本发明涉及一种治疗抑郁症的阿戈美拉汀制剂。
背景技术：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是由法国Servier公司首先开发的普通口服片，于2009年在欧盟获得批准，英文商品名维度新(Valdoxan)，主要治疗成人重度抑郁症(major depressive disorder MDD)，其分子式C15H17NO2，分子量为243.3。其结构式如下：
阿戈美拉汀是一种类褪黑素化合物，是褪黑素受体(Melatonin Receptor,MT1/MT2)激动剂和5-羟色胺受体(Serotonin Receptor,5-HT2C)拮抗剂，除具有良好的抗抑郁作用外，阿戈美拉汀还表现出较好的睡眠调节作用。同时，阿戈美拉汀不影响细胞外5-羟色胺水平，对单胺类神经递质的再摄取无明显影响，对α、β-肾上腺素受体、组胺受体、胆碱能受体及苯二氮卓类受体无明显亲和力。因此，基于阿戈美拉汀的高选择性特异性的药理作用机制，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等类型抗抑郁药相比，阿戈美拉汀副作用明显较少。
大量临床试验结果和研究论文也证明了上述观点。有六项安慰剂对照试验显示，阿戈美拉汀对抑郁症有效，一项预防复发实验证实阿戈美拉汀的抗抑郁疗效可以维持。阿戈美拉汀能够改善睡眠质量，调整紊乱的觉醒-睡眠节律。阿戈美拉汀在缓解6周的抑郁、焦虑症状的疗效优于舍曲林。与文拉法辛、帕罗西汀相比，阿戈美拉汀对性功能影响较小。
临床试验与研究论文显示出该药对不同地区的受试者的药效强弱有明显差异。诺华公司在美国、波多黎各的临床试验NCT00411242显示阿戈美拉汀的疗效、安全、患者耐受度上均未获得理想结果。最近的一些研究显示，阿戈美拉汀的患者耐受性及安全性在亚洲受试者上得到验证。在已接受抗抑郁治疗的欧洲患者中，阿戈美拉汀仍具备较好的抗抑郁效果。
综合上述临床研究信息，阿戈美拉汀有良好的抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠的作用， 且副作用较少。但可能由于其水溶性极低等因素，导致了上述临床研究中出现的不同区域人群的吸收、疗效差异。同时由于严重的首过效应，阿戈美拉汀固体制剂—维度新的生物利用度低，仅为3％-4％。
此外，阿戈美拉汀肝毒性较大，服用过程中需要定期进行肝功能检查和复查。
针对以上亟待解决的问题，研究者们分别做了如下尝试：
专利申请US20050131071A1，US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和阿戈美拉汀舌下给药，但对口腔黏膜有刺激作用，该剂型有可能导致药物的不良口感，降低患者依从性，同时大生产技术难度较大。
专利申请CN102218050A提出了原料为微粉化的阿戈美拉汀的药物组合物,但是在大规模生产中，工艺生产效率低，且对微粉化的阿戈美拉汀需要进行严格质量控制。
专利CN103040750B提出了阿戈美拉汀脂质体固体制剂，但脂质体普遍存在容易聚集、融合等现象，导致包封药物泄露。因此，脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题。
专利申请CN102949376A和CN102824327A分别提出了阿戈美拉汀肠溶胶囊和肠溶片的药物组合物，以及专利申请CN104248631A提出阿戈美拉汀泡腾干混悬剂，但三者制备工艺均显复杂、辅料种类过多，为大生产带来不便，同时也并未真正改善阿戈美拉汀生物利用度低的问题。专利申请CN104523589A提出阿戈美拉汀口服混悬液药物组合物，但与本专利相比，在提高药物生物利用度，增加水中溶解度，及长期稳定性上不具备优势。
专利申请WO2014/012571A1和专利申请CN103623423A都以环糊精作为阿戈美拉汀的制剂载体，制备无晶型的阿戈美拉汀-环糊精固体粉末。本专利发明者重复制备上述两个专利的阿戈美拉汀-环糊精粉末发现，该两项技术远远不能达到与本专利相同的阿戈美拉汀增溶水平(25mg/ml)。
在已上市的抗抑郁药品中，口服液形式的药物品种数量较少，故利用环糊精增溶技术制得的口服液品种仍有极大地研发和市场空间。本发明所述的阿戈美拉汀口服液体制剂，剂型长期稳定，质量合格，易于工业大规模生产，且给药剂量易调整，毒副作用减少，患者适应性更强。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀口服液体制剂及其制备方法和应用，以克服现 有技术存在的缺陷。
本发明所述的阿戈美拉汀口服液，包括阿戈美拉汀、环糊精和医药学上可接受的辅料，阿戈美拉汀与环糊精的质量比为1:1-1:50，优选为1:25-1:40。
以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，阿戈美拉汀的含量为1-50mg/ml，优选的，阿戈美拉汀的含量为2.5-25mg/ml。
所述的口服液为水溶液；
所述的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精及其它环糊精衍生物，优选为羟丙基-β-环糊精。
所述的阿戈美拉汀包括阿戈美拉汀及其药学上可接受的盐型。
所述的阿戈美拉汀的晶型，包括但不限于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、A、B、C、D、X、Y，或两种及以上的混合晶型以及其共结晶；
本发明所述的羟丙基-β-环糊精的平均取代度(DS)为3.0-6.0。
所述的辅料，如防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、芳香剂或增稠剂中的一种以上；
