一种制备泰拉霉素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种大环类兽药抗生素，尤其是涉及一种制备泰拉霉素的方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，泰拉霉素作为一种重要的大环类兽药抗生素，可以用作哺乳动物以及鱼 和鸟类的抗菌剂和抗原生动物剂，近年来的市场接受度和使用率大幅提高。
[0003] 泰拉霉素目前主要由美国辉瑞公司生产销售，其主要生产方法也申请了相应的专 利(CN1297564)，在该方法中其制备得到了环氧中间体后采用正丙胺直接作为开环剂，反应 得到泰拉霉素粗品，在通过形成磷酸盐后中和提纯，得到泰拉霉素精品。
[0004] 该方法制备得到的产品外观形状较好，含量较高。但是为了不形成二取代产物，开 环剂正丙胺的使用量非常巨大，因此在得到粗品后还需要通过形成磷酸盐，最后再中和得 到精品。不仅正丙胺的用量大(且无法回收），而且也增加了工艺步骤。
【发明内容】
[0005] 本发明是提供一种制备泰拉霉素的方法，其主要是解决现有技术所存在的正丙胺 用量大的问题;本发明还解决了因正丙胺用量大带来的粗品含量不高，性状不好，需要形成 磷酸盐再中和提纯的技术问题。
[0006] 本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的： 本发明的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的方法包括： a. 在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀，其中环氧中 间体与乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺的质量比为：1: 5~8:0.19~0.24，然后加热至50-60°C搅 拌反应； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮，搅拌均匀后转移至压力反应器中； c. 在压力反应器中再加入钯碳催化剂，通入氢气，保持反应液20-30°C，45-55psi压力 下搅拌反应，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加入水，过滤收集析 出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到泰拉霉素精品。
[0007] 本发明的反应方程式为：
反应器为装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三颈瓶;压力反应器为氢化专用 反应器，可承受压力至少lOOpsi。本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为较常 规的操作，避免了大量使用正丙胺(无法回收)带来的环境问题。
[0008] 本发明主要提供了一种新的环氧开环的方法，一般很难想到该化合物作为开环试 剂，因此通过逆向思维想到了在目标化合物上加上苄基作为保护基，增加的基团可以保障 反应的空间选择性，也可以通过最后的脱苄基纯化反应产物。
[0009] 作为优选，所述的步骤b中环氧中间体与丙酮的质量比为1:8~10。
[0010] 作为优选，所述的步骤C中环氧中间体与1 〇 %钯碳催化剂的质量比为1: 〇. 1。
[0011] 作为优选，所述的步骤a中搅拌反应时间为24~36小时，反应温度为50~60°C。 [0012]作为优选，所述的步骤c中搅拌反应的时间为20~24小时，反应温度为20~30°C。
[0013] 作为优选，所述的真空干燥条件为60 °C /lOmmHg，干燥的时间为8小时。
[0014] 因此，本发明具有采用N-苄基丙胺作为开环剂，由于N原子上仅有一个Η原子可供 取代，因此反应的选择性有极大的提高，同时由于反应体系中不需要大量的正丙胺，在氢化 脱苄基以后，析出的泰拉霉素粗品质量也较好，仅通过常规的重结晶手段即可提纯，并且得 到的最终产物外观和性状以及含量都达到国内外先进水平。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
[0016] 实施例1:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体（111)(7478，1.〇111〇1)、异丙醇（595(^)、1苄基丙胺 (178.8g，1.2mol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应36小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(7450g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； c. 在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应24小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 621.7g，收率约 77.1%。
[0017] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0018]实施例2:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体（111)(7478，1.〇111〇1)、异丙醇（375(^)、1苄基丙胺 (149g，1 .Omol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应24小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(6000g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； c. 在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应20小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 435.6g，收率约 54.0%。
[0019] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0020]实施例3:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体（111)(7478，1.〇111〇1)、异丙醇（480(^)、1苄基丙胺 (163·9g，1 · lmol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应30小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(6700g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； c. 在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应22小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 503.8g，收率约 62.5%。
[0021] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0022]实施例4:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体（111)(7478，1.〇111〇1)、乙醇（580(^)、.苄基丙胺 (178.8g，1.2mol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应36小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(7200g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； c. 在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应24小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 589.6g，收率约 73.2%。
[0023] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0024]实施例5:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体(111)(7478，1.0111〇1)、乙醇(400(^)、1苄基丙胺（149 8， 1. Omol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应24小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(6300g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； C.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应20小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 392.4g，收率约 48.7%。
[0025] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0026]实施例6:本例的一种制备泰拉霉素的方法，其步骤为： a. 在反应器中加入环氧中间体（111)(7478，1.0111〇1)、乙醇（500(^)、.苄基丙胺 (163·9g，1 · lmol)充分搅拌均匀，然后加热至50-60°C搅拌反应30小时； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮(6600g)，搅拌均匀后转移至压力反 应器中； c. 在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g)，通入氢气，保持反应液20-30°C， 50psi压力下搅拌反应22小时，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加 入水（7470g)，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到精品 506.2g，收率约 62.8%。
[0027] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留时间与标准品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0028]以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本 领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。
【主权项】
1. 一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的方法包括： a. 在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀，其中环氧中 间体与乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺的质量比为：1:5~8:0.19~0.24，然后加热至50-60°C搅 拌反应； b. 反应完毕后，浓缩除去大部分溶剂，再加入丙酮，搅拌均匀后转移至压力反应器中； c. 在压力反应器中再加入钯碳催化剂，通入氢气，保持反应液20-30°C，45-55psi压力 下搅拌反应，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去大部分溶剂，然后加入水，过滤收集析 出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到泰拉霉素精品。2. 根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步骤b中环氧中 间体与丙酮的质量比为1:8~10。3. 根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步骤c中环氧中 间体与10%钯碳催化剂的质量比为1:0.1。4. 根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步骤a中搅拌反 应时间为24~36小时，反应温度为50~60 °C。5. 根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步骤c中搅拌反 应的时间为20~24小时，反应温度为20~30°C。6. 根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于所述的真空干燥条件 为60 °C /1 OmmHg，干燥的时间为8小时。
【专利摘要】本发明涉及一种大环类兽药抗生素，尤其是涉及一种制备泰拉霉素的方法。其主要是解决现有技术所存在的正丙胺用量大的问题；本发明还解决了因正丙胺用量大带来的粗品含量不高，性状不好，需要形成磷酸盐再中和提纯的技术问题。本发明在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀，然后加热搅拌反应；反应完毕后，除去溶剂，再加入丙酮，搅拌均匀后转移至压力反应器中；在压力反应器中再加入钯碳催化剂，通入氢气，搅拌反应，反应结束后过滤回收催化剂，浓缩除去溶剂，然后加入水，过滤收集析出的固体，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重结晶后得到泰拉霉素精品。
【IPC分类】C07H1/00, C07H17/00
【公开号】CN105646617
【申请号】
【发明人】楼伟杰, 徐求文, 蒋忠良, 曹爱玲
【申请人】杭州海尔希畜牧科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月21日