一种缬沙坦晶型的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域涉及一种缬沙坦晶型的及其制备方法。 技术背景
[0002] 在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多 晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物 可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研 究的时间和资源成正比例；要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不 同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的 固体形态进行开发；不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、 机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因 此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
[0003] 缬沙坦（Valsartan)的化学名为：（S)-N-(1-戊酰基）4-[[2'-(1!1-四唑-5-基） [1，Γ -联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下：
[0004]
【发明内容】
[0005] 缬沙坦是一种作用于ATI受体亚型的具有特异性血管紧张素 II拮抗剂活性的小 分子药物，目前临床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，据报道，至今有无定 形和二十种晶型。
[0006] 本发明旨在提供稳定的缬沙坦新晶型缬乙醇合物F晶型结构式如下所示：
[0007]
[0008] 缬沙坦的乙醇合物F晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬.其中缬沙坦与溶 剂的质量体积比是（克/L) 10 : 1-100 : 1
[0010] (2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-550rpm，搅拌时间为3-6天
[0011] (3)烘干：将上述混悬液过滤，用少量混悬所用的溶剂洗涤后，于室温至100°C减 压烘干即得缬沙坦的乙醇合物 F晶型结晶；
[0012] 其中，所述溶剂为甲醇或乙醇与甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、正庚烷 等有机溶剂或水形成的混合物
[0013] 新晶型结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，有利于药物的工艺处理和物 化性能的改善，提高成药性能
[0014] 实施例1
[0015] 将10. 0g缬沙坦置于锥形瓶中，与乙醇/水（体积比2 : 1)混合溶剂150mL混合 形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为150rpm，保持在室温条件下搅拌2天。混悬液过 滤，用少量乙醇/水（体积比2 : 1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性 粉末（F型）7. 5g，产率为75%。
[0016] 实施例2
[0017] 将10. 0g缬沙坦与乙醇/水（体积比1 : 1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加 入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，保持在室温条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醇/ 水（体积比1 : 1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末（F型）8. lg， 产率为81%。
【主权项】
1. 一种鄉沙坦的乙醇合物F晶型，其特征在于，W2 0角度表示的X-射线粉末衍射约： 8. 22,8. 84,9. 80,11. 15,12. 97,12. 42,14. 22,14. 52,14. 94,15. 86,16. 93,17. 33,18. 01， 18. 61,19. 30, 19. 70,21. 08,22. 51,23. 12,23. 71,24. 10,24. 76,26. 17,27. 28,26. 57, 30. 46, 35. 29°具有特征吸收峰。2. 根据权利要求1所述的F晶型，其特征在于，差示扫描量热分析在约103. rc有特征 吸热峰。3. 根据权利要求1所述的F晶型，其特征在于，该型晶体为斜方晶系，空间群为 P2 (1)2 (1)2(1)，晶胞参数为：a= 10.2475(3) A;b。12.7244(3) A;c= 19.7拟8(5)A;曰=P = 丫 = 90°，晶胞体积为：2579.67A3。4. 根据权利要求1所述的F晶型的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤： (1) 混悬：在室溫至溶剂沸点溫度条件下，将鄉沙坦与溶剂混悬； (2) 揽拌：将上述混悬液用磁力揽拌子揽拌，转速为55-550巧m，揽拌时间为3-6天； (3) 烘干：将上述混悬液过滤，用溶剂洗涂后，于室溫至100°C常压烘干即得鄉沙坦的 乙醇合物F晶型结晶。5. 根据权利要求4所述的F晶型的制备方法，其中所述与鄉沙坦配成混悬液所用的溶 剂为甲醇；或者，乙醇与甲醇、丙酬、乙腊、乙酸、四氨巧喃、正己烧、正庚烧或水形成的混合 物。6. 根据权利要求1所述的F晶型在制备作为血管紧张素 II括抗剂的药物中的用途。
【专利摘要】本发明属药物化学技术领域。公开了缬沙坦晶型F及其制备方法，发现新的晶型具有更加优良的物理化学和成药性能。本发明涉及的缬沙坦新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
【IPC分类】A61P9/12, A61K31/41, C07D257/04
【公开号】CN105646383
【申请号】
【发明人】程国俊, 李婷
【申请人】郑州泰丰制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月1日