缩片剂或模印片(tablettriturates)、模压片或模印片和在胶囊中，其可以是硬的或软的并且包含作为粉末、颗粒、珠、溶液或悬浮液的组合物。杀寄生物组合物还可以被配制为水性液体的溶液或悬浮液用于口服施用，如并入凝胶胶囊中的液体，或为用于施用或用于直肠施用的任何其它方便制剂，如栓剂、灌肠剂或其它方便的形式。杀寄生物组合物还可被提供为控释系统(参见例如langer，1990，science249：1527-1533)。对于为固体的本发明的口服剂型，活性剂可以简单地以带有或不带任选的药物赋形剂的胶囊提供。合适的药物赋形剂是本领域普通技术人员已知的，并且，除了提到的关于可咀嚼治疗剂型的那些之外，还包括以下：酸化剂(乙酸、冰乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；气溶胶喷射剂(丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、异丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空气置换剂(排气剂，airdisplacements)(二氧化碳、氮气)；醇类变性剂(苯甲地那铵(denatoniumbenzoate)、甲基异丁基酮、蔗糖八乙酸酯)；碱化剂(浓氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(trolamine))；防结块剂，如助流剂(glidants)；防沫剂(二甲基硅氧烷、西甲硅油(二甲基硅酮，simethicone))；抗菌防腐剂(苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苯扎氯铵溶液、苄索氯铵(benzelthoniumchloride)、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、十六烷基氯化吡啶(cetylpyridiniumchloride)、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、甲基对羟基苯甲酸钠、苯酚、苯基乙基醇、苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、丙基对羟基苯甲酸钠、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)、百里酚)；抗氧化剂(抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(acorbylpalmitate)、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代丙三醇、棓酸丙酯、甲醛化次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚类赋形剂)；缓冲剂(乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)；胶囊润滑剂(参见片剂和胶囊润滑剂)；螯合剂(乙二胺四乙酸二钠、1，2-乙二胺四乙酸和盐、乙二胺四乙酸)；包衣剂(羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白)；着色剂(焦糖、红颜料、黄颜料、黑颜料或共混物、氧化铁)；络合剂(乙二胺四乙酸和盐(edta)、乙二胺四乙酸、2，5-二羟基苯甲酸乙醇酰胺(ethanolmaide)、羟喹啉硫酸盐)；干燥剂(氯化钙、硫酸钙、二氧化硅)；乳化剂和/或加溶剂(阿拉伯树胶、胆甾醇、二乙醇胺(添加剂)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油酯和甘油二酯、单乙醇胺(添加剂)、油酸(添加剂)、油醇(稳定剂)、聚羟亚烃(泊洛沙姆，poloxamer)、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚氧乙烯10油基醚(polyoxyl10oleylether)、聚氧乙烯十六十八烷基醚(鲸蜡醇聚氧乙烯醚，polyoxyl20cetostearylether)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚山梨醇酯(polysorbate)20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、山梨醇酐单月桂酸酯(司盘20，sorbitanmonolaurate)、单油酸失