一种(s)-2-氨基丁酰胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] (S)-2_氨基丁酰胺是一种医药中间体，可用于合成左乙拉西坦等抗癫痫药物。其 合成方法有多种，主要方法包括以下几种：
[0003] (1)采用（S)trecker反应，以丙醛为原料，在氨存在下与氰化钠反应，生成2-氨基 丁腈，水解得到2-氨基丁酸（0找311；[(3(5)7111:1160(5)0011，1 :21-25，1941;0找311；[(3(5) ynthe(S)e(S)Coll，2:29-33,1943)，再经酯化和氨解生成2-氨基丁酰胺，再利用手性试剂 拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废 处理及环保要求很高。
[0004] (2)常规合成法：如CN101130504A、CN102020584A等专利中均采用2-溴丁酸作为起 始原料经过胺化、酯化、氨解、拆分后制得。该工艺采用昂贵的2-溴丁酸作为原料，反应步骤 较多，生产成本高，分离困难，不利于放大生产。
[0005] (3)2-溴丁酸烷基酯氨解法:采用2-溴丁酸烷基酯作为原料，经过氨解后直接制得 2_氨基丁酰胺，再拆分制得。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等专利中均采用 该方法。该方法虽然反应步骤短，但是本身原料2-溴丁酸烷基酯价格相对2-氨基丁酸要高 出数倍，导致生产成本较高，不利于放大生产；
[0006] (4)其他合成方法：如CN101684078A等专利中均采用2-氨基丁酸作为起始原料经 过氯代得到4-乙基-2,5-恶唑烷二酮、氨化、拆分后制得。该工艺采用昂贵的双(三氯甲基） 碳酸酯作为原料，生产成本高，4-乙基-2,5-恶唑烷二酮不易纯化，分离困难，不利于放大生 产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种合成(S)-2_氨基丁酰胺的方法，该方法以克服现有技术 中成本高、副产物分离困难、操作条件不易控制以及环境污染的缺点。
[0008] 本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
[0009] -种合成(S)-2_氨基丁酰胺的方法，该方法以2-氨基丁酸为原料，以右旋扁桃酸 或右旋樟脑磺酸为拆分试剂，以甲醇为拆分溶剂。拆分制得(S)-2_氨基丁酸，再以三氯化磷 或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜在50~80°C反应制得(S)-2_氨基丁酰氯，（S)-2_氨基丁 酰氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到(S) -2-氨基丁酰胺。
[0010] 所述的手性试剂为右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸；
[0011 ]所述的溶剂甲醇或乙醇，优选为甲醇。
[0012] 所述的述的2-氨基丁酸与拆分试剂的摩尔比为1:0.4~0.7，优选为1:0.5~0.6;
[0013] 本发明的合成方法可以用下述反应式表示：
[0015] 有益效果
[0016] 本发明方法制备的（S)-2_氨基丁酰胺，以2-氨基丁酸为起始原料经过拆分、酰氯 化、氨化后制得，采用2-氨基丁酸为起始原料相对现有工艺采用的2-溴丁酸成本更加低廉； 同时直接对氨基酸拆分将拆分步骤提前，避免最终工序对2-氨基丁酰胺拆分，极大的降低 了生产成本;对环境友好，适合工业化大生产。
[0017] 本发明相对于现有技术，选取了一条更加简单的合成方法，合成步骤短，原子利用 率高，产率可达80 %以上，原料2-氨基丁酸和拆分试剂廉价易得，工艺路线短，操作方便，成 本低廉，易实现产业化。
[0018] 采用新的拆分试剂，能够直接对氨基酸进行拆分，克服一般情况下很难与拆分试 剂成盐，因为氨基酸同时含有氨基和羧基两个基团，所以很难与大部分的拆分试剂成盐，也 只有很少情况下才能成盐。
【具体实施方式】
[0019] 以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0020] 实施例1
[0021]在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入103. lg (1.0mol)2-氨基丁酸和76. lg(0.5mol)右旋扁桃酸，再加入300.0g甲醇。开启搅拌，升温至 60°C，3h反应结束。反应完毕，将反应液降温至0°C，过滤得到（S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸 盐。
[0022]将所得的将所得的（S)-2_氨基丁酸右旋扁桃酸盐加入反应瓶，再加入200g甲基叔 丁基醚和l〇〇g水，搅拌，调节溶液PH = 4~5，调节完毕，分液。收集水层，减压浓缩蒸出80g 水，加入氯化钠5g，20°C保温搅拌2小时。过滤，滤饼置于真空烘箱中40°C烘干。得到37.0 (S)-2-氨基丁酸，收率35.9%(基于消旋物）。
[0023]向反应瓶中加入37 · 0g(0 · 36mol) (S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，将反应液升温至50 ± 5 °C，缓慢滴加51.2g (0.43mol)氯化亚砜，，滴加完毕，控温在50 ± 5 °C，4h反应结束。反应 完毕，将反应液升温至80 ± 5 °C搅拌回流4小时。
[0024]将所得的（S)-2_氨基丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处 理的1L氨化反应器中，加入100ml甲醇，向反应器中缓慢通入50.0g (2.9mo 1)氨气，通氨气完 毕，将反应器内温度升至50 ± 5°C，控制压力0.4~0.5MPa反应8小时，反应完毕，将反应液降 温至0±5°C，过滤，滤液40±5°C减压蒸馏至固体析出，降温至0±5°C，搅拌2小时，过滤，烘 干，得到(S) -2-氨基丁酰胺产品29.7g，收率81.0 %。
