晶型b及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]-N /-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶- 6-基)硫基]苄基}脲的新晶型B，以及晶型的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-(2^(3-(24 (2-羟乙 基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲是最新研发的用于治疗诸 如慢性阻塞性肺病(C0PD)的过敏性及非过敏性气道疾病的新化合物，为p38MAP激酶抑制剂 的一类化合物。但该化合物储存时稳定性不佳，且具有吸湿性，不适于将要开发的吸入的干 粉制剂。
【发明内容】
[0003] 针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种N- [ 3_叔-丁基-1- (3_氣_4_羟基 苯基)-1Η-吡唑-5-基]4/-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3- &]吡 啶-6-基)硫基]苄基}脲的新晶型B，稳定性好，不具有吸湿性。
[0004] 本发明所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末 衍射（X-RPD)在6.4±0.2。，7.9±0.2。，8.7±0.2 °，9·8±0·2。，10.0±0.2。，17.0±0.2。 处有衍射峰。
[0005] 进一步地，所述的晶型Β，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.0 ±0.2°，6.0±0.2°，6.4±0.2°，7.9±0.2°，8.7±0.2 °，9.8±0.2 °，10.0±0.2 °，12.3土 0.2 °，12.6±0.2 °，14.8±0.2 °，15.0±0.2°，17.0±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°， 25·2±0·2°，25·5±0·2°，26·4±0·2°，27·6±0·2°，27·8±0·2°，28·2±0·2°，29·0±0·2°， 33.1 ±0.2°处有衍射峰。
[0006] 所述晶型Β的制备方法:Ν-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基）-1Η-吡唑-5-基]_ ^-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3- &]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲 在乙酸乙酯中回流，加热至40°C，加入溶剂叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降温至零度，过 滤，真空干燥得晶体B。
[0007] 所述 N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲与乙酸乙酯的比例为 lg: 10ml。所述叔丁基甲基醚加入体积与乙酸乙酯相同。
[0008] 本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型B及药学上可接受的赋形剂。
[0009] 本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型B与第二药理活性物质的组合。
[0010] 本发明所述的晶型B可安全地大规模制备并纯化，且储存稳定，不具有吸湿性，非 常适用于制备吸入性制剂，与乳糖和淀粉等赋形剂的兼容性好。此外，其制备过程所涉及的 溶剂廉价，条件温和，操作简单，具有良好的可控性和可重现性，且制备得到的晶型具有极 好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出现转晶现象。
【附图说明】
[0011] 图1为本发明所述的晶型B的X-RPD图谱。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0013] 实施例1 l〇g N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1Η-吡唑-5-基]1-(2^(3-(24(2-羟乙 基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲在100ml乙酸乙酯中回流， 加热至40°C，加入100ml溶剂叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降温至零度，过滤，真空干燥 得晶体B。使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射如图1所示，HPLC纯度为 99.92%〇
[0014]关于实施例1制备的晶型的测定： 1. 稳定性试验 取实施例1制备得到的晶体B样品放置在35°C的条件下，考察在放置1个月、3个月、6个 月的稳定性，试验结果见表1。（具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部 附录XIX C的方法;纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法） 表1依鲁替尼晶型B的稳定性试验结果
2. 吸湿性试验 称取实施例1所制得的晶体B 0.5克平铺于称量瓶中，称重，将称量好的称量瓶开口放 置于湿度为80 %的干燥器（用饱和氯化铵溶液控制）中部，并盖上干燥器密封盖;放置24小 时，取出再次称量称量瓶的重量，并以此计算增重百分率。结果晶型B增重0.10%，说明本发 明所述的晶型B具有非常有益的低吸湿性。
【主权项】
1. 晶型B，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在 6.4±0.2。，7.9±0.2。，8.7±0.2 °，9·8±0·2。，10.0±0.2。，17.0±0.2。处有衍射峰。2. 根据权利要求1所述的依鲁替尼的晶型Β，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表 示的X-射线粉末衍射在4·0±0·2°，6·0±0·2°，6·4±0·2°，7·9±0·2°，8·7±0·2 °，9.8土 0.2 °，10.0±0.2 °，12.3±0.2 °，12.6±0.2 °，14.8±0.2 °，15.0±0.2°，17.0±0.2°， 23.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.4±0.2°，27.6±0.2°，27.8±0.2°， 28 · 2 ± 0 · 2°，29 · 0 ± 0 · 2°，33 · 1 ± 0 · 2°处有衍射峰处有衍射峰。3. 晶型Β的制备方法，其特征在于，Ν-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-{2-[(3-{2-[(2_羟乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄 基}脲在乙酸乙酯中回流，加热至40°C，加入溶剂叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降温至零 度，过滤，真空干燥得晶体B。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]-N /-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶- 6-基)硫基]苄基}脲与乙酸乙酯的比例为lg:10ml。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述所述叔丁基甲基醚加入体积与乙酸乙 酯相同。6. -种药物组合物，包括权利要求1所述晶型B及药学上可接受的赋形剂。7. -种药物组合物，包括权利要求1所述晶型B与第二药理活性物质的组合。
【专利摘要】本发明公开晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在6.4±0.2°，7.9±0.2°，8.7±0.2°，9.8±0.2°，10.0±0.2°，17.0±0.2°处有衍射峰。本发明所述的晶型B可安全地大规模制备并纯化，且储存稳定，不具有吸湿性，非常适用于制备吸入性制剂，与乳糖和淀粉等赋形剂的兼容性好。
【IPC分类】A61K31/437, C07D471/04, A61P37/08, A61P11/00
【公开号】CN105646484
【申请号】
【发明人】孙霖
【申请人】孙霖
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月1日