一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法。
【背景技术】
[0002] 原研专利CN200680042863.9中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如 下：
[0004] 该路线步骤较长，步骤二中使用氰化亚铜等有毒试剂，（R)-3-氨基哌啶的氨基没 有得到保护，与2_[[6_氯-3-甲基-2,4-二氧代_3,4_二氢-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈 反应会产生一定的杂质。
[0005] 专利CN201210130426.X中报道了一种曲格列汀的合成方法，其合成路线如下：
[0007]该路线中使用了易燃易爆试剂NaH和剧毒试剂碘甲烷，（R)-3-氨基哌啶的氨基没 有得到保护，与2_[[6_氯-3-甲基-2,4-二氧代_3,4_二氢-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈 反应会产生一定的杂质
[0008] 技术方案
[0009] 针对上述文献不足之处，本发明对其合成路线进行了重新设计，以（R)-3-B〇C-氨 基哌啶(2)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲 基尿嘧啶基)氨基哌啶(4) ;4在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6_ [(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟 苄腈(5) ;5在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀(6)，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最 终化合物琥珀酸曲格列汀（1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合 成路线如下：
[0011] 本发明的优选过程
[0012] 第一步反应的优选过程
[0013] 表1第一步反应PH调节剂的选择
[0015]由表1可以看出，碳酸钾作为PH调节剂时，转化率最高，但是产物纯度较差，需要柱 层析纯化，收率最低;碳酸钠作为PH调节剂时，转化率较高，产物纯度较差，需要柱层析纯 化，收率有所改善。碳酸氢钠作为PH调节剂时，不仅转化率较高且收率最好，综上所述，采用 碳酸氢钠作为PH调节剂时，实验结果较好。
[0016]第二步反应的优选过程
[0017]表2第二步反应的PH调节剂的选择
[0019] 由表2可以看出，碳酸氢钠作为PH调节剂时，转化率较高，但是收率较低;碳酸钠作 为PH调节剂时，收率有所改善。碳酸钾作为PH调节剂时，不仅转化率最高且收率最好，综上 所述，采用碳酸钾作为PH调节剂时，实验结果较好。
[0020] 第三步反应的优选过程
[0021] 表3第三步反应的PH调节剂的选择
[0023]由表3可以看出，三氟乙酸作为PH调节剂时，转化率较高，但是产物纯度较差，需要 柱层析纯化，收率最低；盐酸气作为PH调节剂时，转化率较高，反应时间较长，收率有所改 善。浓盐酸作为PH调节剂时，不仅转化率较高且收率最好，综上所述，采用浓盐酸作为PH调 节剂时，实验结果较好。
[0024]第四步反应的优选过程 [0025]表4第4步精制溶剂的选择
[0027] 由表4可以看出，丙酮、乙腈与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于 0.1%的杂质，采用丙酮/水作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1%，且收率 较高，综上所述，采用丙酮/水作为精制溶剂，实验条件较好。
[0028] 实施例l:(R)-3-B〇c-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)的合成
[0029] 在80°C，搅拌下依次向无水乙醇（1000.0ml)中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶（100.0g) 和(R)-3-Boc-氨基哌啶（149.7g，1.2eq)及碳酸氢钠（157.0g，3eq)，保温搅拌6h，反应物趁 热过滤，用适量热无水乙醇淋洗滤饼，滤液冷却至〇 °C搅拌析晶6h，过滤，滤饼用适量无水乙 醇淋洗，干燥得到171.0g标题化合物(4)(收率为85 % )。
[0030] H-匪R(500MHz，d6-DMS0)δ6·916~9.926(d，lH，J = 5Hz)，4.830(s，lH)，3.601 ~ 3.625(d，2H，J = 7.0Hz)，3.057(s，3H)，2.705~2.868(m，2H)，1.663~1.799(m，2H)，1.398 (br,llH).
