具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐及其制备方法 与应用，属于抑菌药物及其制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 季铵盐(quaternary ammonium salt，QAS，又称四级铵盐)是指铵离子中的四个氢 原子都被烃基取代形成的一类有机铵盐化合物，通式R4N+X、其中四个烃基R可以相同，也可 以不同，X多为卤素负离子(厂、(^』厂、厂），也可以是酸根(批〇4'1?〇)0，） [1]。季铵盐的性 质与无机铵盐相似，易溶于水，水溶液导电，并且具有杀菌能力强、粘泥剥离能力强和宽的 pH值适用范围等特点[2]。
[0003] 进入21世纪，有害微生物的产生、传播和蔓延正严重威胁着人类的健康。如日本的 "0-157"病原性大肠杆菌、英国的"疯牛病"、美国的"炭疽病"、亚洲的"禽流感"、SASR以及 2004年年初在广州出现的病原性肺炎传染事件等等，这些严重威胁人类生命和健康的传染 病都与有害细菌或微生物的传播有关，许多人群密集的公共场合和室内环境急需新的抑菌 材料;在航空航天、军用潜水艇等国防领域也需要特种抑菌材料来净化特定的封闭空间;众 多国民经济领域在各种流体的杀菌消毒中也希望有新型抑菌材料的出现 [3]。
[0004] 对于有机小分子抑菌剂的抑菌活性已经有了较多的研究。人们发现带有长链烷基 的季铵具有很强的抑菌性能，最大特点就是对物质有较强的吸附作用，通过这种吸附作用 而在物质表面聚集成一层膜而具有柔软、抗静电、杀菌消毒、乳化等多种功能，在工业和民 用上都有广泛的应用 [4]。脂肪类季铵盐受温度、质量分数、时间、pH值等众多因素的影响，其 中最为重要的因素是溶质的质量分数和温度的提高。醇醚类季铵盐水溶性能良好，且具有 更高的表明活性，因而具有更加实际的应用价值。
[0005] 对于长链烷基季铵盐的抑菌活性已经有了较多的研究，但是对于含氮杂环的季铵 盐类抑菌剂的研究还较少，因此含氮杂环季铵盐的研究会成为今后研究的一个热点 [5]。
[0006] N-甲基二乙醇胺中含有亲水性的双羟基，水溶性增强，如果将其与溴代含氮杂环 反应，能够得到具有双羟基和季铵基团的亲水基团，以及含氮杂环烷基亲脂基团，表现出双 亲性能(亲水性和亲脂性），与啦啶季铵盐和Gemini季铵盐相比，更容易破坏菌类的细胞质 膜结构，进入细胞内部，使细胞酶钝化、破坏，发生蛋白质变性，达到杀死细菌作用。另外，将 不同长度链的溴代物接到N-甲基二乙醇胺上，得到具有不同链长度的含氮杂环的（C2、C3、 〇4、06、08工10、(：12烷基链)季铵盐，通过羟基衍生化，制成各种纤维，显示其柔软性、抗静 电、杀菌的优势，亦可制成氨纶、聚氨酯、壳聚糖衍生物作为抑菌材料、药物缓释材料等。基 于以上原因，我们发明了一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐衍生物。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的之一在于提供一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵 盐，它能用于抑制细菌及真菌生长;本发明的目的之二在于提供该类具有抑菌活性的恶二 唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法;本发明的目的之三在于提供该类具有抑菌活性的 恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的应用。
[0008] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0009] 具有良好抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，命名为N-甲基-N-烷基恶 二唑-N，N-二羟乙基溴化铵，结构如下：
[0011] (1)式中η为0时，具体化合物名称为N-甲基-N-乙基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S2QAS;
[0012] (2)式中η为1时，具体化合物名称为N-甲基-N-丙基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S3QAS;
[0013] ⑶式中n为2时，具体化合物名称为N-甲基-N-丁基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S4QAS;
[0014] (4)式中η为4时，具体化合物名称为N-甲基-N-己基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S6QAS;
[0015] (5)式中η为6时，具体化合物名称为N-甲基-N-辛基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S8QAS;
[0016] (6)式中η为8时，具体化合物名称为N-甲基-N-癸基恶二唑-N，N-二羟乙基溴化铵， 即S10QAS;
[0017] ⑴式中η为10时，具体化合物名称为N-甲基-N-十二烷基恶二唑-N，N-二羟乙基溴 化铵，即S12QAS。
