一种药用级枸橼酸铋钾的生产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药用级枸橼酸铋钾的生产方法，特别是涉及工业化生产药用级枸橼酸铋钾的方法。
【背景技术】
[0002]枸橼酸铋钾又名次枸橼酸铋、三钾二枸橼酸铋等，为碱式枸橼酸铋的复盐。白色粉末，味咸，有引湿性，在水中极易溶解，微溶于乙醇。枸橼酸铋钾是一种胃黏膜保护剂，在胃液PH值条件下形成不溶性的氯氧化物和枸橼酸盐沉淀，沉着于溃疡表面或基底肉芽组织，形成保护膜，防止胃酸和胃蛋白酶对溃疡黏膜的侵蚀，促进粘膜再生，对胃溃疡、十二指肠溃疡、复合溃疡、多发溃疡及吻合口溃疡有很好的治疗效果。同时枸橼酸铋钾具有杀灭幽门螺杆菌的功效。
[0003]从目前已有的生产工艺来看，主要是以精铋或硝酸铋为原料制备枸橼酸铋，再与枸橼酸钾在氨水中进行反应，溶液经真空浓缩至一定浓度，补加氨水维持体系pH值，经乙醇析晶，真空干燥，或将溶液配制成适合的浓度直接喷雾干燥而得。除此之外，文献报道的其他工艺中都需要用到有刺激性气味的氨水参与反应。由于工艺中使用大量氨水，容易造成环境污染，增加环保压力。同时工艺中对溶液的浓缩过程能耗大，并且造成氨的不必要损失，也影响了产物的氨含量和PH值，造成产品质量不稳定。
【发明内容】
[0004]本发明目的在于提供一种生产工艺简单、生产成本较低、产品质量稳定、较为环保的枸橼酸铋钾的生产方法。
[0005]为实现上述目标，本发明的技术方案包括以下步骤:
A.五水合硝酸铋重量为I份，按重量比将五水合硝酸铋加入到6—10份纯水中水解，搅拌，滴加碱溶液使体系PH=I — 2.5，完成后混合物静沉，澄清后倾出上层清液，取沉淀物；
B.向沉淀物中加入4一10份纯水，缓慢加入步骤A所述碱溶液使体系pH=7—8，搅拌反应后，过滤，纯水洗涤滤饼至洗涤液中硝酸根离子未检出；
C.将0.7—0.8份柠檬酸铵溶于0.8—2份纯水，加入上述滤饼，搅拌均匀，升温至50—80°C反应2—3小时，降至室温，得浆状物；
D.将15—3(^丨％的氢氧化钾或碳酸钾的水溶液在搅拌下缓慢滴加入上述浆状物中，控制反应温度为1—50 °C，直至体系pH=8±0.1 ；
E.过滤，滤液经乙醇析晶，70°C干燥得枸橼酸铋钾成品，或者滤液经喷雾干燥得枸橼酸铋钾成品。
[0006]步骤A中，体系优选pH=l.5—2.0，碱溶液是氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液，或者是氨水;优选是氢氧化钾或者氢氧化钠的水溶液。
[0007]步骤B中，碱溶液优选是氢氧化钾或者氢氧化钠的水溶液。
[0008]步骤C中，反应温度优选60—70 °C。
[0009]步骤D中，反应温度优选20—40 °C。
[0010]本发明先将体系pH值控制在小于2.5，析出的沉淀为硝酸氧铋，在此pH值下Pb2+、Ag+、Cu2+、Fe3+等杂质离子存在于溶液中，可有效除去这些杂质，然后提高pH值，使铋进一步水解为Bi (OH)3，Bi (OH)3与过量柠檬酸铵在溶液中反应生成枸橼酸铋铵和枸橼酸铋，形成微浑浊的胶体溶液，随着氢氧化钾溶液的加入，体系PH值逐渐升高，氨的电离平衡发生变化，铵离子水解产生水合氨分子，继而与枸橼酸铋发生配位反应形成溶液状态，使氨的产生是缓慢进行的，有利于配位反应充分进行，提高氨的利用率，避免氨的挥发造成污染。
[0011 ]由于反应适应了配位反应缓慢进行的特点，不需要大量的水参与来抑制氨的挥发，因此反应所需水量较小，不必进行浓缩过程。