水山梨糖醇酯(司盘80，sorbitanmonooleate)、山梨醇酐单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)、山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitanmonosterate)、硬脂酸、三乙醇胺(trolamine)、乳化蜡)；过滤助剂(filteringaids)(粉末状纤维素、纯化的硅藻土)；调味剂和香料(对丙烯基茴香醚、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷醇、水杨酸甲酯、谷氨酸单钠、橙花油、薄荷、薄荷油、薄荷醑、玫瑰油、浓玫瑰水、百里酚、吐鲁香脂酊剂、香草、香草酊剂、香草醛)；助流剂和/或防结块剂(硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石)；湿润剂(甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇)；增塑剂(蓖麻油、二乙酰基单甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、单乙酰基单甘油酯和二乙酰基单甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如乙酸纤维素酯、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、丙烯酸聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇类、稀释的醇类、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、无菌注射用水、无菌冲洗用水(waterforirrigation)、纯化水)；吸附剂(粉末状纤维素、炭、纯化硅藻土)；二氧化碳吸着剂(氢氧化钡石灰、碱石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、十六烷醇、十六烷酯蜡、固体脂肪、石蜡、聚乙烯赋形剂、十八烷醇、乳化蜡、白蜡、黄蜡)；悬浮剂和/或增粘剂(阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、纯化膨润土、乳浆膨润土(magmabentonite)、卡波姆(carbomer)934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜聚糖、微晶和羧甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸丙二酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍、黄原酸胶)；甜味剂(天冬甜素、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡萄糖、赋形剂葡萄糖、果糖、甘露糖醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、蔗糖、可压缩糖、糖果店的糖、糖浆)；片剂粘合剂(阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜耳胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、糖浆)；片剂和/或胶囊稀释剂(碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预明胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖、糖果店的糖)；片剂崩解剂(藻酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克利林钾(polacrilinpotassium)、甘醇酸酯淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、淀粉、预明胶化淀粉)；片剂(gablet)和/或胶囊润滑剂(硬脂酸钙、甘油山萮酸酯、硬脂酸镁、轻矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、纯化硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌)；张度剂(tonicityagents)(葡萄糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾、氯化钠)；调味剂媒介物(载体)，其包括调味的和/或变甜的流体(芳香酏(aromaticelixir)、复方苯甲酸酏、等醇酏(iso-alcoholicelixir)、薄荷水、山梨糖醇溶液、糖浆、吐鲁香脂糖浆)；油媒介物(载体)(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻矿物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、异三十烷)；载体媒介物(糖球)；增粘剂(参见悬浮剂)；防水剂(环甲基硅酮、二甲基硅氧烷、西甲硅油)；以及润湿剂和/或加溶剂(苯扎氯铵、苯索氯胺、十六烷基吡啶多库脂钠(docusatesodium)、壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10、辛苯醇醚(octoxynol)9、泊洛沙姆、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油基醚、聚氧乙烯十六十八醇烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、山梨醇酐单月桂酸酯、单油酸失水山梨糖醇酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。该列举并非意欲穷举而仅仅是可以用于本发明的任何口服剂型的赋形剂的类别和具体赋形剂的代表。本发明的杀寄生物组合物还可被配制为连同另一种药学上可接受的载体一起具有肠溶衣。例如，可以通过在没有赋形剂的情况下将组合物压缩成药学上可接受硬度和脆性的片剂而形成片剂(ablet)，任选地带有润滑剂(例如硬脂酸镁)和肠溶衣。可用于制备肠溶衣的聚合物包括但不限于紫胶、淀粉和直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(级别hp-50和hp-55)、乙基纤维素、脂肪、硬脂酸丁酯和带有酸可离子化基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(“eudragit.tm.”)，如“eudragit.tm.l30d”″、“eudragit.tm.rl30d”、“eudragit.tm.rs30d”、“eudragit.tm.l100-55”和“eudragit.tm.l30d-55”。取决于使用的包衣的类型，肠溶衣的崩解通过肠酶水解或通过胆盐的乳化和分散发生。例如，酯酶将硬酯酸丁酯(esterbutylstearate)水解为丁醇和硬酯酸，并且，当丁醇溶解时，硬酯酸从药剂上剥落。另外，胆盐乳化并分散乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、脂肪和脂肪衍生物。其它类型的包衣基于与水分的接触时间而被去除，例如，从粉末状巴西棕榈腊、硬酯酸以及琼酯和榆树树皮的植物纤维制备的包衣在植物纤维吸收水分并膨胀后破裂。崩解所需要的时间依赖于包衣的厚度和植物纤维与腊的比例。将肠溶衣应用至杀寄生物组合物可通过本领域任何已知的施加肠溶衣的方法实现。例如，但不限于，可使用含5至10％重量比(w/w)的聚合物的有机溶剂基溶液用于喷雾施加、以及高至30％重量比的聚合物用于衣锅包衣(pancoating)来运用肠溶衣聚合物。常用的溶剂包括但不限于丙酮、丙酮/乙酸乙酯混合物、二氯甲烷/甲醇混合物以及包括这些溶剂的三元混合物。一些肠溶衣聚合物如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物可使用水作为分散剂进行运用。溶剂体系的挥发性必须被调整以防止由于粘合性造成的粘着，并防止由于溶剂挥发时引起的过早喷雾干燥或者聚合物沉淀造成的包衣的高度多孔性。此外，增塑剂可被加入肠溶衣中以防止包衣膜的破裂。合适的增塑剂包括低分子量邻苯二甲酸酯如二乙基邻苯二甲酸酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇三丁基柠檬酸酯和甘油三乙酸酯。一般地，以按重量计肠溶衣聚合物重量的10％的浓度添加增塑剂。其它添加剂，如乳化剂，例如清洁剂和西甲硅油，以及粉末，例如滑石，可被加到包衣中以增加包衣的强度和光滑度。另外，颜料可被加入包衣中以增加药物制剂的颜色。一般而言，本发明的杀寄生物组合物还可使用本领域技术人员已知的任何方法以颗粒或粉末形式(如用于供应给药方案(feed-throughdosingregimen))制备，所述方法如但不限于结晶、喷雾-干燥或任何粉碎的方法，包括湿法或干法造粒。