本发明涉及一种药物组合物。
背景技术：
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，具有如式(II)所示的结构，是一种新开发的针对EGFR突变的非小细胞肺癌及EGFR突变与Her2高度表达的非小细胞肺癌的替尼类药物，被命名为萘普替尼。萘普替尼及其可接受的盐例如二马来酸盐、二甲苯磺酸盐、盐酸盐的显著特点是极易产生某种特定的杂质A，经鉴定该杂质分子可能具有如式(I)所示的结构：
以主成分自身对照，杂质A的相对保留时间约为0.50～0.52。更为特殊的是，对萘普替尼及其盐型和晶型进行研究后，获得一种晶型稳定的盐型活性成分，该活性成分单独存在时，性质比较稳定，在多种因素的影响下以及40℃加速6个月后，该活性成分中的杂质含量变化不明显。而当该活性成分与赋形剂配伍时，其稳定性下降，其中，杂质A是最容易产生通常也是其最大的杂质来源。
为了防止杂质A的含量过度增长，本发明人通过广泛地研究活性成分萘普替尼或其盐，与赋形剂的配伍，最后找到了一组具有低配伍性风险的组合物形式。在严格控制贮藏温度的条件下，所述组合物产生的杂质A的含量可控制在相关的技术指导原则规定的限度内。由于较低的贮藏温度给实际使用、运输以及贮藏增加了额外的成本和管理措施，为了实现可在比较宽松的条件下贮藏和运输含有萘普替尼的制剂，本申请的发明人进一步地研究了杂质A产生的途径，发现在上述具有低配伍性风险的组合物的基础上，加入酸可抑制杂质A的产生，从而更好地控制了组合物中杂质A的含量。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种含有萘普替尼的药物组合物，所述药物组合物中含有萘普替尼或其药学上可接受的盐，以及选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮、胶态二氧化硅和山嵛酸甘油酯的一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物中所述萘普替尼为活性游离碱，其可接受的盐是指游离碱接受酸根形成的各种盐，此类酸根包括但不限于盐酸、甲苯磺酸、二马来酸、醋酸、丁二酸、磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。本发明优选二甲苯磺酸盐，尤其是二甲苯磺酸盐的水合物，其中最优选的是含1.0-1.5分子结晶水的二甲苯磺酸盐。
本发明的药物组合物中，萘普替尼或其药学上可接受的盐的含量优选0.05％-12％(重量)，更优选0.1％-7％(重量)。
在一个优选的实施方式中，本发明含有萘普替尼的药物组合物，包含以重量计的下述组分：
进一步地，所述组合物还可含有作为稳定剂的药学上可接受的有机酸或无机酸，所述药物组合物在长期及加速稳定性考察中杂质A的含量保持不明显增长，所述杂质A具有式(I)所示结构：
在优选的实施方式中，本发明含有萘普替尼的药物组合物，包含以重量计的下述组分：
其中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、微晶纤维素乳糖复合物中的一种或几种；所述崩解剂选自交联聚维酮XL或XL-10型；所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯；所述助流剂选自胶态二氧化硅；所述稳定剂选自苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、依地酸和乳酸。
本发明的药物组合物中更优选的稳定剂为枸橼酸、酒石酸和苹果酸。
为了获得一种含有萘普替尼的性质稳定杂质含量低的药物组合物，本申请的发明人对所述药物组合物的活性成分与各种赋形剂的配伍进行了广泛的研究。本申请的发明人发现杂质A的产生十分活跃，是必须重点控制的杂质。发明人根据配伍试验选择，获得了一组具有低配伍性风险的可供制剂开发的赋形剂，包括乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯。令人满意的是所得到的配伍组合物在0天时的杂质A及其他杂质与活性成分中的保持一致，并无增长。按照本发明的制剂组合物及其剂型，在稍低温度(30±2℃，RH65±5％)加速6个月仍能满足限度要求，意味着制剂可在25℃以下的温度长期保存。
