对较小的多肤(约8000道尔顿）。然后，泛素化蛋白质被蛋白酶体复合体 识别并通过蛋白水解消化进行处理。通过泛素-蛋白酶体途径受到调节的角质细胞蛋白包 括维生素D受体和视黄酸受体。已示出在黑素细胞中，泛素-蛋白酶体系统通过降解酪氨酸 酶来调节皮肤色素沉着。此种调节黑素形成的模型受到憐脂酶D和某些脂肪酸的影响。
[0035] 在体外测定中，采用W下蛋白酶体蛋白酶来评估与该途径相关的活性。采用培养 基化U化ecco's Modified Eagle Medium,11995-065 Life technologies,其补充有5%胎 牛血清（30-2020，American Tissue Culture Collection)和 1%青霉素/链霉素（15140， Life Technologies))W及W下中的一种来处理B16黑素瘤细胞(约25%汇合度）的培养物： 1)包含烟酷胺的载体(DMSO)，2)包含藍麻油酸甘油醋、藍麻油酸钢和乙酷藍麻油酸下醋(稀 释度不同）之一的载体(DMSO)，3)包含烟酷胺与W上所列藍麻油酸醋化合物之一的组合的 载体(DMSO)，和4)包含作为阳性对照的2-己基-癸醇的载体(DMSO)。在所有情况下，培养基 中DMSO的最终稀释度为1 %。在C〇2培养箱中，在37°C下将经处理的黑素瘤细胞在多孔板中 溫育20至24个小时的时间段。然后，通过去除培养基并用IOOuL/孔的CellGlo裂解试剂(购 自Promega(WI ,USA))替换培养基，然后在室溫下溫育约10分钟来使经处理细胞裂解。将包 含被20S蛋白酶识别的Suc-LLVY肤序列的发光底物添加至B16培养物中，并在25°C的溫度下 将混合物于多孔板中溫育约10分钟。在化vision Plate Reade;r(F*erkin Elmer,Waltham, 1八）中测量采用巧光素酶检测系统（口1-〇化3801116〇1〇曰，来自？的1116旨日(1日(113〇]1,胖1))显影经 裂解底物的发光计数(来自读板器的微量测定单元)也可使用本领域已知的其它板式光度 计/发光读取器。
[0036] 表1列出了采用上述测定的载体中的藍麻油酸甘油醋、藍麻油酸钢、乙酷藍麻油酸 下醋和2-己基-癸醇的发光倍数变化值(对于各实验而言，相对于未经处理的对照，N=3)和 平均值。藍麻油酸醋化合物具有与2-己基癸醇类似的倍数变化值，运表明所测藍麻油酸醋 化合物对蛋白酶体蛋白酶活性作用模式明显与2-己基癸醇类似。
[0037]皇
[0039] 处理组的发光计数除W来自载体对照（1 %DMS0，如在培养基中稀释的）的发光计 数。结果表明藍麻油酸醋化合物激活与蛋白酶体20S糜蛋白酶型活性一致的蛋白酶活性。先 前还发现已知的肤色剂2-己基癸醇激活该蛋白酶体糜蛋白酶型蛋白酶活性。参见例如 Hakozaki 等人，A regulator of ubi quit in-pro teasome activity, 2-hexy Idecano I, suppresses melanin synthesis and the appearance of facial hyperpigmented spots,British Journal of De;rmatology2013,169(增刊2)，第39-44页。
[0040] 表2示出用各种藍麻油酸醋化合物(0.008w/v%至0.000064w/v% )、250yM烟酷胺 和它们的组合处理B16细胞所产生的净发光计数。表2中的数据表明与激活更显著的藍麻油 酸醋化合物相比，烟酷胺更低水平的激活蛋白酶体糜蛋白酶型活性。令人惊讶地，与用每种 单独处理的总和相比（参见例如计算的计数），当组合在一起时，藍麻油酸醋化合物和烟酷 胺将蛋白酶体糜蛋白酶型活性激活至更高水平(参见例如观察的计数）。当藍麻油酸醋浓度 符合藍麻油酸甘油醋、藍麻油酸钢为0.0016%及W上，乙酷藍麻油酸下醋为0.00032%并且 藍麻油酸乙醋为0.008%时，此种协同作用在统计意义上是显著的。每个数据点是3次平行 测定的平均值。
[0041] 整