由于阿戈美拉汀/环糊精水溶液物理化学性质十分稳定，但为避免长期放置或使用过程中滋生微生物，在本发明的制剂处方中仅添加了防腐剂和pH调节剂；
所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丙二醇其中一种或几种，以上防腐剂在一定用量范围内均与阿戈美拉汀相容性好；
以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，防腐剂的用量为0.1-50mg/ml；
优选的，所述的防腐剂为山梨酸，以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，用量为0.1-5mg/ml，优选为0.5-2mg/ml；
优选的，所述的防腐剂为山梨酸钾，以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，用量为0.1-5mg/ml，优选为0.5-2mg/ml；
优选的，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯，以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，用量为0.1-5mg/ml，优选为0.9-2mg/ml；
优选的，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯，以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，用量为0.1-5mg/ml，优选为0.1-2mg/ml；
优选的，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物，对羟基 苯甲酸甲酯的和对羟基苯甲酸丙酯的质量比为1:1-9:1；
优选的，所述的防腐剂为丙二醇，以所述的阿戈美拉汀口服液的总体积计，用量为50mg/ml。
所述的pH调节剂，选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、磷酸、硫酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠或氢氧化钠，根据相容性试验结果，优选为酒石酸或氢氧化钠；
所述的阿戈美拉汀口服液体制剂对pH有一定的要求，在强酸或强碱条件下均有可能导致阿戈美拉汀的水解，因此pH范围为3-9，优选为pH4.5-7.1；
本发明所述的阿戈美拉汀口服液体制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将阿戈美拉汀加入环糊精水溶液中，搅拌加热溶解，获得阿戈美拉汀环糊精水溶液；
或将环糊精和阿戈美拉汀直接加入水中，搅拌加热溶解，获得阿戈美拉汀环糊精水溶液；
2)然后加入所述的药用辅料，搅拌溶解，定容，在无菌环境下用0.22μm滤膜过滤分装即得；
步骤1)中，环糊精的水溶液浓度优选为0.0875-0.625g/ml；
加热温度为30℃-80℃，优选为50℃-70℃；
溶解时间为0.1h-48h，优选为1h-5h；
搅拌速度为100rpm-1200rpm，优选为600rpm-1000rpm。
本发明所述的阿戈美拉汀口服液体制剂，建议临用前用稀释液稀释10-1000倍服用，更优选为20-200倍。稀释液可以按照病人喜好选择，如饮用水、牛奶、橙汁等，操作简单，减少了患者服药的抵制心理，也保护了一些患者服药的隐私。
发明人发现，阿戈美拉汀(AG)在水中溶解度低，经测试为0.1-0.2mg/ml，同时该溶液不稳定，长期放置后有关物质(如：水解产物)明显增加，极不利于制成澄清透明稳定的液体制剂。为得到溶解度高、稳定性好且加水稀释无AG晶体析出的阿戈美拉汀水溶液，发明者通过大量实验，发现用环糊精的水溶液溶解阿戈美拉汀可以得到澄清透明溶液，且该溶液物理化学稳定性良好。本发明使用了一定量的环糊精，使阿戈美拉汀在水溶液中的溶解度最大可提高250倍。而且阿戈美拉汀/环糊精水溶液稳定性良好，加速实验(40℃，75％RH)8个月有关物质、含量检测合格，能保持在长时间内无AG晶体析出，溶液澄清透明。
本发明所述的阿戈美拉汀口服液体制剂外观为无色至略带淡黄色透明液体，具有很 好的稳定性。该稳定性是指在4℃，室温，40℃及60℃共4个条件下贮藏，外观、含量、有关物质随时间延长而发生变化的程度。该阿戈美拉汀口服液体制剂持久澄清透明，未发现浑浊、结晶或长菌，各考察指标均合格，说明该剂型稳定性良好。
本发明所述的阿戈美拉汀口服液体制剂，其特征在于其适用以下疾病：重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、时差导致的失眠和疲劳、以及与昼夜节律失调有关的病变。
本发明利用环糊精及其衍生物的增溶机理，使阿戈美拉汀的水溶性明显提高，溶液长时间保持稳定均匀的状态，同时加入相应的药用辅料，通过一定的制剂技术，制得可供临用前稀释服用的阿戈美拉汀口服液。该发明与市售阿戈美拉汀固体制剂和现有专利的不同剂型相比，具有如下优势：
1.该口服液为稳定均匀的水溶液状态，解决阿戈美拉汀片剂溶出度低的问题，保证了阿戈美拉汀在体内胃肠部的快速均匀吸收，降低了阿戈美拉汀的个体吸收差异。
2.根据《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，利用该口服液体制剂与维度新在大鼠体内进行血浆药物代谢动力学试验，在同等剂量下(32mg/kg)，阿戈美拉汀口服液液体制剂的血药浓度明显高于维度新组，具有显著性差异(P＜0.01)，口服液最大血药浓度(Cmax)是维度新的2.5倍。
