V/h，温度在5- 10°C，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为40ppm;
[0033] (4)用20wt%的氨水调节6-APA溶液pH为6.8，在35°(：、0.08010^下进行减压蒸馏 15min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为100g/L;
[0034] (5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素 G酰化酶(II 型）的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反应合成阿莫 西林，当反应过程中检测6-ΑΡΑ残留，当6-ΑΡΑ残留小于2g/L时，反应结束；
[0035] (6)反应结束后，用20 %盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴 冷却下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、 称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.06%。
[0036] 实施例3液体6-APA直通阿莫西林
[0037] (1)向装有固定化青霉素 G酰化酶（I型）22kg的反应器中加入青霉素浓度为18wt% 的青霉素脱脂液20kg，控制裂解反应pH为8.2，温度32 ± 1°C，当pH无波动时，检测青霉素的 含量，计算青霉素转化率为98.3 %时，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0038] (2)向裂解液中加入裂解液体积1/3的二氯甲烷，并用30wt%的盐酸调节pH值为 1. 〇搅拌、静置分相，分离得到含有6-APA的水相；
[0039] (3)将水相通过LXT-081大孔吸附树脂柱进行层析分离，控制流速5BV/h，温度在5- l〇°C，过树脂柱后检测6-APA溶液中苯乙酸残留为75ppm;
[0040] (4)用20wt%的氨水调节6-APA溶液pH为6.2，在30°(：、0.08510^下进行减压蒸馏 20min，检测二氯甲烷残留为未检出，将蒸馏后溶液通过纳滤系统浓缩为110g/L;
[0041 ] (5)将得到的6-APA浓缩液加到装有所含6-APA相同质量固定化青霉素 G酰化酶(II 型）的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反应合成阿莫 西林，当反应过程中检测6-ΑΡΑ残留，当6-ΑΡΑ残留小于2g/L时，反应结束；
[0042] (6)反应结束后，用20 %盐酸将出料液pH调到1.0，使其完全溶解，过滤，在冰水浴 冷却下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH为5.0，养晶1.5h后，抽滤，所得样品洗净、烘干、 称重，计算阿莫西林摩尔总收率为82.76 %。
[0043] 对比实施例CN 104099396A中公开的直通法合成阿莫西林的方法
[0044] 本发明再现了文献CN 104099396A中公开的直通法合成阿莫西林的方法，具体再 现了其实施例1至3,本申请中称之为对比实施例1至3。
[0045] 测试例1考察本发明所述液体6-APA直通阿莫西林质量情况
[0046] 为了考察本发明所述液体6-APA直通阿莫西林质量情况，对实施例1至3的所制得 的阿莫西林进行了检测，具体见表1。
[0047]表1实施例1至3与对比实施例的阿莫西林质量情况
[0048]
[0049] 为了考察本发明所述液体6-APA直通制备阿莫西林稳定性，对实施例1至3的所制 得的阿莫西林进行了加速试验，具体见表2。
[0050] 表2实施例1至3与对比实施例的阿莫西林加速试验情况
[0051]
[0053]从表1和表2的检测结果可知，本发明所制备的阿莫西林摩尔总收率较对比实施例 高约3%，首检总杂较对比实施例低约0.06%;加速试验结果显示:本发明所制备的阿莫西 林各项质量指标变化较小，稳定性良好，有关物质、含量等指标均优于对比实施例。
[0054]以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，包括如下操作步骤： (1) 用I型固定化青霉素 G酰化酶裂解青霉素脱脂液，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶 液； (2) 向裂解液中加入萃取剂，酸化、搅拌、静置分相后，分离得到6-APA溶液和苯乙酸溶 液； (3) 6-APA溶液通过大孔吸附树脂柱层析分离，去除残留的苯乙酸，收集处理后的6-APA 溶液； (4) 用氨水调节6-APA溶液pH至弱酸性，减压蒸馏出残留在溶液中的萃取剂，并通过纳 滤系统进行浓缩； (5) 将得到的6-APA浓缩液加到装有II型固定化青霉素 G酰化酶的反应器中，再加入对 羟基苯甘氨酸甲酯，反应合成阿莫西林； (6) 将所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽滤后，加碱结晶、养晶、抽滤、洗涤、干燥，得成品 阿莫西林。2. 根据权利要求书1所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤⑴中，青霉素脱脂液的浓度为l〇wt%-20wt%，裂解反应的酶的活力为110-200U/g，I型 青霉素与固定化青霉素 G酰化酶的质量比为0.4~1.0:1，裂解反应的温度控制在25-35°C， pH控制在7.5-8.5，调节pH所用氨水浓度为5wt %。3. 根据权利要求书2所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤(1)中，当青霉素的转化率2 97%时，停止裂解反应。4. 根据权利要求书3所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤（2)中，裂解液与萃取剂的体积比为1~3:1，所用萃取剂为二氯甲烷，酸化至pH为0.8-1.5，所用盐酸浓度为30wt %，萃取分相温度控制在2-12°C。5. 根据权利要求书4所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤(3)中，所用大孔树脂为苯乙烯类，型号为LXT-080或LXT-081中的一种，控制流速3-5BV/ h，温度在5-10°C，控制过树脂柱后苯乙酸残留在80ppm以下。6. 根据权利要求书5所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤(4)中，用20被％的氨水调节6^?4溶液?!1为6-7，减压蒸馏温度控制在30-35°(：，真空度控 制在0.075MPa以上。7. 根据权利要求书6所述的一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，所述步 骤(4)中，纳滤浓缩后，6-APA溶液浓度控制在80-120g/L。
【专利摘要】本发明涉及一种液体6-APA直通制备阿莫西林的工艺，属于药品制备技术领域。该工艺以青霉素脱脂液为起始原料，先后经过裂解反应、萃取分相、树脂柱吸附除杂、蒸馏、浓缩得到浓度为80-100g/L的6-APA溶液，再与对羟基苯甘氨酸甲酯在II型青霉素G酰化酶的催化作用下，合成阿莫西林。与传统方法相比，节省了6-APA结晶、离心、干燥等后续步骤，减少了固定资产的投资，降低了能源损耗、设备损耗，降低了成本，增加了利润，减轻了对员工身体的损害；与以往直通法制备阿莫西林相比，采用二氯甲烷为萃取剂，阿莫西林摩尔总收率相对较高，萃取剂易于蒸馏分离，大大降低了产品中残留溶媒含量，提高了用药安全性，值得在生产上推广。
【IPC分类】C12P37/04, C07D499/68, C07D499/18
【公开号】CN105648022
【申请号】
【发明人】陈顺记, 陈英新, 眭谦, 韩贺东, 郭建明, 王继明, 吴小军, 郭明茜, 姚东娟
【申请人】内蒙古常盛制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月7日