杀线虫水性悬浮浓缩组合物的利记博彩app
【专利说明】杀线虫水性悬淳浓缩组合物
[0001] 领域
[0002] 本文提供了可用于例如防治线虫的包含生物活性3,5_二取代的-1，2,4-噁二唑 或其盐的水性悬浮浓缩组合物。
[0003] 背景
[0004] 线虫是生活在潮湿表面上或液体环境中（包括土壤内的水膜和其他生物体内的 湿润组织）的活体、柔软、细长的生物体。许多线虫种已进化成了非常成功的动植物寄生 虫，并因而造成农牧业巨大的经济损失。
[0005] 植物寄生线虫可侵染植物的所有部分，包括根、发育中的花蕾、叶和莖干。植物寄 生虫可基于其食性而归为以下几大类：迀移性外寄生虫、迀移性内寄生虫和定居性内寄生 虫。包括根结线虫（根结线虫属（Meloidogyne))和胞囊线虫（球胞囊属（Globodera)和 异皮线虫属（Heterodera))的定居性内寄生虫可在根内造成长期的感染，这可对作物极具 破坏性。
[0006] 本行业中迫切需要防治线虫的有效、经济且环保的方法。持续的人口增长、饥荒和 环境恶化使得人们高度关注农业的可持续性。
[0007] 近来，已表明一类3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑表现出强效、广谱杀线虫活性。通 常参见美国专利第8, 435, 999号和美国专利第8, 017, 555号，它们的内容明确地以引用方 式并入本文。在美国专利第8, 435, 999号和美国专利第8, 017, 555号中所公开的3, 5-二 取代的-1，2,4-噁二唑的一般特征在于低水溶性。
[0008] 包含悬浮在水性介质中的化合物固体粒子的两相悬浮浓缩物在本领域中是公知 的。在种子处理应用的背景下，已知悬浮浓缩物提供多种潜在的优点，包括高活性物质载 量、易处理性和降低的与溶剂相关的毒性及易燃性。然而，本领域已知的悬浮浓缩组合物还 在储存时易于不稳定和沉降，并且不能以提高生物利用率的方式提供活性杀线虫剂化合物 的均匀分布。
[0009] 为了有效用作种子处理组合物，杀线虫悬浮浓缩物有利地满足多种关键要求。杀 线虫活性成分必须有效掺入具有商业上可接受的储存稳定性的悬浮液中。悬浮液应当表现 出在宽温度范围内可接受的储存稳定性，甚至在杀线虫活性成分以高载量存在的情况下， 这减少组合物的所需体积并因此降低储运费用。杀线虫活性成分还必须易于从悬浮浓缩物 转移到种子的表面，以使得可高效地实现所需的载量。此外，在施加到种子后，期望杀线虫 活性成分从种子表面有效迀移到周围土壤的根区。
[0010] 因此，本领域仍需要开发这样的组合物：其使得能够在大规模、商业性农业应用中 特别是在种子处理应用中高效使用上述强而有效的3,5-二取代的-1，2,4-噁二唑杀线虫 化合物，以防御线虫侵染。
[0011] 发明概述
[0012] 在一个方面，本发明因此涉及杀线虫水性悬浮浓缩组合物，其中该组合物包含： 包含分散剂组分的连续水相，和包含杀线虫组分的分散固体颗粒相，该杀线虫组分包含3， 5_二取代的-1，2，4-噁二唑化合物或其盐，其中分散固体颗粒相中的固体颗粒的中值尺寸 小于约10 μ m。
[0013] 在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的杀线虫水性悬浮浓缩组合物，其中杀 线虫组分包含式（I)的化合物或其盐，
[0014]
[0015] 其中A选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁哩基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独 立地被一个或多个选自卤素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C选自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独立地被一个或多个选自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的杀线虫水性悬浮浓缩组合物，其中 杀线虫组分包含式（II)的化合物或其盐，
[0017]
[0018] 其中A选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独 立地被一个或多个选自卤素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C选自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独立地被一个或多个选自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0019] 本发明的另一个方面涉及制备上述杀线虫水性悬浮浓缩组合物的方法。在一个实 施方案中，该方法包括混合杀线虫化合物、分散剂和水以形成水性悬浮液；以及湿磨该水性 悬浮液以产生具有减小的粒度的研磨悬浮液。
[0020] 本发明的另一个方面涉及保护植物根部免受线虫侵害的方法，该方法包括将如上 所述的杀线虫水性悬浮浓缩组合物施加到植物根区周围的土壤。
