治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设及一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备 方法。
【背景技术】：
[0002] 骨质疏松症（Osteoporosis,OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降， 导致骨脆性增加，直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型，！原 发性骨质疏松症发生于绝经后女性，II型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示， 我国骨质疏松症的患者已有约8400万，预计到21世纪中叶会增至2. 2亿，造成骨折的达 130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险，严重影响患者的屯、身及生活质量。骨质疏松症往 往早期无显著的临床症状，所W被叫为"寂静的杀手"，因此早期预防和治疗具有重要的意 义。目前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类=大类药 物。
[0003] 抗骨吸收类药物主要包括二憐酸盐类、降巧素类和雌激素类。
[0004] 二麟酸盐类对骨代谢主要有两种作用：①改变骨基质特性，抑制破骨细胞生成和 骨吸收；②破骨细胞胞饮二麟酸盐。二麟酸盐类药物主要用于治疗有明显骨吸收增强的疾 病，最初临床用于治疗Paget骨病，目前仍是治疗该病的首选药物，目前常用的二麟酸盐类 包括阿仑麟酸钢、替鲁憐酸钢、利塞麟酸钢、伊班麟酸钢、帕米麟酸钢、伊苯麟酸钢、挫来憐 酸钢、氯甲双麟酸钢和依替麟酸钢等。 阳0化]降巧素类为骨吸收抑制剂，主要由甲状腺内的滤泡旁细胞所分泌，具有抑制骨吸 收、促进骨重建和抑制中枢缓解疼痛的作用，现临床上使用都是通过人工合成的各种降巧 素，适用于高转换型骨质疏松症与骨质疏松症伴或不伴骨折者，其止痛效果好，运类药物包 括娃降巧素、媛降巧素、猪降巧素、牛降巧素、羊降巧素等。
[0006] 雌激素是人体分泌的类固醇性激素，在维持女性正常骨量及骨代谢方面起着非常 重要的作用。女性绝经后女性体内雌激素分泌出现下降，骨转换比较活跃从而加剧了骨的 吸收，增加了骨量丢失，卵巢合成的激素水平相对降低，从而引起骨关节痛并有发生骨折的 危险性。通过增加雌激素，可W抑制骨转换，降低破骨细胞数量和活性。该类药物包括雌二 醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌立醇、雌酬、烘雌醇、烘雌酸、尼尔雌醇、普鲁雌締、己締雌酪 等。
[0007] 增强骨合成的药物主要为甲状旁腺素类（PTH)，特立帕肤则是一种合成的甲状旁 腺素（rhPTHl-34)，可增加骨巧的释放与吸收，减少从肾脏清除的巧量促进骨形成。通过增 加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微观结构，增加骨量，提高骨强度，从而降低发生骨折的风 险减少骨折的发生率，适用于各种类型的骨质疏松。由于运些药物的作用机制的不同，临床 上经常将运几类药物联合应用于骨质疏松的治疗，W提高治疗效果，减少不良反应和耐受 性。目前是市面上已经出现了将二麟酸盐类或降巧素类与巧剂或维生素D的联合剂型，但 是就特立帕肤来说，还没有出现相应的联合用药剂型，而增强骨合成与抗骨吸收的药物在 治疗骨质疏松的过程中上存在功能上的互补，前者增加骨的生成，后者减少骨的流失，因此 现将特立帕肤与二憐酸盐类或降巧素类或雌激素类的药物制成联合用药剂型，可从正反两 方面来预防和治疗骨质疏松，方便临床使用。
【发明内容】
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[0008] 本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备方法，W 提高治疗效果，减少不良反应和耐受性。具体地，该药物组合用注射剂W特立帕肤和二麟酸 盐类、降巧素类、雌激素中的一种或多种为主药，另外添加药学上可接受量的抑调节剂和 赋形剂，制备而成。
[0009] 所述注射剂包含占制剂总量为5% -95%的活性成分、占制剂总量为5-95%的赋 形剂化及适量的抑调节剂。
[0010] 所述活性成分为特立帕肤联合二麟酸盐类、降巧素类、雌激素类中的一种或多种。
[0011] 特立帕肤与二麟酸盐类的混合物，其质量混合比例为特立帕肤：二麟酸盐类= (0. 06-1. 8mg) : (3-900mg);特立帕肤与降巧素类的混合物，其质量混合比例为特立帕肤： 降巧素类=(〇.〇6-1.8mg):(9-9000IU);特立帕肤与雌激素类的混合物，其质量混合比例 为特立帕肤：雌激素类=(0. 06-1. 8mg) : (0. 06-90mg)。
[0012] 所述二麟酸盐类，其种类选自阿仑麟酸钢、替鲁麟酸钢、利塞麟酸钢、伊班麟酸钢、 帕米麟酸钢、伊苯麟酸钢、挫来麟酸钢、氯甲双麟酸钢和依替麟酸钢中的一种或多种。
[0013] 所述降巧素类，其种类选自娃降巧素、媛降巧素、猪降巧素、牛降巧素、羊降巧素中 的一种或多种。
[0014] 所述雌激素类，其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌=醇、雌酬、烘雌 醇、烘雌酸、尼尔雌醇、普鲁雌締、己締雌酪中的一种或多种。
[0015] 所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一种或多种。
[0016] 在抑调过程中，其抑调节剂选自盐酸缓冲液、醋酸缓冲液、酒石酸缓冲液、构祿酸 缓冲液、=氣乙酸缓冲液。
[0017] 其制备方法为：精密称取处方量的活性成分，加适量注射用水溶解；依次加入处 方量的赋形剂、抑调节剂到上述溶液中，调节抑至4. 0-8. 0,注射用水定容；0. 22ym微孔 滤膜过滤，定容至全量，真空冷冻干燥、压塞、扎盖，检查合格后贴签包装即得药物组合物注 射剂。
[0018] 本发明还W骨质疏松大鼠模型为研究对象，进一步考察了所述组合物注射剂的治 疗效果。
[0019] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
【具体实施方式】： 阳〇2〇] 实施例1
[0021] 特立帕肤600mg，阿伦麟酸钢300g，甘露醇300g，盐酸缓冲液适量。
[0022] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至7. 0 ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤 膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签包装即得组合物 注射剂。
[0023] 实施例1所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0024] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[00巧]实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例1组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表1 :
[00%] 表1不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0028] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。
[0029] 实施例2
[0030] 特立帕肤120mg，利塞麟酸钢30g，葡萄糖3000mg，盐酸缓冲液适量。
[0031] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至6. 5 ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤 膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签包装即得组合物 注射剂。
[0032] 实施例2所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0033] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1%纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0034] 实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例2组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表2 :
[0035] 表2不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0037] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。 阳O測 实施例3
[0039] 特立帕肤900mg，挫来憐酸钢4g，甘露醇3000mg，盐酸缓冲液适量。
[0040] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的甘露醇、盐酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至6. 5 ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤 膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签包装即得组合物 注射剂。
[0041] 实施例3所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0042] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0043]