[0044] 表3列出藍麻油酸甘油醋、一些其它的维生素B3化合物（即烟酸、烟酸甲醋和3-化 晚甲醇）W及它们的组合的净发光计数。而与表2的观察的计数相比，运些与藍麻油酸甘油 醋组合的维生素B3化合物均未示出上调（显著大于单独净发光计数之和），表3中化合物的 组合仍似乎W某种相加的方式有利地上调蛋白酶体糜蛋白酶型活性（即组合的所观察的发 光计数大于单独发光计数中的任一个）。
[0045] 整
[0048] 表4列出藍麻油酸甘油醋、烟酷胺核糖W及它们的组合的净发光计数。而与表2的 观察计数相比，烟酷胺核糖和藍麻油酸甘油醋的组合未示出上调（显著大于单独净发光计 数之和），表4中化合物的组合仍似乎W某种相加的方式有利地上调蛋白酶体糜蛋白酶型活 性(即组合的所观察的发光计数大于单独发光计数中的任一个）。
[0049] 塾
[0051] D.皮肤病学可接受的载体
[0052] 化妆品组合物也可包含皮肤病学可接受的载体(其也可称为"载体"），维生素B3化 合物和藍麻油酸醋化合物在载体内结合W使得化合物和任选的其它组分递送至皮肤。载体 可包含一种或多种皮肤病学可接受的固体、半固体或液体填料、稀释剂、溶剂、增量剂组分、 材料等。载体可W是固体、半固体或液体。载体可W广泛多种形式提供。一些非限制性示例 包括简单溶液(含水的或油基的）、乳液和固体形式(例如凝胶、棒状物、可流动的固体、无定 形材料）。
[0053] 载体可包含一种或多种皮肤病学可接受的亲水性稀释剂。如本文所用，"稀释剂" 包括维生素B3化合物和/或藍麻油酸醋化合物可分散、溶解于其中或W其它方式结合于其 中的材料。亲水性稀释剂包括水、有机亲水性稀释剂诸如低级一价醇(如C1-C4)和低分子量 二醇和多元醇，包括丙二醇、聚乙二醇（如分子量200-600g/mol)、聚丙二醇（如分子量425-2025g/mol)、甘油、下二醇、1，2，4-下S醇、山梨醇醋、1，2，6-己S醇、乙醇、异丙醇、山梨醇 醋、下二醇、酸丙醇、乙氧基化酸、丙氧基化酸W及它们的组合。
[0054] 载体也可为乳液的形式，诸如水包油乳液、油包水乳液和硅氧烷包水乳液。乳液一 般可分类为具有连续水相(如水包油和水包油包水)或连续油相(如油包水和油包水包油）。 油相可包含硅油、诸如控油、醋、酸等的非硅油、W及它们的混合物。水相可包含水，诸如如 上所述的溶液。然而，在其它实施例中，水相可包含不是水的组分，该组分包括但不限于水 溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它水溶性护肤活性物质。在一个实施例 中，组合物的非水组分包括湿润剂，诸如甘油和/或其它多元醇。基于载体的重量计，乳液还 可包含约1%至约10%，或约2%至约5%的乳化剂。乳化剂可为非离子型、阴离子型或阳离 子型。一些合适的乳化剂公开于例如于1973年8月28日授予Dickert等人的美国专利3,755， 560;于1983年12月20日授予Dixon等人的美国专利4,421,769; W及McCutcheon ' S Detergents and Emulsifiers,North American Edition,第317-324页（1986)，上述专利 分别W引入方式并入本文。
[00巧]E.任选组分
[0056] 化妆品组合物可包含多种任选组分/成分。例如，化妆品组合物可包含吸收剂、磨 料、抗凝剂、消泡剂、抗微生物剂、粘结剂、生物添加剂、缓冲剂、增量剂、化学添加剂、化妆品 杀虫剂、变性剂、化妆用收敛剂、药物收敛剂、外用止痛剂、成膜剂、湿润剂、遮光剂、芳香剂、 颜料、着色剂、精油、皮肤增感剂、润肤剂、皮肤抚慰剂、皮肤愈合剂、pH调节剂、增塑剂、防腐 剂、防腐增强剂、推进剂、还原剂、附加的皮肤调理剂、皮肤渗透增强剂、皮肤保护剂、溶剂、 悬浮剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、防晒剂、防晒霜、紫外线吸收剂或散射剂、免晒美黑剂、抗 氧化剂和/或自由基清除剂、馨合剂、多价馨合剂，抗瘦疮剂、抗炎剂、抗雄激素剂、脱毛剂、 脱屑剂/去角质剂、有机径基酸，维生素及其衍生物、W及天然提取物。此类其它材料是本领 域已知的。此类材料的非排它性示例在化riT的Cosmeticology,第7版，化rr