因较低的贮藏温度给实际使用、运输以及贮藏增加了额外的成本和管理措施，故发明人做了进一步地研究。发明人对杂质A的降解机理进行了深入研究，如下述反应流程所示：
活性成分萘普替尼或其盐所处的微环境如果是碱性的，则易诱发杂质A的产生，而且这种反应是持续的，不会因为降解产物的积累而使反应受到抑制。进一步地，发明人发现在上述活性成分萘普替尼或其盐与本发明所选择的赋形剂的组合物的基础上加入某些无机酸或者有机酸可以抑制杂质A的产生，故所述酸是一种稳定剂。因此，在所述的组合物中添加作为稳定剂的药学上可接受的有机酸或无机酸，其中所述有机酸或无机酸选自苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、依地酸和乳酸。该药物组合物可控制杂质的产生，提高药物组合物长期稳定性。
本发明提供的组合物适合制成的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂及散剂等固体制剂，其中片剂尤其包括具有HPMC薄膜包衣的片剂。
活性成分的稳定性限制了制剂工艺，例如活性成分萘普替尼或其盐对湿热敏感，制剂工序中就应避免有湿法制粒、干燥等工序。本发明实施例中优选直接压片或直接填充等制备方式；另外还可能存在药物晶型变化的考虑。片剂的制备方法由原料性质决定，优选能够确保原料稳定的制备工艺。本发明实施中优选干法制粒压片和粉末直接压片工艺，最优选粉末直接压片，该制备工艺包括过筛、混合、压片工序，期间不涉及热、湿处理，有助于最大限度的保证活性成分的稳定。片剂根据需要可以包薄膜衣，薄膜衣优选成分尽可能简单的配方，其中优选HPMC为膜材的包衣配方；包衣配方优选酯类作为增塑剂，例如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯，包衣配方优选的色锭为二氧化钛。胶囊剂的制备法中也与片剂制备时的原则一致，即避免涉及湿、热处理，优选粉末直接填充，应选择合适的具有良好流动性的赋形剂。根据所填充的内容物的重量，可以填充1至4号明胶胶囊或HPMC胶囊。颗粒剂可以通过采用常规的制粒技术，例如湿法制粒、干法制粒或流化床制粒后分装至适宜的包装袋中得到。散剂则在保证混合均匀的前提下，将原料药与赋形剂混合后直接分装在适宜的包装中即可。
具体实施例
以下实施例的目的是为了促进本领域的技术人员更加充分地理解本发明的技术方案和意图，而不限定本发明保护的范围。实施例1-3所用到的原料药(二甲苯磺酸萘普替尼)由发明人根据中国专利ZL201410822395.3和ZL201410826075.5所述方法合成的中试规模的产品，含量在99.8％-100.3％之间，水分3.0-3.1％(卡尔费休法)。其他所述相关辅料均为市售产品。
实施例1：赋形剂的选择
表1原辅料相容性研究结果
表1所列的为原料药与辅料混合粉在影响因素条件下储存10天后的杂质含量的变化结果，按照以下标准划分相应的风险等级：
1级(低风险)：最大单杂小于0.1％和总杂小于0.2％；
2级(中风险)：最大单杂0.1-0.2％或总杂0.2％-0.4％；
3级(高风险)：最大单杂超过0.2％或总杂超过0.4％。
表2原辅料相容性风险评估
由表2的风险评估结果可知，包含：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、L-HPC、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、PVA中的一种或若干种成分的组合物存在较高的风险。本发明发现的低风险的组合物包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素乳糖复合物、淀粉乳糖复合物、酒石酸、枸橼酸、交联聚维酮、胶态二氧化硅和山嵛酸甘油酯中的若干种成分。
实施例2：制剂的制备
以下实施例是制备含有活性成分二甲苯磺酸萘普替尼的制剂的方法。
2.1制备二甲苯磺酸萘普替尼的胶囊剂和散剂
表3制备二甲苯磺酸萘普替尼的胶囊剂和散剂的原料及比重
制备方法：根据表3所示的组分和量，将活性成分二甲苯磺酸萘普替尼过60-100目筛处理，然后与甘露醇、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯过40-60目筛一次并总混，总混完成后，直接置于胶囊自动填充机中，根据内容物重量填装于4号、3号、2号明胶空心胶囊中即可。