[0025] 实施例2
[0026] 在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1000ml四口烧瓶中加入103. lg (1.0mol)2-氨基丁酸和197.58(0.6111〇1)右旋樟脑磺酸，再加入500.(^乙醇。开启搅拌，升温 至65°C，3h反应结束。反应完毕，将反应液降温至0°C，过滤得到(S)-2-氨基丁酸右旋樟脑磺 酸盐。
[0027]将所得的将所得的（S)-2_氨基丁酸右旋樟脑磺酸盐加入反应瓶，再加入500g乙酸 乙酯和200g水，搅拌，调节溶液PH=4~5，调节完毕，分液。收集水层，减压浓缩蒸出160g水， 加入氯化钠5g，20°C保温搅拌2小时。过滤，滤饼置于真空烘箱中40°C烘干。得到36.1(S)-2-氨基丁酸，收率35.0 % (基于消旋物）。
[0028]向反应瓶中加入36.18(0.35111〇1)(3)-2-氨基丁酸和20(^甲苯，将反应液升温至50 ± 5°C，开始滴加然后缓慢滴加入55.0g(0.40mol)三氯化磷，滴加完毕控温50 ± 5°C，6h反应 结束。反应完毕，将反应液升温至75 ± 5 °C搅拌回流4小时。
[0029] 将所得的（S)-2_氨基丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处 理的1L氨化反应器中，加入100ml甲醇，向反应器中缓慢通入18. Og(l.Omol)氨气，通氨气完 毕，将反应器内温度升至60 ± 5°C，控制压力0.1~0.3MPa反应48小时，反应完毕，将反应液 降温至〇±5°C，过滤，滤液40±5°C减压蒸馏至固体析出，降温至0±5°C，搅拌2小时，过滤， 烘干，得到2-氨基丁酰胺产品28.1 g，收率80.0 %。
[0030] 实施例3
[0031]在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1000ml四口烧瓶中加入103. lg (1. Omol) 2-氨基丁酸和197.5g( 0.6mo 1)右旋樟脑磺酸，再加入500.0g异丙醇。开启搅拌，升 温至65°C，3h反应结束。反应完毕，将反应液降温至0°C，过滤得到（S)-2-氨基丁酸右旋樟脑 磺酸盐。
[0032]将所得的将所得的（S)-2_氨基丁酸右旋樟脑磺酸盐加入反应瓶，再加入500g乙酸 乙酯和200g水，搅拌，调节溶液PH=4~5，调节完毕，分液。收集水层，减压浓缩蒸出160g水， 加入氯化钠5g，20°C保温搅拌2小时。过滤，滤饼置于真空烘箱中40°C烘干。得到32.1(S)-2-氨基丁酸，收率32.0 % (基于消旋物）。
[0033]向反应瓶中加入32.18(0.32111〇1)(3)-2-氨基丁酸和20(^甲苯，将反应液升温至50 ± 5°C，开始滴加然后缓慢滴加入89.6g(0.40mol)五氯化磷，滴加完毕控温50 ± 5°C，4h反应 结束。反应完毕，将反应液升温至75 ± 5 °C搅拌回流4小时。
[0034]将所得的（S)-2_氨基丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处 理的1L氨化反应器中，加入100ml甲醇，向反应器中缓慢通入36.0g (2.0mo 1)氨气，通氨气完 毕，将反应器内温度升至60 ± 5°C，控制压力0.1~0.3MPa反应48小时，反应完毕，将反应液 降温至〇±5°C，过滤，滤液40±5°C减压蒸馏至固体析出，降温至0±5°C，搅拌2小时，过滤， 烘干，得到2-氨基丁酰胺产品27.8g，收率79.0 %。
【主权项】
1. 一种(S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于：W2-氨基下酸为原料，W右旋扁桃酸或右旋精脑横酸为拆分试剂，W甲醇、乙醇或异丙 醇为拆分溶剂，拆分制得(S)-2-氨基下酸，再与=氯化憐、五氯化憐或氯化亚讽在50~80°C 反应制得(S)-2-氨基下酷氯，（S)-2-氨基下酷氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到(S)-2-氨基下酷胺。2. 根据权利要求1所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所述的2-氨基下 酸与拆分试剂的摩尔比为1:0.4~0.7。3. 根据权利要求2所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所述的2-氨基下 酸与拆分试剂的摩尔比为1:0.5~0.6。4. 根据权利要求1至4任意一项所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所 述的（S)-2-氨基下酸与=氯化憐、五氯化憐或氯化亚讽的摩尔比为1:1.1~1.5。5. 根据权利要求1至4任意一项所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所 述的醇溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，本发明以2-氨基丁酸为原料，通过手性试剂进行拆分，得到中间体(S)-2-氨基丁酸，在此中间体基础上进一步酰胺化得到重要的化工中间体(S)-2-氨基丁酰胺。本申请相对于目前已有的(S)-2-氨基丁酰胺合成工艺，对氨基酸直接进行拆分，收率高，成本低，三废处理负担减小，对环境污染少，且有利于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C237/06, C07C231/02, C07C227/34, C07C229/08
【公开号】CN105646265
【申请号】
【发明人】钱刚, 刘力萍, 高倩, 杨健, 范鑫, 韩武
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月25日