双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药的利记博彩app
【专利说明】双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基麟酸酯前药
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)的规定要求2012年6月16日提交的美国临时申 请第61/689, 936号的优先权，所述申请以其全文引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及双肝脏靶向氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药，和其治疗性用途与制备方 法。
【背景技术】
[0004] 已经研发出核苷类似物作为抗病毒剂和抗癌剂。核苷酸激酶使核苷磷酸化为其相 应的5' -单磷酸盐，所述5' -单磷酸盐通过细胞核苷酸激酶进ー步转化成其二磷酸盐和三 磷酸盐。
[0005] 一些核苷的活性较弱，因为它们不能被激酶有效地磷酸化或根本不是激酶的底 物，如通过以下观察结果所证明：ー些非活性核苷当以化学方式转化为三磷酸盐时变得 具有体外抗某些病毒的有力活性。核苷磷酸盐（核苷酸）本身不能被用作药物，通常是 因为它们在进入细胞之前就被膜核苷酸和/或其它水解酶脱去磷酸或者极性太大以致于 不能进入细胞。为了改良核苷的生物活性，已经深入研究了其磷酸酯前药，因为它们可以 潜在地绕过磷酸化的限速第一歩。近来，氨基磷酸酯前药方法据报告是ー种绕过磷酸化 的限速第一步将生物学上非活性核苷转化为其活性核苷单磷酸盐的有效方法（參看例如 医药化学杂志（J.Med.Chem.)2007, 50,5463;WO2008/121634;WO2008/082601;以及WO 2008/082602)。近年来，有多项专利申请报告了利用氨基磷酸酯作为用于向例如肝脏等组 织传递核苷单磷酸盐的前药（參看US6, 455,513;WO2009/052050;WO2008/121634;WO 2008/0833101；WO2008/062206；WO2007/002931；WO2008/085508；WO2007/095269；WO 2006/012078;以及WO2006/100439)。核苷单磷酸盐可以被进ー步磷酸化为二磷酸盐并且 然后是相应的生物活性三磷酸盐。
[0006] 然而，以上所提到的基于麦奎根（McGuigan)的技术（美国专利第6, 455,513 号）的氨基磷酸酯方法由于由从前药释放的苯酚引起的潜在神经毒性和肝脏与肾脏 损害而具有各种限制（癌发生（Carcinogenesis) 1993, 14, 2477 ;突变研宄（11此&1:. Res.) 1991，249, 201)。
[0007] 麦奎根的核苷氨基磷酸酯通常可以在细胞系分析中展现出最大的生物活性，因为 它可以在细胞中迅速释放核苷或核苷酸。据报告，d4T的氨基磷酸酯前药在ロ服之后不能 立即在血浆中检测到（药物代谢与处置（DrugMetab.Dispos.) 2001，29, 1035)。氨基磷酸 酯在胃液中是稳定的并且可以在胃中被吸收。另一方面，氨基磷酸酯在肠液中会容易被分 解为ala-d4T-MP，由于其极性性质，它不能在肠中被有效地吸收。因此，这种类型的氨基磷 酸酯前药的生物利用率通常较低，可能是由于它们被酯酶催化水解，接着释放苯酚所致。举 例来说，GS-7340(替诺福韦（tenofovir)的异丙基丙氨酰基单酰胺酯苯基单酯）在雄性 比格犬（beagledog)中的生物利用率是仅17% (抗微生物剂与化疗（Antimicrob.Agents Chemother.) 2005, 49, 1898)。2' -C-甲基鸟苷的氨基磷酸酯前药仅仅传递从游离核苷传递 到肝脏中的活性三磷酸盐的约10% -20% (医药化学杂志2010, 53, 4949)。
[0008] 对探求将由酯酶独立机制裂解的磷酸酯前药的努力已经发现了HepDirect前药 (医药化学杂志1994, 37, 498 ;美国化学学会杂志（J.Am.Chem.Soc.) 2004, 126, 5154 ;药理 学与实验治疗学杂志（J.Pharmacol.Exp.Ther. )2005, 312,554)。爱カ恩（Erion)等人披 露了在酯酶存在下稳定的环状磷酸酯或膦酸酯前药可以增强肝脏特异性药物传递（爱カ 恩，M.等人，US7, 303, 739和其參考文献）。爱カ恩的前药通过肝脏中所富集的P450活化。 然而，这种方法的临床应用会受到由来自前药的a，0-不饱和酮类代谢物引起的潜在不 利副作用的限制。
[0009] 在麦奎根的前药中，如式Fl的通用氨基磷酸酯结构中所示，Ra是氨基酸酯残基而 Rb是芳基，包括苯基或萘基。Rb将在氨基酸酯残基被酯酶水解之后同时释放。索菲亚（US 7, 964, 580)报告了仅ー种氨基磷酸酯，其中Ra作为L-丙氨酰基异丙酯并且Rb作为苯基。 虽然Rb被定义为烷基，例如Me、Et、iPr以及t-Bu，但是实际上尚未制备出Rb作为烷基的 氨基磷酸酯前药。WO2012/142075也报告了Rb作为苯基上无取代的苯甲基的氨基磷酸酯。 然而，未报告所述化合物中的任ー种的生物活性。因此，Rb作为苯基环上无取代的烷基或苯 甲基的氨基磷酸酯从未被证实出生物实用性，可能是因为核苷的氨基磷酸酯前药中的这些 基团（烷基或苯甲基）过于稳定以致于不能有效地裂解以产生活性核苷磷酸盐。
【主权项】