3.本领域的研究者均了解，阿戈美拉汀对人体黏膜有明显刺激作用。申请人通过大量试验，尝试通过添加除环糊精外不同的矫味剂和不同的制剂技术改善该口服液的口感，均不能达到完全消除口腔刺激的作用。但幸运的是，该制剂处方中加入超过溶解阿戈美拉汀所需量的环糊精具有明显减弱口腔刺激感的作用，并有一定范围的剂量依赖关系。因此，申请人所制备的阿戈美拉汀液体制剂在适量稀释后服用时基本不存在口腔刺激感或不适感，患者依从性较好，也为不便吞咽的患者提供了更好的选择。该口服液体制剂辅料用量少，制备工艺简单，成本低廉，适合大生产。由此可见，开发该口服液具有明显的市场价值和前景。
附图说明
图1为阿戈美拉汀口服液(AG口服液)与维度新在SD大鼠体内血浆药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下案例是对本发明的进一步说明，但并不以任何方式限制本发明。
实施例1
羟丙基-β-环糊精加适量水，70℃、600rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并继续加热搅拌5h，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为7.1。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为3.5。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅱ。
实施例2
羟丙基-β-环糊精加适量水，55℃、700rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并继续加热搅拌2.5h，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为7.1。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为6.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例3
羟丙基-β-环糊精加适量水，65℃、800rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌1.5h，加入防腐剂山梨酸，并加入氢氧化钠调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为5.0。
阿戈美拉汀为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶。
实施例4
羟丙基-β-环糊精加适量水，60℃、750rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌3h后，加入防腐剂山梨酸钾，并加入酒石酸调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为3.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例5
羟丙基-β-环糊精加适量水，55℃、1000rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌4h，加入防腐剂山梨酸，并加入氢氧化钠调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为5.0。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为5.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例6
羟丙基-β-环糊精加适量水，60℃、600rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀盐酸盐水合物粉末，并继续加热搅拌3h后，加入防腐剂山梨酸钾，并加入酒石酸调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为6.0。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定， 未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为4.5。
实施例7
羟丙基-β-环糊精加适量水，70℃、900rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌3.5h，加入防腐剂山梨酸，并加入氢氧化钠调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为6.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的混晶。
实施例8
羟丙基-β-环糊精加适量水，60℃、650rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌3h后，加入防腐剂山梨酸钾，并加入酒石酸调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定， 未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为4.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅲ。
实施例9
羟丙基-β-环糊精加适量水，60℃、800rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并继续加热搅拌1h，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为7.1。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为5.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅵ。