[0021] 本发明的另一个方面涉及保护种子和/或由种子长成的植物的根部免受线虫侵 害的方法，该方法包括用种子处理组合物处理种子，该种子处理组合物包含如上所述的杀 线虫水性悬浮浓缩组合物。
[0022] 本发明的另一个方面涉及已用种子处理组合物处理的种子，该种子处理组合物包 含如上所述的杀线虫水性悬浮浓缩组合物。
[0023] 附图简述
[0024] 图1示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）_1，2,4-噁二唑的多晶型形式I的代表性 显微照片。
[0025] 图2示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式II的代表性 显微照片。
[0026] 图3示出了得自对3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2，4-噁二唑以30°C /分钟的冷 却速率进行的循环差示扫描量热法（DSC)分析的样品循环DSC热谱曲线。
[0027] 图4示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式I和II的X 射线衍射（XRD)叠加图。
[0028] 图5A和图5B分别示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4-噁二唑的多晶型形 式I和II的XRD叠加结果。
[0029] 图6示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的形式I多晶型物的粉末 XRD分析的结果。
[0030] 图7示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的形式II多晶型物的粉末 XRD分析的结果。
[0031] 图8示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式I和II之间 的竞争性浆料实验的图解XRD叠加图。
[0032] 图9A至图9C分别示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形 式I、多晶型形式II和多晶型形式I与II的混合物的相关DSC热谱曲线。
[0033] 图10示出了对储存4周后的3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2，4-噁二唑材料样品 进行XRD分析的结果。
[0034] 图11示出了形式I、II以及显示出转化成形式I的迹象的形式II的样品的XRD 叠加图。
[0035] 发明详述
[0036] 本文提供包含3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑并对种子处理应用而言具有改善的 效果的水性悬浮浓缩杀线虫组合物。
[0037] 据发现，这些通常呈疏水性的杀线虫化合物的固体颗粒在水性介质中的分散性可 通过应用实质性减小分散固相的平均和中值粒度特性的研磨技术以及通过采用选定的分 散剂而明显增强。固体颗粒减小的粒度使得能够制备储存稳定的、高载量的悬浮浓缩组合 物。增强这些活性杀线虫剂的水分散性是高度有益的，特别是在农业应用中。例如，本发明 的组合物可有利地作为抗线虫侵染的预防性处理措施而施加到种子。改善的水分散性提供 更有效的分散体以及在将组合物最初施加到种子期间更一致的杀线虫化合物载量。此外， 由本发明的组合物提供的改善的水分散性在后种植阶段是有益的，因为其使得杀线虫剂可 以更有效地分散到种子周围土壤中的亲水环境中，随后分散到植物的根区。此外，据发现， 通过控制如本文所述的杀线虫剂粒子的粒度分布，活性化合物在种子表面上的粘附特性使 得可以高效地产生具有所需活性物质载量的经处理的种子，而后者提高活性化合物在土壤 中的生物利用率。
[0038] 本文所述的水性悬浮浓缩杀线虫组合物在本文有时被称为"悬浮浓缩组合物"，或 更简称为"悬浮浓缩物"或"组合物"。悬浮浓缩组合物在本文也可以被称为"种子处理组合 物"，特别是在种子处理应用的背景下。
[0039] 杀线虫剂
[0040] 本文所述的水性组合物通常包含含有一种或多种3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑 化合物的杀线虫组分。
[0041] 例如，在一个实施方案中，杀线虫剂组分包含式I的化合物或其盐，
[0042]
[0043] 其中A选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独 立地被一个或多个选自卤素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C选自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独立地被一个或多个选自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0044] 在更具体的实施方案中，杀线虫剂组分包含式Ia的3, 5-二取代的-1，2,4-噁二 唑或其盐，