用于制备杀寄生物组合物颗粒的粒化剂包括但不限于纤维素衍生物(包括羧甲基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素)、明胶、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、淀粉糊、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖、阿拉伯树胶、藻酸钠、爱尔兰藓提取物、panwar胶、茄替胶(印度树胶，ghttigum)、isapol壳的粘液、硅酸镁铝(veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇和蜡。可以以粒子或颗粒质量的1％至30％范围的浓度添加粒化剂。杀寄生物组合物颗粒或粉末还可被悬浮在溶液中作为液体用于口服施用。悬浮液可从水性溶液中制备，向其中加入增稠剂和保护性胶体以增加溶液的粘度，防止包衣的粉末粒子或颗粒快速沉淀。通过分子相互作用增加悬浮颗粒周围形成的水化层强度以及与杀寄生物组合物药学上相容的任何材料均可被用作增稠剂，如，但不限于明胶、天然胶(例如，黄蓍胶、黄原胶、瓜耳胶、阿拉伯树胶、panwar、茄替胶等)，以及纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)。任选地，可以添加表面活性剂如吐温(tween)以增强增稠剂的作用。本发明的杀寄生物组合物还可与灭活或抑制胃部酶如胃蛋白酶作用的非-杀寄生物物质一起配制或施用。可选地，含杀寄生物组合物的药物组合物可与对失活或抑制胃部酶作用具有活性的药物组合物一起同时施用或在其施用之后施用。例如，但不限于，蛋白酶抑制剂——如抑酶肽(aprotin)，可被用于失活胃部酶。在另一实施方式中，杀寄生物组合物与抑制胃酸分泌的一种或多种化合物一起被配制或施用。可用于抑制消耗(inhiconsuming)胃酸分泌的化合物包括但不限于雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、西咪替丁和米索前列醇。一个特别有用的用于动物的递送形式是用于可食用消耗的软(压力下轻度易碎)可咀嚼治疗物(treat)。优选地，制造方法被用于生产用以递送本发明的杀寄生物组合物的可食用软治疗物(ediblesofttreats)，其中实现了将活性剂混合入咀嚼混合物中而不产生使活性剂完全或部分地降解的水平的热。方法优选地进行以使咀嚼混合物和形成的治疗物不暴露于如此温度，所述温度为一般通过挤出中产生的压缩和/或剪切应力产生的温度或以上，其可以通过制造领域普通技术人员已知的方式进行测量(参见例如，vermeulen等，chemicalengineeringscience(1971)26：1445-1455；chung等，polymerengineeringandscience(1977)17：9-20；mount等，polymerengineeringandscience(1982)22(12)：729-737；lindt，j.t.，conferenceproceedings，antec’84，societyofplasticsengineers(1984)73-76；rauwendaal，c.，conferenceproceedings，antec’93，societyofplasticsengineers(1993)2232-2237；miller等，conferenceproceedings，antec’74，societyofplasticsengineers(1974)243-246；derezinski，s.j.，conferenceproceedings，antec’88，societyofplasticsengineers(1988)105-108；derezinski，s.j.，journalofmaterialsprocessing&manufacturingscience(1997)6(1)：71-77；derezinski，s.j.，conferenceproceedings，antec’96，societyofplasticsengineers(1996)417-421)。在优选的软治疗物生产过程的一个方面，咀嚼混合物和形成的治疗物并不暴露在高于室温(20℃)大于约10℃的温度，可以暴露于低至低于室温0℃到约10℃，最优选的是整个混合和成形步骤都保持在室温下。因此，咀嚼混合物和形成的治疗物中的活性剂不暴露于混合和成形步骤进行期间所述的温度以上或以下的热，无论是通过与所述范围外的温度下的成分混合，还是通过施加由热源或压缩产生的热，或通过其它方式。