实施例10
甲基-β-环糊精加适量水，70℃、600rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌4h，加入防腐剂山梨酸，并加入氢氧化钠调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃， 60℃条件下，于第10天考察其析出情况和纯度含量稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，未见阿戈美拉汀晶体析出，60℃10天后有关物质含量检测均合格。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅱ。
实施例11
羟丙基-β-环糊精加适量水，60℃、1000rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并继续加热搅拌5h，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为7.1。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，室温，40℃，60℃条件下，于0天，10天，1个月，2个月，3个月，6个月考察其含量和纯度稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，澄清透明，未见阿戈美拉汀晶体析出，其余条件结果详见于表1。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为5.8。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例12
羟丙基-β-环糊精加适量水，55℃、800rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌2h，加入防腐剂山梨酸，搅拌至溶解，加入氢氧化钠调节pH，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，室温，40℃，60℃条件下，于0天，10天，1个月，2个月，3个月，6个月考察其含量和纯度稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，澄清透明，未见阿戈美拉汀晶体析出，其余条件结果详见于表1。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为3.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例13
羟丙基-β-环糊精加适量水，50℃、600rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌3h后，加入防腐剂山梨酸钾，并加入酒石酸调节pH，搅拌至溶解，冷却至室温后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH经检测为4.5。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，室温，40℃，60℃条件下，于0天，10天，1个月，2个月，3个月，6个月考察其含量和纯度稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，澄清透明，未见阿戈美拉汀晶体析出，其余条件结果详见于表1。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为4.0。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
实施例14
羟丙基-β-环糊精加适量水，70℃、900rpm加热搅拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并继续加热搅拌1h后，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和丙二醇，继续搅拌3h后，停止加热移至室温搅拌。冷却后用超纯水定容至500ml，摇匀，得无色澄清阿戈美拉汀口服液，pH经检测为7.1。
在无菌条件下，将该溶液通过0.22μm滤膜过滤至灭菌容器中，分装并存放于4℃，室温，40℃，60℃条件下，于0天，10天，1个月，2个月，3个月，6个月考察其含量和纯度稳定性。样品在4℃条件下放置稳定，澄清透明，未见阿戈美拉汀晶体析出，其余条件结果详见于表1。
羟丙基-β-环糊精平均取代度为4.5。
阿戈美拉汀的晶型为晶型Ⅰ。
表1实施案例11-14不同加速条件不同时间稳定性数据
以上稳定性试验数据表明，本发明的阿戈美拉汀口服液体制剂，外观、pH、含量、有关物质等物理化学稳定性合格，进一步说明开发该剂型的可行性。
实施例15
SD大鼠体内药物代谢动力学试验
根据《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，在相同剂量下(32mg/kg)，采用该口服液体制剂(实施例13)与维度新在SD大鼠体内进行血浆药物代谢动力学试验。结果如图1。可见，阿戈美拉汀口服液液体制剂的血药浓度明显高于维度新组，具有显著性差异(P＜0.01)，口服液最大血药浓度(Cmax)是维度新的2.5倍，表明开发阿戈美拉汀口服液的潜在疗效优势和市场前景。