2.2制备二甲苯磺酸萘普替尼的颗粒剂
表4制备二甲苯磺酸萘普替尼的颗粒剂的原料及比重
制备方法：根据表4所示的组分和量，将活性成分二甲苯磺酸萘普替尼过60-100目筛处理，然后与一水乳糖在高速剪切制粒机混合后加入纯化水制粒，50-60℃干燥，干燥颗粒与胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯总混后填装在复合膜袋内即得到颗粒剂。
2.3制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂
2.3.1
表5制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：根据表5所示的组分和量，将活性成分二甲苯磺酸萘普替尼过60-100目筛处理，其他辅料过40-60目筛，再一起进行总混后进行压片，按照规格1～4分别采用6mm、6mm、7mm和9mm圆形浅凹冲模压成素片。对素片喷涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化钛)，包衣时控制片表面受热温度在40-55℃之间。
2.3.2
表6制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：与实施例2.3.1相同。
2.3.3
表7制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：与实施例2.3.1相同。
2.3.4
表8制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：与实施例2.3.1相同。
2.3.5制备含有稳定剂的二甲苯磺酸萘普替尼的片剂
表9制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：将活性成分二甲苯磺酸萘普替尼过60-100目筛处理，酒石酸粉碎后过80-120目筛处理，将筛分后的二甲苯磺酸萘普替尼、酒石酸和胶态二氧化硅进行预混合，再与其他辅料总混，然后进行压片，按照规格1～4分别分别采用6mm、6mm、7mm和9mm圆形浅凹冲模压成素片。对素片喷涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化钛)，包衣时控制片表面受热温度在40-55℃之间。
2.3.6制备含有稳定剂的二甲苯磺酸萘普替尼的片剂
表10制备二甲苯磺酸萘普替尼的片剂的原料及比重
制备方法：与实施例2.3.5相同。
实施例4：杂质A含量的检测
对实施例2.2和实施2.3制备的规格为5mg的包衣片进行加速试验，杂质A 及总杂的检测方法如下：
仪器设备：Agilent 1260系列
色谱柱：XBridge Shield RP18柱(100×4.6mm，3.5μm)
流动相：
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠试液调pH值至7.2)-乙腈(20∶80)
流动相B：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠试液调pH值至7.2)-乙腈(40∶60)
线性梯度：
检测波长：247nm
流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
进样体积：10μl
溶剂：乙腈-水(50∶50)
表11实施例2.3.1-2.3.4的加速试验考察结果
由上述加速试验结果可知，在0-1.5个月内，实施例2.3.2、2.3.3和2.3.4的制剂中杂质A和总杂含量远远高于实施例2.3.1，且增长显著。因此，本发明获得的低风险组合物可明显降低杂质A的增长速度。
表12实施例2.3.1、实施例2.3.5、实施例2.3.6的加速试验考察结果
由上述加速试验结果可以看出，实施例2.3.1的制剂尽管使用的是经考察与活性成分的相容性相对最低的可用药用辅料，但在较长的时间和较高的加速试验温度时，其制剂所含的特定杂质A的含量仍增长较明显。实施例2.3.5和2.3.6的组合物是在实施例2.3.1的组合物基础上，加入了本发明所述的酸。如实施例2.3.5和实施例2.3.6的加速试验结果所证明的，本发明提供的特定组合物能更好的解决杂质A的增长问题，保持杂质A的含量不明显增长。