1. 一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： X 是氧（O)或-CH2-; Y是核苷、非环状核苷或C-核苷部分； R'、R1、R2和R3各自独立地选自由氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环 烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中所述杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立 地选自0、S和N的杂原子，或可替代地，R 2和R 3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地 被取代的3到8元环； R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、 杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子； Ar是任选地被取代的C6-Cltl芳基或包含一个到三个独立地选自0、S和N的杂原子的任 选地被取代的5到10元杂芳基；以及 所述"连接基团"选自一键和任选地被取代的C1-C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基以 及亚杂芳基，其中所述亚杂芳基包含一个到三个独立地选自0、S和N的杂原子。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中： R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1中所定义； η 是 0、1、2、3、4 或 5 ; R5在每次出现时独立地选自卤素（F、Cl、Br、I)和任选地被取代的酰氧基、酰基-ΝΗ-、 甲氧基、烷基、烷氧基、烧氣基、环烷基、环烷氧基、环烧氣基、芳基、芳氧基、芳氣基以及芳烧 基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中： R4、X和Y如权利要求2中所定义。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中X是-O-或-CH 2_，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中： R4和Y如权利要求3中所定义。
5. 根据权利要求3所述的化合物，其中X是-0-或-CH 2_，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中： R4和Y如权利要求3中所定义。
6. 根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中Y是核苷部分，或其药学上可接受 的盐或溶剂化物。
7. 根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中R4是M +，并且Y是核苷部分，或其 药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中M+选自由以下组成的群组：NH 4+、K+、Na+、Ca2+和Mg2+。
8. 根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中X是0,并且Y是下式核苷部分：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： "A"选自由以下组成的群组：0、S、CH2、C = 012和CF2; R6和R 7独立地选自H、0H、CH 30、F、Cl、Br、I、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯 R11 基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或可替代地，R6和R7-起形成亚乙烯基=K12其中R n ：R12 ? ， 和R12各自独立地是氢、卤素、甲基或N3; R8选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基 以及三氟甲基； R9选自由以下组成的群组：H、CN、N 3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二 氟甲基以及三氟甲基； Riq选自由以下组成的群组：H、OH、F、氰基以及叠氮基； 或可替代地，R8或R 1(1中的一个与R6或R 7中的一个一起形成一键； "B"是选自式B-I和B-2的嘧啶或嘌呤部分：
其中X2选自由以下组成的群组：瓜順2、见^、匪62以及卤素（1、81"、(：1、卩） ； X4 是 NH 2或 OH ; X5选自由以下组成的群组：卤素（I、Br、C1、F)、0H、NH2、甲基、乙烯基、烷基、2-溴乙烯 基以及乙炔基； X6选自由以下组成的群组：Η、0H、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烧硫基、芳硫基、环状烧硫 基、嗤吩基、咲喃基、烧氣基、二烷基氣基、芳氣基、芳基烧氣基、环状烧氣基以及环丙基氣 基； Z是氮（N)或CX7;以及 X7选自由以下组成的群组：H、乙烯基、乙炔基以及卤素； 其中任何氨基（NH2)和羟基（OH)是任选地被保护的。
9. 根据权利要求8所述的化合物，I中Y县核苷部分， Ii Γ?
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： B、A和R9如权利要求8中所定义； R11和R 12独立地选自H、N 3、F、CN、CH3、烷基以及乙烯基。
10. 根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中X是0, Y是选自下式的核苷部 分：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： "B"是选自式B-I和B-2的嘧啶或嘌呤部分：
其中X2选自由以下组成的群组：瓜順2、见^、匪62以及卤素（1、81"、(：1、卩） ； X4 是 NH 2或 OH ; X5选自由以下组成的群组過素（I、Br、Cl、F)、0H、NH 2、甲基、乙烯基、烷基、 2-溴乙烯基以及乙炔基； X6选自由以下组成的群组：Η、0H、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烧硫基、芳硫基、环状烧硫 基、嗤吩基、咲喃基、烧氣基、二烷基氣基、芳氣基、芳基烧氣基、环状烧氣基以及环丙基氣 基； Z是氮（N)或CX7;以及 X7选自由以下组成的群组：H、乙烯基、乙炔基以及卤素； 其中任何氨基（NH2)和羟基（OH)是任选地被保护的。
11. 根据权