[0045]
[0046] 其中札和R 5独立地选自氢、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4独立地选自氢、F、 C1、和 CF3;R 3选自氢、CH 3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH3、CN 和 C(H)O 出7和 R8独立地选自氢 和F;R9选自氢、F、C1、CH 3和0CF3;并且E为0、N或S。通常，E选自0和S。
[0047] 在另一个实施方案中，杀线虫剂组分包含式Ib的化合物或其盐，
[0048]
[0049] 其中札和R 5独立地选自氢、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4独立地选自氢、F、 C1、? 和CF3;R3选自氢、CH3、CF3、F、C1、? 、0CF3、0CH3、CN和C(H)0;R8选自氢和F ;R6和R9 独立地选自氢、F、Cl、CHjPOCF 3;并且E为N、O或S。通常，E选自O和S。
[0050] 在另一个实施方案中，杀线虫剂组分包含式II的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其盐，
[0051]
[0052] 其中A选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独 立地被一个或多个选自卤素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C选自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和异噁唑基，它们中的每一个可任选独立地被一个或多个选自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0053] 在更具体的实施方案中，杀线虫剂组分包含式IIa的化合物或其盐，
[0054]
[0055] 其中札和R 5独立地选自氢、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4独立地选自氢、F、 C1、和 CF3;R 3选自氢、CH 3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH3、CN 和 C(H)O 出7和 R8独立地选自氢 和F;R9选自氢、F、C1、CH 3和0CF3;并且E为N、0或S。通常，E选自0和S。
[0056] 在另一个实施方案中，杀线虫剂组分包含式IIb的化合物或其盐，
[0057]
[0058] 其中札和R 5独立地选自氢、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4独立地选自氢、F、 C1、? 和CF3;R3选自氢、CH3、CF3、F、C1、? 、0CF3、0CH3、CN和C(H)0;R8选自氢和F ;R6和R9 独立地选自氢、F、C1、CH3和0CF3;并且E为N、0或S。通常，E选自0和S。
[0059] 在优选的实施方案中，杀线虫组分包含式（Ia)的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其盐。物质的非限制性例子包括式（Ia-i)的3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4-噁二唑，
[0060]
[0061] 式（Ia-ii)的 3-(4-氯苯基）-5-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑，
[0062]
[0063] 式（Ia-iii)的 3-(4-氯-2-甲基苯基）-5-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑，
[0064]
[0065] 和式（Ia-iv)的 5_(呋喃-2-基）-3_ 苯基-1，2,4-噁二唑。
[0066]
[0067] 在另一个实施方案中，杀线虫组分包含式（Ib)的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其盐。物质的非限制性例子包括式（Ib-i)的3-(4-溴苯基）-5-(呋喃-3-基）-1，2， 4-噁二唑，
[0068]
[0069] 和式（Ib-ii)的 3-(2,4_ 二氟苯基）-5-(噻吩-3-基）-1，2,4_ 噁二唑。
[0070]
[0071] 在另一个实施方案中，杀线虫组分包含式（IIa)的3,5_二取代的-1，2,4-噁二唑 或其盐。物质的非限制性例子包括式（Ila-i)的3-(噻吩-2-基）-5-(对甲苯基）-1，2， 4-噁二唑，
[0072]
[0073] 式（IIa-ii)的 5-(3-氯苯基）-3-(噻吩-2-基）-l，2,4-噁二唑，
[0074]