[0031] HPLC:98.3%。
[0032] HPLC 的条件：
[0033] 高效液相色谱仪配备紫外检测器
[0034] 色谱柱:普通C18柱 [0035] 检测波长：225nm
[0036] 柱温：25°C
[0037] 进样量：1〇μ1
[0038] 流动相：以0.05%三氟乙酸水溶液为流动相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液为流 [0039]动相Β相按下表进行洗脱。
[0040] 流速为每分钟1.0ml
[0042]实施例2:2-[ [6-[ (3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4_二氧代-3，4_二氢-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(5)的合成
[0043] 在50°C，搅拌下依次向二甲基亚砜（1.7L)中加入4(170.0g)、2-氰基-5-氟溴苄 (124.0g，l. leq)和无水碳酸钾(80.0g，l. leq)，保温搅拌反应3h，反应毕，冷却至室温，把反 应液缓慢加入至搅拌下的1.7L冰水混合物中，析出大量固体，继续搅拌分散1~2h，过滤，适 量水淋洗滤饼，干燥得到得到221.0g标题化合物(5)(收率为92 % )。
[0044] 七-匪以 500MHz，d6-DMS0): 1 · 40 (9H，s)，1 · 47~1 · 56 (2H，m)，1 · 59~1 · 80 (2H，m)， 2.70-2.80(2H，t，J = 9.8Hz)，2.75~3.1(2H，d，J = 7.5Hz)，3.16(3H，s)，3.6(lH，m)，4.5 (1H，s)，6.0(1H，s)，8.0(1H，s)。
[0045] HPLC:98.1%〇
[0046] HPLC 的条件：
[0047] 高效液相色谱仪配备紫外检测器 [0048] 色谱柱:普通C18柱
[0049] 检测波长：225nm
[0050] 柱温：25 Γ
[0051] 进样量：10μ1
[0052] 流动相：以0.05%三氟乙酸水溶液为流动相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液为流 [0053]动相Β相按下表进行洗脱。
[0054] 流速为每分钟1.0ml
[0056]实施例 3:2-[[6-[(310-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1 (2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(6)的合成
[0057] 将5(220.0g)溶解在660ml甲醇中，，控制温度25°C向溶液中滴加浓盐酸220ml，滴 毕，室温搅拌4h，用氢氧化钠水溶液调节PH至8，再用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩有机相得到（153.0g)标题化合物(6)(收率为89 % )。
[0058] 4-^^(50010^,(16-0150):1.398(111,8),1.87-1.88(1^(1,1 = 7.0^),1.488-1.508(lH，t，J=6.5Hz)，1.759(lH，s)，2.686(lH，s)，2.894(lH，s)，2.686(lH，s)，3.168~ 3.190(lH，d，J=llHz)，3.09(3H，s)，3.09~3.11(lH，d，J=10.5Hz)，5.102~5.231(2H，q，J = 16·2Ηζ)，5.395(lH，s)，7· 170~7.183(lH，d，J = 8.5Hz)，7·336~7.366(lH，t，J = 7.5Hz)，7.943~7.971(lH，q，J = 5.5Hz)，
[0059] HPLC:98.4%。
[0060] HPLC 的条件：
[0061 ]高效液相色谱仪配备紫外检测器 [0062] 色谱柱:普通C18柱 [0063] 检测波长：225nm
[0064] 柱温：25 Γ
[0065] 进样量:10μ1
[0066] 流动相：以0.05%三氟乙酸水溶液为流动相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液为流动相 Β相按下表进行洗脱。
[0067] 流速为每分钟1.0ml
[0070] 实施例4:曲格列汀的（1)的合成
[0071] 向1.5L丙酮中加入6 (150.0g)，搅拌加热至50~60°C溶解，再加入琥珀酸(55.0g， 1. leq)的丙酮溶液550ml，继续回流搅拌1~2h，冷却至20°C继续搅拌5~6h，过滤，适量丙酮 淋洗滤饼，丙酮/水重结晶，干燥得到186.0g曲格列汀（1)(收率为91 % )。
[0072] 4-^^(50010^,(16-0150):1.398(111,8),1.87-1.88(1^(1,1 = 7.0^),1.488-1.508(lH，t，J=6.5Hz)，1.759(lH，s)，2.3(4H，s)，2.686(lH，s)，2.894(lH，s)，2.686(lH， s)，3.168~3.190(lH，d，J = llHz)，3.09(3H，s)，3.09~3.11(lH，d，J=10.5Hz)，5.102~ 5.231(2H，q，J=16.2Hz)，5.395(lH，s)，7.170~7.183(lH，d，J = 8.5Hz)，7.336~7.366 (lH，t，J = 7.5Hz)，7.943~7.971(lH，q，J = 5.5Hz)，8.597(lH，s)
[0073] HPLC: 99.6%。
[0074] HPLC 的条件：
[0075] 高效液相色谱仪配备紫外检测器 [0076] 色谱柱:普通C18柱
[0077] 检测波长：225nm
[0078] 柱温：25 Γ
[0079] 进样量：1〇μ1
[0080] 流动相：以0.05%三氟乙酸水溶液为流动相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液为流动相 Β相按下表进行洗脱。
[0081 ] 流速为每分钟1.0ml
【主权项】
1. 一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法，其特征在于：以（R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶;在 2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶 基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈;在盐酸作用下脱叔丁 氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最终化合物琥珀酸曲格列汀。
【专利摘要】本发明涉及一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，发生取代反应，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶，在2-氰基-5-氟溴苄的作用下，发生N-烷基化反应，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；在盐酸作用下脱叔丁氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀与琥珀酸成盐，得到最终化合物琥珀酸曲格列汀。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】C07D401/04
【公开号】CN105646447
【申请号】
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月25日