因此，活性剂的稳定性在可食用的软治疗物的混合和形成期间得以保持，并提供充分混合的软的质地。一般而言，可食用的软咀嚼药剂和治疗物包括无活性成分物质如粘结剂、维生素和颜色以增加产品的可生产性、质地和外观。本领域技术人员熟悉这些无活性成分，它们不需要包括水以用于本发明。在软治疗物中不存在不可食用的成分。可食用的软咀嚼剂的无活性的成分应该不低于食品级质量，并且可以具有更高的质量(如usp或nf级)。在本上下文中，“食品级”指不包含或给予对健康有害的化学品或剂的材料。因此，食品级调味品，如果是动物来源的，将是被制备以大大减小或消除其中传染性剂或污染物的存在的调味品；如通过如巴斯德灭菌法、加压或辐射的方法。后一方法能特别有效地从多种食物和动物来源的物质如鲜肉产品、蔬菜、谷物和水果中消除传染性剂如大肠杆菌(e.coli)o157：h7、沙门氏菌和弯曲菌(campylobacter)。但是，优选地，本发明的可食用软治疗物不包括任何动物来源的成分，最优选不包括任何动物来源的调味品。所有成分都应该是药学上可接受的(如适当的食品级、usp或nf)。调味品优选存在于治疗物中，且品质至少是食品级的，最优选不包括被治疗的物种所接受的动物来源的调味品在内。优选的非动物来源调味品是植物蛋白，如大豆蛋白，其中已加入可食用的人造食品状调味品(如大豆来源的熏肉调味品)。取决于目标动物，其它非动物来源的调味品可包括茴香油、角豆、花生、水果调味剂、甜味剂如蜜、糖、枫糖浆和果糖，草本植物如欧芹、芹菜叶、薄荷、绿薄荷、大蒜或其组合。用于本发明的特别优选的调味品是由ohly，inc.生产的provestatm356。它是一种浅褐色、水溶性粉末，其基于酵母提取物和反应调味剂的性质以提供令人愉快的烟味、熏制的培根味。provesta356不包含动物来源的成分。为了施用给马和其它食草动物，以及小动物如兔子、仓鼠、沙鼠和豚鼠，谷物和种子是尤其有吸引力的其它调味剂。谷物可以以与咀嚼剂的生产一致的任何形式存在，包括面粉、糠、谷类、纤维、整个颗粒和粗磨粉形式，包括面筋粉，并且可以被滚压、起皱、碾碎、脱水或研磨。也可以添加矿物质作为调味品，如盐和其它种类。优选地，所用谷物被脱水、研磨或做成薄片。蔬菜如脱水胡萝卜以及种子如红花种子或买罗高粱种子对小动物尤其有吸引力，可以被包括。此外，增强可食用软咀嚼物的可生成性和质地的剂可以包括软化剂(其可以是抗粘剂)、防结块剂或润滑剂，以及湿润剂或润湿剂(wettingagent)。可以用于本发明的润滑剂或防结块剂的示例性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇。如果熔化，在与活性剂、十二烷基硫酸钠或其混合物混合之前，该剂被恢复至室温+/-10℃。硬脂酸镁特别优选用于润滑，并且其特别优选作为组分以有助于在成型后固定可食用软治疗物。此处进一步描述其它添加剂和赋形剂。例如，甘油是优选的湿润剂，其可用于使可食用软咀嚼剂在产品的保质期内保持柔软。甘油是透明的、无色的、无味的、粘稠吸湿性液体。抗粘剂，优选是聚乙二醇，最优选是peg3350(dowchemical)，将优选地以约1.0％到3.0％w/w的量在成型前被包括可食用的软咀嚼混合物中。在成型后，构成(setup)具有添加的抗粘剂的可食用软治疗物，对于peg3350，一般在8到24小时期间。peg3350快速凝结、软化咀嚼混合物并防止可食用软咀嚼剂在模压后粘结在一起。使用的软化剂是限制可食用软咀嚼产品的密度和硬度的那些。这样的剂可以包括多糖和纤维。多糖可以以复合食物如水果、植物淀粉如马铃著或木薯淀粉的形式被包括。多糖还可单独提供，例如，以硫酸软骨素或盐酸葡萄糖胺的形式。纤维还可以作为填料或填充剂(bulkingagent)提供，并提供或保持可食用软咀嚼剂的多孔性。用于该目标的纤维可以源自水果、谷物、豆类、蔬菜或种子，或以例如木材纤维、纸纤维或纤维素纤维如粉末纤维素纤维的形式提供。本发明使用的特别优选的这种填充剂是糠，如燕麦糠。在可食用软治疗物中所用的粘合剂可以是粘性物质，但优选给予产品食物状质地。特别优选的粘合剂是淀粉1500，其是由colorconcorporation生产的预明胶化淀粉。预明胶化淀粉是这样的淀粉，其被化学和/或机械改性以破裂所有或部分淀粉颗粒，并使淀粉可流动。它含有5％的自由α-淀粉酶、15％的自由支链淀粉和80％的未改性淀粉。来源是玉米。糖粉(蔗糖)是很好的增甜剂及粘合剂。蔗糖是从甘蔗或糖用甜菜获得的。盐和/或其它调味品可以适量添加，盐特别优选以增加味道。防腐剂如山梨酸钾、苯甲酸钠或丙酸钙可以被包括以延缓微生物和真菌的生长。tenox4是bha和bht抗氧化剂的组合，由eastmanchemicals制造。