本发明涉及一种盐酸头孢噻呋油混悬剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：盐酸头孢噻呋，为动物专用的第三代头孢菌素，主要用于治疗敏感菌所致的猪、牛、马、犬及一日龄雏鸡感染性疾病，是一种常用的兽用药物。油混悬剂系将难溶性药物分散于油相中形成的非均相液体制剂，其最大特点为使药物作用时间延长，减少用药次数，可降低劳动强度和减少对机体的应激。然而，油混悬剂尤其是注射用油混悬剂的制备较为困难，要得到物理稳定性、通针性和重分散性较好的产品，确定适宜的辅料种类及用量非常关键，而且，油混悬剂对贮存环境要求较高，提高其贮存稳定性也是制备过程中需要考虑的因素。在农业部部颁标准中收载了盐酸头孢噻呋的注射液，其规格为2.5％、5％、10％，其以磷脂、油酸山梨坦(司班-80)和大豆油作为辅料，工艺为取大豆油适量加热至80-90℃，加入硬脂酸铝3.0g溶解后冷却至常温，加入司班-805.0g和磷脂2.0g溶解后加入盐酸头孢噻呋搅拌均匀，均质即得。制备得到的盐酸头孢噻呋盐酸头孢噻呋油混悬剂容易出现絮凝、通针性差、沉降后结块不能分散的问题，不稳定，经常会因为结块的问题不能使用，导致药品被大量浪费。需要提供一种不易絮凝、通针性优良的、质量稳定的盐酸头孢噻呋混悬剂。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种新的盐酸头孢噻呋油混悬剂及其制备方法。一种盐酸头孢噻呋油混悬剂，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：盐酸头孢噻呋2～30g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂1.0g-5.0g、助悬剂7.5g～12.5g、抗氧化剂0％～0.1％，余量为油相。优选地，所述混悬剂每100mL含盐酸头孢噻呋2～15g，优选为10g。优选地，所述表面活性剂为吐温-80、司班-80、大豆磷脂中的任意一种或者多种，优选地表面活性剂为吐温-80、司班-80和大豆磷脂的混合物，三者的重量比为1:1:1。优选地，所述胶体保护剂为硬脂酸镁或者硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物；优选地，所述硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物中，硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1；优选地，所述胶体保护剂为硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物时，所述混悬剂每100mL含胶体保护剂1.0g～4.0g，进一步优选为用量为1.0g～3.0g，最优选用量为1.0g。优选地，所述抗氧化剂为维生素C棕榈酯、叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯或维生素E。优选地，所述油相为大豆油与苯甲酸苄酯或者肉豆蔻酸异丙酯的混合物，二者的体积比为(50～90)：(10～50)；优选体积比为(70～90):(10～30)；最优选体积比为70：30的大豆油与苯甲酸苄酯的混合物。优选地，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：盐酸头孢噻呋10g、大豆磷脂0.3g、吐温-800.3g、司班-800.3g、硅酸铝镁0.5g、硬脂酸镁0.5g、助悬剂7.5g～12.5g、苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯30ml，余量为大豆油。优选地，前述助悬剂在是泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠中的任意一种或者多种，优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物，进一步优选三者的重量配比为(1.0～5.0)：(2.5～5.0)：(1.0～5.0)，最优选三者的重量配比为5.0：2.5：1.0。本发明还提供了前述盐酸头孢噻呋油混悬剂的制备方法，包括如下步骤：将油相加热至60℃～70℃，加入胶体保护剂、表面活性剂、部分助悬剂，冷却后加入剩余助悬剂和盐酸头孢噻呋，拌匀，加入油相定容，均质，即得。其中，每100ml混悬剂按照如下步骤制备：取大豆油,加入苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯，加热至60℃-70℃，混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁的混合物，溶解，再加入泊洛沙姆188和聚乙二醇6000，熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂，冷却后加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入盐酸头孢噻呋，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质，即得。采用本发明特定辅料种类及用量配比的条件下，本发明制备得到的盐酸头孢噻呋油混悬剂物理稳定性、通针性及分散性良好，稳定好，且样品合格率高，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等问题，可以克服现有盐酸头孢噻呋油混悬剂易出现絮凝、通针性差、沉降后结块而导致的药品浪费、人力物力资源的浪费等问题，应用前景良好。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1本发明盐酸头孢噻呋油混悬剂的制备取大豆油30ml,加入苯甲酸苄酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-800.