[0012]本发明生产过程中不使用氨水，避免了对环境的污染;避免了真空浓缩过程，降低了能耗，同时工艺路线短，满足工业化生产，节省生产成本。本发明制得的产品各项指标均符合中国药典(2010版)枸橼酸铋钾要求。
【具体实施方式】
[0013]下面是本发明的具体实施例，这些实施例只是对本发明制备方法的具体说明，并非用以限制本发明的保护范围。
[0014]实施例1
将400ml纯水置于带搅拌的反应器中，开启搅拌，缓慢加入五水合硝酸铋50g，搅拌30min，滴加25wt%K0H水溶液40g，测得溶液pH=2.5，继续搅拌30min，静沉，倾出上层清夜。
[0015]向沉淀物中加入350ml纯水，缓慢滴加25wt%K0H溶液22.5g，测得溶液pH=8.0，搅拌30min，静沉，沉淀置于布氏漏斗，抽滤，纯水洗涤滤饼至洗涤液中的硝酸根离子未检出(取1ml洗涤液，加Iml浓度为100g/L的氯化钠溶液、Iml浓度为0.0Olmol/L的靛蓝二磺酸钠溶液及1ml浓度为100g/L的硫酸，所呈蓝色10分钟内不得消失)，抽干。
[0016]向滤饼中加入55g纯水和37.5g柠檬酸铵，搅拌均匀，升温至60 °C反应2小时，降至室温。
[0017]搅拌下滴加25wt%K0H溶液11.5g，测得溶液pH=8.1，此过程中反应器夹套通入常温冷却水控制反应温度小于50 0C，继续搅拌反应I小时。
[0018]将反应物过滤，滤液在剧烈搅拌下滴加无水乙醇240ml，搅拌I小时，析出的固体经甩干，70 0C干燥得47.2g成品枸橼酸铋钾。
[0019]所得产品的技术指标为:性状白色粉末，鉴定试验合格，酸碱度6.52，硫酸盐
0.02%，硝酸盐合格，干燥失重4.43%，铜盐0.002%，铅盐0.001%，含氨量4.67%，含铋量38.13%ο
[0020]实施例2
将400ml纯水置于带搅拌的反应器中，开启搅拌，缓慢加入五水合硝酸铋50g，搅拌30min，滴加25wt%Na0H水溶液至pH= 2.0，搅拌30min，静沉，倾出上层清夜。
[0021 ] 向沉淀物中加入350ml纯水，缓慢滴加25wt%Na0H水溶液至pH=7.0，搅拌30min，静沉，沉淀置于布氏漏斗，抽滤，纯水淋洗至洗涤液中硝酸根离子未检出(取1ml洗涤液，加Iml浓度为100g/L的氯化钠溶液、Iml浓度为0.0Olmol/L的靛蓝二磺酸钠溶液及1ml硫酸，所呈蓝色10分钟内不得消失)，抽干。
[0022]向滤饼加入55g纯水和37.5g柠檬酸铵，搅拌均匀，升温至70°C反应2小时，降至室温O
[0023]搅拌下滴加28wt%K2C03水溶液至pH=8.0，此过程中反应器夹套通入常温冷却水控制反应温度小于50 °C，搅拌反应I小时，补加20g纯水。
[0024]将反应物过滤，滤液喷雾干燥得50.5g成品枸橼酸铋钾。
[0025]所得产品的技术指标为:性状白色粉末，鉴定试验合格，酸碱度6.23，硫酸盐0.02%，硝酸盐合格，干燥失重4.44%，铜盐0.002%，铅盐0.001%，含氨量4.38%，含铋量37.32%o
[0026]实施例3
将40L纯水置于带搅拌的反应器中，开启搅拌，缓慢加入五水合硝酸铋5Kg，搅拌30min，滴加25wt%K0H溶液3.65Kg，测得溶液pH=2.1，搅拌30min，静沉，倾出上层清夜。
[0027]向沉淀中加入40L纯水，缓慢滴加25wt%K0H溶液2.28Kg，测得溶液pH=7.2，搅拌30min，静沉，沉淀置于离心机中，用纯水甩洗滤饼，至洗涤液中硝酸根离子未检出(取1ml洗涤液，加Iml浓度为100g/L的氯化钠溶液、Iml浓度为0.0Olmol/L的靛蓝二磺酸钠溶液及1ml硫酸，所呈蓝色10分钟内不得消失)，甩干。
[0028]向滤饼加入5.5Kg纯水和3.55Kg柠檬酸铵，搅拌均匀，升温至70 °C反应2小时，降至室温。