它是优选的和方便的储存体系。基于目标动物的营养需求，维生素可被提供，并可被提供为所用的油的组分。维生素还存在于可作为软化剂被添加的各种油中；例如低芥酸菜子油、玉米油、大豆油和植物油。为形成活性剂悬浮液，以及香味增强剂和软化剂，油被使用。植物油(如玉米、红花、棉籽、大豆和橄榄油)是特别优选的，大豆油是最优选的。可被使用的赋形剂包括淀粉、纤维素或其衍生物或混合物，其量的范围为例如从约1％到约60％(重量比)，优选为从约2到约50％，更优选是从约15到约50％。例如，赋形剂可以由羟乙酸淀粉钠、预明胶化玉米淀粉(淀粉1500)、交联聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdonexltm，internationalspecialtyproducts)和交联羧甲基纤维素钠(ac-di-soltm，fmccorp.)及其衍生物组成。赋形剂可被用于产生活性剂研制品。例如，为了制备10％的研制品，100克活性剂与900克赋形剂如优选的赋形剂淀粉1500结合。理想地，进行几何稀释活性剂，藉此活性剂首先溶解在合适的醇溶剂如乙醇中。溶解的活性剂然后与赋形剂结合，并且使乙醇蒸发。这一步骤使少量的活性剂广泛均匀地混合在所有淀粉中。干燥的混合物通过筛眼进行筛分，使其流化，然后优选地进行包衣。如果要提供包衣(以帮助保护活性剂的稳定及掩盖其味道)，优选食品级包衣，如来自colorconcorporation公司的以opadrytm销售的水性膜包衣。opadry是具有增塑剂和颜料的甲基纤维素基产品。由于包衣是水基的，所以在生产可食用软咀嚼剂期间不需要特别的处理注意事项。但是，在施用后，在水性膜包衣在暴露于胃中的水或其它液体的数分钟内开始被逐渐腐蚀并/或溶解。因此，在可食用软咀嚼剂被施用给对象之后，它的崩解或溶解不会被延迟。所述的示例产品的配方可被容易地修改用以递送活性剂到其它种类。例如，马的可食用软治疗物可基于相同的基础配方，用糖蜜粉末、燕麦糠和苹果取代熏肉。特别吸引猫的调味剂包括具有类似鱼味的人造大豆基化合物。人类的配方可以优选较甜的调味剂，如糖或糖蜜。3.生产可咀嚼剂量媒介物(剂量载体，dosagevehicle)的方法优选地，包括活性和非活性成分的如上配制的咀嚼混合物，被加入到能够混合材料并将其投到紧靠混合容器侧面的混合器的混合容器中。该行为使得组分能够很好地、均匀地混合而不需要施加热或向混合物中添加药物级的水。合适的混合器包括水平混合器，其一般包括混合室、旋转的细长水平混合轴和多个混合工具，所述混合工具基本上垂直于水平轴垂下以在室内部周围旋转(参见例如，美国专利号5,735,603，其公开通过该引用而并入本文)。混合工具按照混合方法的要求被配置和设定尺寸以在旋转时符合室壁的形状，用以适当地混合所有存在的材料。一些这样的混合室是圆柱形的，而其它的是槽形的，如本领域中一般称作双臂混合器或螺旋带式混合器的混合器。一般而言，水平混合器具有水平混合轴，其两端均伸出室。在机动化混合器中，在称作驱动端的轴的一端，轴可操作地与驱动马达连接以使轴旋转。在驱动端，轴一般地通过位于驱动马达和室之间的支承结构连接。支承结构提供轴驱动端的支撑，还确保平滑旋转。常常沿轴长进一步提供单独的密封结构，以使其将渗漏材料密封在混合室内和外。使用的用于本发明的特别优选的混合器是带有任选的搅拌刀片的犁型螺旋带式混合器，由littleforddaycorporation以fxmseriestm商标销售。200kg容量的搅拌器可被用于商业规模的生产，并且能够生产少至50kg的咀嚼混合物用于研究规模的工作。在混合期间不施加热，并且所生产的混和产物批次之间都具有一致的重量、成分分布和质地。优选地，咀嚼混合物的干成分首先被混合，然后向其中混合活性剂的油悬浮液，之后与液体成分(例如湿润剂和软化剂)混合以形成彻底混合的混合物。混合后，咀嚼混合物不压缩地从端口通过混合器排出进入合适的容器，使用成形机加工成单个剂量单元。多种成形设备可用于本发明，但尤其优选使用的那些是开发用于生产模制食品的造型机，所述模制食品如预成型的汉堡肉饼和鸡块。例如，公开在美国专利号3,486,186；3,887,964；3,952,478；4,054,967；4,097,961；4,182,003；4,334,339；4,338,702；4,343,068；4,356,595；4,372,008；4,535,505；4,597,135；4,608,731；4,622,717；4,697,308；4,768,941；4,780,931；4,818,446；4,821,376；4,872,241；4,975,039；4,996,743；5,021,025；5,022,888；5,655,436和5,980,228(这些公开被并入本文)中的成型机是可被用于本发明的成形设备的代表。