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠1.0g)，搅拌均匀，加入盐酸头孢噻呋10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％盐酸头孢噻呋油混悬液。实施例2本发明盐酸头孢噻呋油混悬剂的制备取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸异丙酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆1881.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-800.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠5.0g)，搅拌均匀，加入盐酸头孢噻呋10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％盐酸头孢噻呋油混悬液。实施例3本发明盐酸头孢噻呋油混悬剂的制备取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸异丙酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆1882.5g、聚乙二醇60005.0g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-800.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠5.0g)，搅拌均匀，加入盐酸头孢噻呋10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％盐酸头孢噻呋油混悬液。以下用实验例的方式来说明本发明的有益效果：实验例1本发明混悬剂的性质检测1材料盐酸头孢噻呋，齐鲁制药；苯甲酸苄酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁试剂有限公司；泊洛沙姆-188，北京凤礼国际贸易有限公司；硬脂酸铝，硬脂酸镁，吐温-80，司班-80、甲醇、磷酸二氢钠等化学试剂，西陇化工有限公司；甲醇，赛默飞世尔(中国)有限公司，均质机，上海恒川机械设备有限公司。2方法与结果2.1混悬剂的考察方法参考《中国兽药典》对混悬液的要求，拟用以下方法检查制备的盐酸头孢噻呋混悬液。2.1.1沉降体积比用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0沉降体积比不小于0.90。2.1.2通针性取供试品，振摇后用用12号针头吸取，1分钟内吸取体积不少于2ml。2.1.3分散性参考乳剂的离心标准，将供试品以4000r/min的转速离心15min后振摇，应易分散。2.2混悬液的制备取溶剂适量，按拟定的比例加入表面活性剂、抗氧化剂、增稠剂溶解，冷却后加入盐酸头孢噻呋搅拌均匀，定容，用均质机均质即得。2.3溶剂2.3.1溶剂种类常用的油混悬溶剂主要为植物油、矿物油及酯类化合物，根据试验时的实际情况使用了大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯，并配合表面活性剂司盘-80(5％，注：5％是指司盘-80与溶剂的质量体积比为5g：100mL，后面的百分比的含义相同)、抗氧化剂对羟基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％)，增稠剂硬脂酸铝(1％)及主药盐酸头孢噻呋(10％)制备不同的混悬剂，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表1。表1不同溶剂的效果由表1可以看出：采用本发明的溶剂，即将大豆油与苯甲酸苄酯或者肉豆蔻酸异丙酯，在特定体积比下((50份～90份)：(10份～50份))组合使用，可以制备得到沉降体积比和通针性优良、且能分散的盐酸头孢噻呋油混悬剂，其中，优选体积比为(70～90):(10～30)的大豆油与苯甲酸苄酯的组合、体积比为(70～90)：(10～30)的大豆油与肉豆蔻酸异丙酯的组合，最优选体积比为70：30的大豆油与苯甲酸苄酯的组合。而单独使用油类或者脂类或者采用大豆油与其他脂类组合使用，则无法同时兼顾沉降体积比、通针性和分散性。2.4表面活性剂油性表面活性剂吐温-80、司班-80和卵磷脂作为表明活性剂，上述试验选择的溶剂(大豆油70％+苯甲酸苄酯30％)制备10％的盐酸头孢噻呋混悬液。并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表2。表2不同表面活性剂的效果由表2的实验结果可以得出，在本发明特定溶剂条件下，采用本发明表面活性剂(吐温-80、司班-80、大豆磷脂三者单用或者两者、三者联合使用)，总用量为0.9～1％，均可以制备得到合格的盐酸头孢噻呋油混悬剂，其中，优选0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂，其制备的沉降体积比最大，通针性优良且能分散，同时，用量最小。2.5胶体保护剂油用胶体保护剂主要为硬脂酸铝、硅酸铝镁等，本次试验拟用硬脂酸镁作为胶体保护剂，并按上述试验选择的溶剂(大豆油70％+苯甲酸苄酯30％)和表面活性剂(0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制备10％的盐酸头孢噻呋混悬液。并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表3。