一种氨苄西林药物中间体D(一)-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氨苄西林药物中间体D( -）-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 氨苄西林主要用于敏感菌所致的呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎 等。为半合成的广谱青霉素，其游离酸含3分子结晶水，供口服用；其钠盐供注射用。对革兰 阳性菌的作用与青霉素 G近似，对绿色链球菌和肠球菌的作用较优，对其他菌的作用则较 差。对耐青霉素 G的金黄色葡萄球菌无效。革兰阴性菌中淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百 日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒副伤寒杆菌、痢疾杆菌、奇异变形杆菌、布氏杆菌等对本品敏感， 但易产生耐药性。肺炎杆菌、吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌对本品不敏感。D( -)-α_苄 氧羰氨基-α_苯乙酸作为氨苄西林药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质 量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氨苄西林药物中间体D( -)-α_苄氧羰氨基-α_苯乙酸 的合成方法，包括如下步骤：
[0004] ( i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D( -) -α_苄氧羰氨基_ α-苯乙酸0.15mol，160-170ml的碳酸钾溶液，控制溶液温度在3-6°C，搅拌速度100 - 150rpm，反应时间1-1.5h，缓慢加入氯甲酸苄酯0· 15mol，100ml的碳酸钾溶液，保持溶液pH 维持在7-8,滴加完成后，调节溶液温度至3-5°C，控制搅拌速度200-230rpm，搅拌时间 40-60min，用溶剂提取3-5次，水层温度降低至5-7°C，加入300ml的草酸溶液，析出油状 物，固化后抽滤，盐溶液洗涤，用环己烷重结晶，得D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸;其中，步 骤(i)所述的碳酸钾溶液的质量分数为40-55%，步骤(i)所述的溶剂提取所用的溶剂为丁 酮、氯苯中的任意一种，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-35%，步骤(i)所述的盐 溶液洗涤所用的溶液为碳酸氢钠、溴化钾中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷的质量分数 为90-95 %。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种氨苄西林药物中间体D ( -) -α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法 [0010]实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D( -)-α-苄氧羰氨基-α-苯 乙酸0.15mo 1，160ml的质量分数为40 %碳酸钾溶液，控制溶液温度在3 °C，搅拌速度1 OOrpm， 反应时间lh，缓慢加入氯甲酸苄酯0.15mol，100ml的碳酸钾溶液，保持溶液pH维持在7-8， 滴加完成后，调节溶液温度至3 °C，控制搅拌速度200rpm，搅拌时间40min，用丁酮溶剂提取3 次，水层温度降低至5°C，加入300ml质量分数为20%的草酸溶液，析出油状物，固化后抽滤， 碳酸氢钠溶液洗涤，用质量分数为90%环己烷重结晶，得D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸 37.198，收率87%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D( -)-α_苄氧羰氨基-α_苯 乙酸0.15mol，165ml质量分数为50%的碳酸钾溶液，控制溶液温度在5°C，搅拌速度120rpm， 反应时间1.25h，缓慢加入氯甲酸苄酯0.15mol，100ml的碳酸钾溶液，保持溶液pH维持在7- 8，滴加完成后，调节溶液温度至4°C，控制搅拌速度220rpm，搅拌时间50min，用氯苯溶剂提 取4次，水层温度降低至6°C，加入300ml质量分数为30%的草酸溶液，析出油状物，固化后抽 滤，溴化钾溶液洗涤，用质量分数为92%环己烷重结晶，得D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸 38.058，收率89%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D( -)-α_苄氧羰氨基-α_苯 乙酸0.15mol，170ml质量分数为55%的碳酸钾溶液，控制溶液温度在6°C，搅拌速度150rpm， 反应时间1.5h，缓慢加入氯甲酸苄酯0.15mol，100ml的碳酸钾溶液，保持溶液pH维持在7- 8，滴加完成后，调节溶液温度至5°C，控制搅拌速度230rpm，搅拌时间60min，用氯苯溶剂提 取5次，水层温度降低至7°C，加入300ml质量分数为35%的草酸溶液，析出油状物，固化后抽 滤，碳酸氢钠溶液洗涤，用质量分数为95%环己烷重结晶，得D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙 酸39.768，收率93%。
【主权项】
1. 一种氨苄西林药物中间体D( -)-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D( -)-α_苄氧羰 氨基-α-苯乙酸0.15mol，160-170ml的碳酸钾溶液，控制溶液温度在3-6°C，搅拌速度 100-150rpm，反应时间1 一1.5h，缓慢加入氯甲酸苄酯0.15mol，100ml的碳酸钾溶液，保持 溶液pH维持在7-8，滴加完成后，调节溶液温度至3-5°C，控制搅拌速度200-230rpm，搅拌 时间40-60min，用溶剂提取3-5次，水层温度降低至5-7 °C，加入300ml的草酸溶液，析出 油状物，固化后抽滤，盐溶液洗涤，用环己烷重结晶，得D( -)-α_苄氧羰氨基-α_苯乙酸；其 中，步骤(i)所述的碳酸钾溶液的质量分数为40-55%。2. 根据权利要求1所述一种氨苄西林药物中间体D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的溶剂提取所用的溶剂为丁酮、氯苯中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种氨苄西林药物中间体D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-35%。4. 根据权利要求1所述一种氨苄西林药物中间体D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤（i)所述的盐溶液洗涤所用的溶液为碳酸氢钠、溴化钾中的任意 一种。5. 根据权利要求1所述一种氨苄西林药物中间体D( -)-α_苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷的质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种氨苄西林药物中间体D(一)-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入D(一)-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸0.15mol,160--170ml的碳酸钾溶液，控制溶液温度在3--6℃，搅拌速度100--150rpm,反应时间1--1.5h,缓慢加入氯甲酸苄酯0.15mol,100ml的碳酸钾溶液，保持溶液pH维持在7--8，滴加完成后，调节溶液温度至3--5℃，控制搅拌速度200--230rpm,搅拌时间40--60min,用溶剂提取3--5次，水层温度降低至5--7℃，加入300ml的草酸溶液，析出油状物，固化后抽滤，盐溶液洗涤，用环己烷重结晶，得D(一)-α-苄氧羰氨基-α-苯乙酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C271/22, C07C269/04
【公开号】CN105646283
【申请号】
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月23日