用于本发明的优选的成形设备是不对咀嚼混合物施加压缩热的成型机，如formaxcorporation制造的formaxf6tm成型机。f6机具有60司炉(stoke)每分钟的能力。6”乘6”的正方形成形冲模可被用于形成大约16个块状可食用软咀嚼单元每司炉，每个单元重4克，大小约为5/8”乘5/8”。也可以使用生产其它形状(例如骨形治疗物)的冲模。在这样的机器中，打开旋转阀以使咀嚼混合物流动通过填充槽下进入第一组铸模型腔中。模板(moldplate)向前进压迫咀嚼混合物进入第二组腔中，然后模板缩回以使循环可以重新开始。成型机械设备是水压的，并且通过模板上的轻压运行，无需施加热。出坯装置设有杯子，所述杯子与腔对齐以同时从所有的膜板腔排出成型的混合物。为成形本发明的可食用软治疗物，这样的机器可以产生每小时约57,600单位的产量，假定使用搅拌器混合物每亚批产生50,000单位。每批的治疗物可被成批地包装，或者优选地，然后每个咀嚼剂被单个包装进行储存。本发明已被充分描述，其实践通过以下实施例进行描述(但不限于这些)。贯穿本实施例使用标准的缩写和量度，除非给出相反的定义。实施例i测试动物和方案测试体系蚤种：猫栉头蚤(ctenocephalidesfelis)数量：每只狗每次感染约100只饥饿的成虫，性别比例为约50/50蚤源：stillmeadow，inc.蚤群体，sugarland，texas蜱种：血红扇头蜱(rhipicephalussanguineus)数量：每只狗每次感染约50只饥饿的成虫，(约25只雄性和约25只雌性)蜱源：ectoservices，inc.，henderson，nc宿主动物种/品系(strain)/来源：狗/小猎兔犬(beagle)/stillmeadow，inc.狗群体物种说明：狗是目标动物动物年龄：成年体重(预先测试)：7.2至17.6kg识别：身上花纹和笼卡动物饲养笼型：3’-4’×4′铝畜栏；居住：单个环境控制设定为保持：温度范围：20℃±3℃湿度范围：30-70％·12-小时光/暗周期·每小时10-12次换气食物：pmi犬高密度食物(caninehighdensitydiet)5l18水的类型：市政供水，可随意采食，由texascommissiononenvironmentalquality(tceq)waterutilitiesdivision进行分析水系统：水碗(waterbowl)方案在预测试期间记录体重。六只狗被选择用于研究，称重并随机分配成两组，每组三个，并用100只蚤或50只蜱进行感染。对于蚤研究，其结果示于表3，在第2天和第5天重复进行100只蚤感染，没有额外的给药。对于所有的研究，第i组狗用作未处理的对照。除了结果已示于表1的第ii组研究的那些之外，所有的动物口服给药明胶胶囊中的测试物。第ii组、表1的动物接收可咀嚼药物递送媒介物(载体)中的5mg吡虫啉活性剂。对于血液收集，将抽出的血收集到淡紫色顶部的管中。管被离心，血浆被抽出并在大约-20℃下冷冻，等待可能的随后运送至负责人，进行血浆中测试物的水平的分析。如表中所示，在给药之后进行梳板计数(combandpancount)。在梳计数(combcount)期间除去的活的蚤和蜱的数量被如实记录，其在表中标注，计数死的蜱。实施例ii口服吡虫啉对抗蚤和蜱感染的效力一般而言，当以低至0.25mg/kg的比率(rate)给药时，口服给药的吡虫啉对预先存在的猫栉头蚤100％有效。因此，剂量增加并不增加对初始感染的效力。但是，增加初始剂量水平大大提高对再次感染的耐性，尤其是在该剂量施用后第5天时。为用于抗血红扇头蜱，超出测试的阈值水平(3mg/kg)的增加的剂量具有不提高(在22和30mg/kg水平)或者甚至是降低(在10和15mg/kg水平)效力的反直觉的(counterintuitive)作用，尽管在最始给药之后效力可随天数轻微增加。因此，相对低剂量的口服吡虫啉(例如3mg/kg)足以充分地控制蜱感染，而当再次感染的危险明显时，可以任选地使用较高剂量(但仍是亚毒性的)。表1.蚤计数和结果(低至0.25mg/kg的剂量)表2.蚤计数和结果(剂量为0.5和1.0mg/kg).表3.蚤计数和结果(剂量为3、6和10mg/kg).表4.蜱计数和结果(剂量为3和10mg/kg).表5.第1天的蜱计数和结果(剂量为15、22和30mg/kg).表6.第2天和第3天的蜱计数和结果(剂量为30mg/kg)本发明已被充分描述，本领域普通技术人员将认识到其延伸至其等同物和改进，而不偏离由所附权利要求限定的本发明的范围。当前第1页12当前第1页12