[0029]搅拌下滴加25wt%K0H溶液1.2Kg，测得溶液pH=8.0，此过程中反应器夹套通入常温冷却水控制反应温度小于50°C，搅拌反应1.5小时。
[0030]将反应物过滤，滤液在剧烈搅拌下滴加无水乙醇22L，搅拌3小时，析出的固体经甩干，70 °C干燥得4.572Kg成品枸橼酸铋钾。
[0031]所得产品的技术指标为:性状白色粉末，鉴定试验合格，酸碱度6.66，硫酸盐0.02%，硝酸盐合格，干燥失重3.56%，铜盐0.001%，铅盐0.001%，含氨量4.94%，含量(含铋量)37.44%。
【主权项】
1.一种药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤: 以五水合硝酸铋重量为I份，按重量比将五水合硝酸铋加入到6—10份纯水中水解，搅拌，滴加碱溶液使体系PH=I—2.5，完成后混合物静沉，澄清后倾出上层清液，取沉淀物;所述碱溶液是氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液，或者是氨水； 向沉淀物中加入4 一 10份纯水，缓慢加入步骤A所述碱溶液使体系pH=7—8，搅拌反应后，过滤，纯水洗涤滤饼至洗涤液中硝酸根离子未检出； 将0.7—0.8份柠檬酸铵溶于0.8—2份纯水，加入上述滤饼，搅拌均匀，升温至50—80 °C反应2—3小时，降至室温，得浆状物； 将15—30?〖％的氢氧化钾或碳酸钾的水溶液在搅拌下缓慢滴加入上述浆状物中，控制反应温度为1—50 °C，直至体系pH=8±0.1 ； 过滤，滤液经乙醇析晶，70°C干燥得枸橼酸铋钾成品，或者滤液经喷雾干燥得枸橼酸铋钾成品。2.根据权利要求1所述药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于:步骤A中，体系pH=l.5—2.0。3.根据权利要求1所述药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于:步骤A中，所述碱溶液是氢氧化钾或者氢氧化钠的水溶液。4.根据权利要求1所述药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于:步骤B中，所述碱溶液是氢氧化钾或者氢氧化钠的水溶液。5.根据权利要求1所述药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于:步骤C中，反应温度为60—70 °C。6.根据权利要求1所述药用级枸橼酸铋钾的工业化生产方法，其特征在于:步骤D中，反应温度为20—40 °C。
【专利摘要】本发明提供一种生产工艺简单、生产成本较低、产品质量稳定、较为环保的枸橼酸铋钾的生产方法，将水合硝酸铋加入到纯水中水解，滴加碱溶液使体系pH=1—2.5，取沉淀物，向沉淀物中加入纯水，加入碱溶液使体系pH=7—8，过滤得滤饼，将柠檬酸铵溶于纯水，加入滤饼，搅拌均匀，升温至50—80℃反应2—3小时，降至室温，得浆状物；将氢氧化钾或碳酸钾的水溶液在搅拌下缓慢滴加入上述浆状物中，控制反应温度为10—50℃，直至体系pH=8±0.1，过滤，滤液经乙醇析晶，干燥得枸橼酸铋钾成品。
【IPC分类】C07C51/41, C07C59/265
【公开号】CN105646188
【申请号】
【发明人】王宇, 李燕平, 余定豪, 赵策, 郑安丽, 陈家楷, 郑鹤立
【申请人】西陇科学股份有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月15日