[0075] 和式（Ila-iii)的 5-(4-氯-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑。
[0076]
[0077] 杀线虫化合物的多晶型物
[0078] 水性悬浮浓缩组合物可包含本文所述的杀线虫化合物的任何多晶型形式。
[0079] -般来讲，多晶型是指化学实体在固态时以不同的三维排列存在的可能性。化合 物的不同的多晶型形式可具有不同的物理性质，包括：溶解性和溶解速率；晶体形状；固态 稳定性；批次间制造重现性；稳定性；配制容易性；和生物利用率等等。在决定给定化合物 的哪种多晶型物对于特定的应用是优选的时候，应确定并比较每种多晶型物的相关性质， 以使得可选用具有最可取的属性组合的多晶型物。
[0080] 例如，据发现，杀线虫化合物3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑（在本文 称为式（Ia-i)的化合物）以两种不同的多晶型形式存在，在本文称为形式I和形式II。据 信，形式I是在环境条件下热力学稳定的形式，而形式II在室温和压力下亚稳定。多晶型 物是对映性相关的。据信，两种形式之间的转变温度为约l〇2°C，其中形式I是该转变温度 以下稳定的形式，而形式II是该温度以上更热力学稳定的形式。
[0081] 据信，形式I对应于该化合物的干结晶多晶型形式。一般来讲，形式I似乎不易于 形成水合物。形式I的显微镜评估显示出长度在大约50至100微米范围内的双折射针状 至柱状粒子。图1显示了在室温下的代表性显微照片。
[0082] 据信，形式II也对应于该化合物的干结晶多晶型形式。形式II的显微镜评估显 示出长度在大约25至150微米范围内的双折射针状、柱状和薄片状粒子。图2显示了在室 温下的代表性显微照片。
[0083] 一般来讲，水性悬浮浓缩组合物可包含本文所述的杀线虫化合物的任何多晶型形 式。例如，在一个实施方案中，悬浮浓缩组合物包含式（Ia-i)的化合物的多晶型形式I。在 另一个实施方案中，悬浮浓缩组合物包含式（Ia-i)的化合物的多晶型形式II。多于一种多 晶型物的混合物也考虑在本发明的范围内。例如，在一个实施方案中，悬浮浓缩组合物包含 式（Ia-i)的化合物的多晶型形式I和II的混合物。
[0084] 浓度
[0085] 在一些实施方案中悬浮浓缩组合物包含按重量计至少约10%、至少约15%、至少 约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %或至少约50 %的 含有如上所述的一种或多种活性杀线虫化合物的杀线虫剂组分。在一个实施方案中，悬浮 浓缩组合物包含按重量计至少约40%的杀线虫剂组分。在一些实施方案中，悬浮浓缩组合 物包含按重量计至少约45%的杀线虫剂组分或甚至更高（例如，按重量计至少约50% )。
[0086] 悬浮浓缩组合物以至少约100g/L、至少约200g/L、至少约250g/L、至少约300g/ L、至少约350g/L、至少约400g/L、至少约450g/L、至少约500g/L、至少约550g/L、至少约 600g/L、至少约650g/L或至少约700g/L的浓度包含杀线虫剂组分。杀线虫剂浓度在约 400g/L至约700g/L、约450g/L至约750g/L或约450g/L至约700g/L的范围内。
[0087] 粒度
[0088] 本发明的悬浮浓缩组合物包含连续水相和分散固相，该分散固相含有如本文所述 的杀线虫剂组分的固体颗粒。固体杀线虫颗粒具有经选择以增强悬浮在组合物中的粒子的 分散性并改善悬浮浓缩组合物的稳定性的粒度分布。
[0089] 然而，据发现，粒度的进一步减小提供多种有益效果，包括在将组合物作为种子处 理措施而施加时3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑化合物改善的粘附特性。本文所述的粒度减 小在将组合物作为种子处理措施而施加时提供杀线虫活性成分与种子表面增强的粘附性， 并因而使得可以高效地产生具有均匀活性物质载量的经处理的种子。此外且不受特定理论 的束缚，据信，进一步减小3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑化合物的粒度有利于在将经处理 的种子种植到土壤中之后改善固体杀线虫活性物质在根区的水性环境中的分散性。杀线虫 剂在周围根区中的分散有助于防止土壤线虫接触种子和之后由种子长出的植物的新形成 的根，并最终表现为杀线虫效力的提高（即，由线虫引起的植物侵害降低）。
[0090] 在悬浮浓缩物的制备中，存在与减小固相粒度相关的相当大的能量成本和时间要 求。这些成本往往随着粒度的减小而显著升高。因此，悬浮浓缩物的高效制备必须考虑到 与粒度减小步骤相关的额外成本与收益。
[0091] 因此，对包含上述3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑化合物的悬浮浓缩组合物的分 散固相的粒度特性进行选择，以便不仅提供稳定的悬浮液，还使得高效地产生具有均匀的 活性物质载量和增强的杀线虫效力的经处理的种子。更具体地，悬浮浓缩物的分散固