表3不同胶体保护剂的效果由表3的实验结果可以得出：在本发明特定溶剂条件下，采用本发明油用胶体保护剂，即单用硬脂酸镁1.0～5.0％或者采用硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合(硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1)1.0～4.0％时，均可以制备得到合格的盐酸头孢噻呋油混悬剂，其中，优选用量为1.0％～2.0％的硬脂酸镁或者用量为1.0％～3.0％的硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合(硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1)，最优选用量为1.0％的硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合；而采用其余油用胶体保护剂，则导致盐酸头孢噻呋混悬液颜色均超出了质量标准规定的颜色范围，质量不佳。2.6助悬剂选择药用大分子物质作为助悬剂，包括泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，通过预实验(单一物质在大豆油中的分散实验)得出泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30四种物质分散性较好，并按上述试验得到的最优条件制备10％的盐酸头孢噻呋混悬液，考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表4。表4不同助悬剂及用量的效果由表4的实验结果可以得出，在本发明特定溶剂条件下，采用本泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的组合，总用量为7.5～12.5％，可以制备得到的盐酸头孢噻呋油混悬剂分散性能优良(易分散)的盐酸头孢噻呋混悬液，其分散性能显著由于其他助悬剂制备的混悬液，其中，泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纤维素钠1.0％最佳。2.7抗氧化剂脂溶性抗氧化剂主要为维生素C棕榈酯(0.01％-0.02％)、叔丁基对羟基茴香醚(0.005％-0.02％)、没食子酸丙酯(0.05％-0.1％)、维生素E(0.05％-0.075％)，按上述优选的溶剂、表面活性剂、胶体保护剂、助悬剂，制备不同的盐酸头孢噻呋油混悬液，并用空白对照，于60℃水浴中放置12小时。结果表明，加入抗氧化剂的混悬液与不加抗氧化剂的混悬液质量均合格，且颜色相近。实验结果说明，本发明在特定溶剂、表面活性剂、胶体保护剂、助悬剂以及用量的条件下，在不加氧化剂的情况下，质量也较佳。2.8制备工艺将泊洛沙姆188、聚乙二醇6000加热后混合优于二者直接加入油相中，本品的最佳制备工艺为：取大豆油30ml,加入苯甲酸苄酯30ml(或肉豆蔻酸异丙酯30ml，或混合物30ml)，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂(硅酸铝镁硬脂酸镁混合物1.0g)溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-800.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠1.0g)，搅拌均匀，加入盐酸头孢噻呋10g，搅拌均匀后用大豆油定容，均质即得10％盐酸头孢噻呋油混悬液。2.9制备工艺的耐用性试验按照上述最佳制备工艺分别制备2％、5％、10％、15％、20％、30％的盐酸头孢噻呋油混悬液，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表5。表5制备工艺的耐用性试验添加量及配比沉降体积比通针性(ml)离心后再分散2％1.004.4易分散5％1.004.5易分散10％1.004.2易分散15％1.003.3易分散20％1.002.9易分散30％1.002.7易分散由上表可以得出，该工艺可以用于2％-30％盐酸头孢噻呋油混悬液的制备，但含量低于15％混悬效果更优。2.10稳定性试验用“2.8项”中10％的盐酸头孢噻呋有混悬液，分别置于4℃、25℃、40℃和60℃环境中放置3个月，另外，60℃环境中放置3个月再检测了10个批次样品。参照盐酸头孢噻呋注射液的质量标准(农业部新兽药评审中心.兽药质量标准汇编[S].中国农业出版色，2013)检测含量，其中，产品在60℃放置3个月的含量合格、易分散、不变色，说明产品在常温(25℃)下可放置2-3年，含量合格、易分散、不变色。结果见表6和表7。表6不同温度的稳定性性试验添加量及配比沉降体积比通针性(ml)离心后再分散含量(％)4℃1.004.2易分散99.025℃1.004.3易分散99.340℃1.004.2易分散99.260℃1.004.3易分散99.1表6的结果可以得出本品的稳定性良好，在不同环境下放置3个月，起含量、通针性、沉降体积比及分散性差异不显著。表710批样品60℃环境中放置3个月的稳定性实验批次沉降体积比通针性(ml)离心后再分散含量(％)11.003.5易分散99.121.003.6易分散99.231.003.1易分散98.041.003.6易分散99.451.003.5易分散98.761.003.5易分散98.671.003.4易分散99.181.003.2易分散99.191.003.2易分散98.8101.003.3易分散97.6实验结果说明，本发明盐酸头孢噻呋有混悬液在60℃放置3个月后，含量均合格、易分散且不变色，10批样品通过检测发现，每个样品均品质优良，全部合格，说明本发明产品在常温(25℃)条件下可放置2-3年，其含量合格、易分散、不变色，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等现象，说明本发明产品的重量明显优于现有市售的盐酸头孢噻呋油混悬剂。综上，本发明制备得到的盐酸头孢噻呋油混悬剂物理稳定性、通针性及分散性良好，稳定好，且样品合格率高，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等问题，可以克服现有盐酸头孢噻呋油混悬剂易出现絮凝、通针性差、沉降后结块而导致产品无法使用的问题。当前第1页1 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