一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法，具体涉及 一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制， 已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名"CREST0R"（中文商品名：可定， "CREST0R"为阿斯利康集团公司的注册商标）。
[0003]瑞舒伐他汀|丐，英文名：Rosuvastatin Calcium，CAS 登记号：147098-20-2,化学 名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基] (3R，5S) -3, 5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2 :1)。分子式：(C22H27FN306S) 2 ? Ca，结构式为：
[0004]
[0005] 瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物，属0-羟-0-甲 基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀钙片是一种降血 脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物 在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指 标。因此，研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。
[0006] 由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的0S -羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双 键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温 度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S)内酯降解产 物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究 制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。
[0007] W001/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中 加入Mg盐、Zn盐、A1盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的 同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。
[0008] W02008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，通过加 入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂 的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能 导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。
[0009] CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆 卵磷脂，胆固醇，吐温80,去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂 虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格 非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。
[0010] 另外，由于瑞舒伐他汀钙在水中或〇? lmol/L盐酸或0? lmol/L氢氧化钠溶液中几 乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高， 体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量 (10-40mg)服用时易产生血药浓度的"峰谷"波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、 肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。
【发明内容】
[0011] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐 他汀妈分散片。
[0012] -种瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份，赋形剂1-2份，崩解剂0. 1-0. 5份，稳定剂0. 01-0. 02份。
[0013] 所述赋形剂选自阿拉伯胶和/或D-甘露醇。
[0014] 所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0015] 所述稳定剂选自葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。
[0016] 优选的，所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物。
[0017] 所述瑞舒伐他汀钙固体分散体，由如下步骤制备而成：
[0018] (1)将10_20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液1 ;
[0019] (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液2 ;
[0020] (3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，30_55°C下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻 干得到粉末状瑞舒伐他汀钙固体分散体。
[0021] 所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿，优选为二氯甲烷。
[0022] 所述固体载体选自聚乙烯吡络烷酮和/或泊洛沙姆，优选为聚乙烯吡络烷酮与泊 洛沙姆质量比3:1-4:1的混合物。
[0023] 本发明还提供了所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法，其包括如下步骤：
[0024] (1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体；
[0025] (2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、赋形剂、崩解剂和稳定剂，混合均匀；
[0026] (3)采用常规粉末压片法制备，包装，即可制得本发明的瑞舒伐他汀钙分散片。
[0027] 本发明中，
[0028] 阿拉伯胶，CAS 号：97659-43-3，
[0029] D-甘露醇，CAS 号：69-65-8，
[0030] 羧甲基纤维素钠，CAS号：9004-32-4，
[0031] 聚乙烯吡咯烷酮，CAS号：84057-81-8，
[0032]葡萄糖酸钙，CAS 号：299-28-5，
[0033]海藻酸钠，CAS 号：9005-38-3，
[0034] 琥珀酸钠，CAS 号：150-90-3，
[0035]泊洛沙姆，CAS 号：9003-11_6。
[0036] 本发明所述的瑞舒伐他汀钙分散片溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于 大规模生产。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0038] 实施例中所述瑞舒伐他汀