[0018] 本发明的七个具有良好抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐是通过N-甲 基-二乙醇胺与恶二唑溴代烃(R2_Br)反应，得到一系列恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐； 其合成路线如下：
[0019]
[0020] 本发明的合成路线是采用N-甲基二乙醇胺、2-巯基-5-苯基-1，3,4_恶二唑和二溴 烷烃为原料，首先经过溴代反应得到2-溴代巯基-5-苯基-1，3，4-恶二唑中间体，然后和N-甲基二乙醇胺反应得到最终产物N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4-恶二唑）-2-硫代烷基]-N，N-二羟乙基溴化铵，即SnQAS。
[0021 ]通过上述合成路线合成的化合物如下：
[0022] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2-硫代乙基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S2QAS)、
[0023] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2-硫代丙基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S3QAS)、
[0024] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2-硫代丁基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S4QAS)、
[0025] N-甲基-N_[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2_硫代己基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S6QAS)、
[0026] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2-硫代辛基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S8QAS)、
[0027] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4_恶二唑）-2-硫代癸基]-N，N-二羟乙基溴化铵 (S10QAS)、
[0028] N-甲基-N-[(5-苯基-1，3,4-恶二唑）-2-硫代十二烷基]-仏1二羟乙基溴化铵 (S12QAS)。
[0029] 本发明具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法如下：
[0030] 步骤一、2-硫代烷基-5-苯基-1，3,4_恶二唑中间体的合成
[0031] 将不同烷基长度的二溴烷烃与2-巯基-5-苯基-1，3,4-恶二唑在醇溶液中混合，添 加催化剂，常温反应一段时间，抽滤，收集滤液，用醚/醇溶液重结晶得到中间体；
[0032] 步骤二、N-甲基-N-[ (5-苯基-1，3，4-恶二唑)-2-硫代烷基]-N，N-二羟乙基溴化铵
[0033] 将N-甲基-二乙醇胺和步骤一中的中间体在有机溶剂混合均匀后，控制反应温度 和反应时间，用沉淀剂沉淀，反复重结晶得到恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐。
[0034] 并通过红外光谱、核磁共振证明其结构的正确性。
[0035] 在步骤一中间体的制备过程中，所述的二溴烷烃分别采用二溴乙烷、二溴丙烷、二 溴丁烷、二溴己烷、二溴辛烷、二溴癸烷、二溴十二烷；
[0036] 在步骤一中间体的制备过程中，所述催化剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；
[0037]在步骤一中间体的制备过程中，所用溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇中的 任意一种；
[0038]在步骤一中间体的制备过程中，一段时间是指12~24小时；
[0039] 在步骤一中间体的制备过程中，所用醚为乙醚、石油醚、丙醚中的一种，所用的醇 为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种；
[0040] 在步骤一中间体的制备过程中，为保证2-巯基-5-苯基-1，3,4-恶二唑完全反应， 二溴烷烃与2-巯基-5-苯基-1，3，4-恶二唑的摩尔比大于2;
[0041 ]在步骤二发明产物 S2QAS 完全反应，S3QAS、S4QAS、S6QAS、S8QAS、S10QAS、S12QAS 的 制备过程中，所述有机溶剂是指N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、各种醇（甲醇、乙 醇、正丙醇或异丙醇等)等溶剂中的一种；
[0042] 在步骤二发明产物的制备过程中，上述制备方法中，所述二溴烷烃与所述N-甲基-二乙醇胺的摩尔比大于等于1，一般让溴代烷烃的量稍多5%_20%。
[0043] 在步骤二发明产物的制备过程中，所述的反应温度控制在30-100°C，所述的反应 时间控制在3-12小时；
[0044] 在步骤二发明产物的制备过程中，所述沉淀剂是指乙醚、苯、丙酮、石油醚等非极 性有机溶剂中的一种；
[0045] 在步骤二发明产物的制备过