利用微通道反应器连续制备中氮茚化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及制备喜树碱药物中间产物中氮茚化合物 7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] 喜树碱(campt〇thecin，CPT)属于萜类吲哚类抗肿瘤生物碱，目前已有两种水溶性 的喜树碱衍生物拓朴替康和依诺替康获得美国FDA批准用于临床，治疗卵巢癌和结肠癌等。 中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯是喜树 碱类衍生物合成的关键中间体，现有制备方法采用批次反应，其操作繁琐，反应条件不易控 制，反应时间长，副产物多、成本高、污染环境大。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种产品质量好、副产物生成少、能耗低的连续制备中氮 茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2，3，5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。
[0004] 本发明提供的连续制备中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5_氧-1，2, 3， 5_四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法，利用微通道反应器，以2-(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯与 3_氯戊-2-烯二酸二甲酯为原料，结合微通道反应器传热传质效率优良、进料量可精确控制 的优点，经环加成环反应得到所需的喜树碱类衍生物合成的关键中间体中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2，3，5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯。与传统的批次反应装 置相比，反应液的每一个点都能处于相同的物理环境和化学环境，减少副产物的生成，提升 产品质量，降低能耗和废弃物排放。可促进产品的快速规模化生产。
[0005] 本发明方法的具体步骤如下： (1) 将2-(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯与有机碱在溶剂中进行混合均匀； (2) 将步骤(1)的混合液，与3-氯戊-2-烯二酸二甲酯分别通过柱塞栗按照比例注入微 通道反应器，进行反应； (3) 反应结束后反应液从微通道反应器流出，先进入冰水中，通过分离、过滤，得到7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯粗品，再重结晶得到纯 品。
[0006] 步骤（1)中，所述的有机碱可选自二乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、乙二 胺、P比啶、哌啶、4-二甲氨基P比啶。
[0007] 步骤(1)中，所述的溶剂可选自&-C6醇类，四氢呋喃，二氧六环。
[0008] 步骤（1)中，2_(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯与有机碱的摩尔比为1:(0.5~4)，优选 1:(1~2)〇
[0009] 步骤(2)中，3-氯戊-2-烯二酸二甲酯与步骤（1)中的混合物流量体积比为1: (1~ 10)，优选 1:(3 ~7)。
[00?0] 步骤（2)中，所述的微通道反应器的内径为0.5 mm~5.0 mm，优选0.5 mm~2.0 mm;反应温度为0~50°C，优选10~30°C;反应时间为0.5~4 h，优选0.5~2 h。
[0011] 本发明可采用现有技术中的微通道反应器，可自行组装或者从市场上直接购买。
[0012] 本发明与现有合成方法相比具有如下优点：反应效率高，副产物少，反应时间短， 成本低，产品收率高且产品纯度高，反应三废污染少，利于环境保护。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明的反应路线示意图。
【具体实施方式】
[0014] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当限制权利要求书中所详细描述的本发明。 [0015] 以下实施例所使用的微通道反应器型号为EHRFELD slit-plate mixer(反应器体 积为20 mL;反应器内径为2.0 mm)或Vapourtec R4/R2+(反应器体积为10 mL;反应器内径 为1 · 0 mm)。
[0016] 实施例1~15 将2-(吡咯烷-2-亚基)乙酸甲酯与有机碱在溶剂中混合均匀，与3-氯戊-2-烯二酸二甲 酯分别通过柱塞栗按照一定比例(V1:V2)注入到微通道反应器，于0~50 °C反应0.5~4 h。 反应液从微通道反应器流出后，先进入冰水中，分离过滤得到7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5_ 氧-1，2，3，5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯粗品，再经重结晶得到纯品。Vapourtec R4/R2+反 应器具体条件及结果见表1，EHRFELD slit-plate mixer只需将进料量体积增加一倍，其他 条件同表1，反应效果与Vapourtec R4/R2+反应器几乎相当。
[0017] 表1反应条件及结果
【主权项】
1. 一种利用微通道反应器连续制备中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基）-5-氧-1， 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法，其特征在于，具体步骤如下： (1) 将2-(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯与有机碱在溶剂中混合均匀； (2) 将步骤（1)的混合液，与3-氯戊-2-烯二酸二甲酯分别通过柱塞栗按照比例注入微 通道反应器，进行反应； (3) 反应结束后，反应液从微通道反应器流出，先进入冰水中，通过分离、过滤，得到7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1，2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯粗品，再重结晶得到纯 品。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)中所述的有机碱选自二乙胺、三乙 胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、乙二胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶;所述的溶剂可选自&-C6 醇类，四氢呋喃，二氧六环。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，2-(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲 酯与有机碱的摩尔比为1:(0.5~4)。4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，3-氯戊-2-烯二酸二甲酯与 步骤(1)中的混合物流量体积比为1: (1~10)。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的微通道反应器的内 径为0.5 mm~5.0 mm;反应温度为0~50°C;反应时间为0.5~4 h。6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，2-(吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯 与有机碱的摩尔比为1:1~2。7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，3-氯戊-2-烯二酸二甲酯与步 骤(1)制得的混合物流量体积比为1:3~7。8. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，微通道反应器的内径为0.5 mm ~2.0 mm，反应温度为10~30°C，反应时间为0.5~2h。
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体为一种利用微通道反应器连续制备中氮茚化合物的方法。本发明以2-(吡咯烷-2-亚基)乙酸甲酯和3-氯戊-2-烯二酸二甲酯在有机碱存在下，在微通道反应器中通过连续加料的方式进行成环反应，制得喜树碱类衍生物中间产物中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1,？2,？3,？5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯。本发明利用微通道反应器极好的传热传质效率和使用柱塞泵进行进料量的精确控制，大大缩短反应时间并提升产品的质量，同时避免了繁琐的塔釜装置，能够连续不间断的生产，具有重大的工业应用价值。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105646483
【申请号】
【发明人】陈芬儿, 郭凯, 吴妍, 牛新文, 熊方均, 王海锋, 陶媛
【申请人】复旦大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月29日