供注射用维纳卡兰药物组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定的供注射用的维纳卡兰药物 组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 新型抗心律失常药物维纳卡兰（英文名Vernakalant)是一种心房选择性的钠/ 钾通道双重抑制剂。由加拿大Cardionme Pharma制药公司和美国Astellas Pharma制药 公司共同研制的，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾（Ikur)离子 通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。 其结构式为：
本发明采用了以枸橼酸水溶液（pH=6. 2)，并使药物的pH稳定性得到了改善，贮存稳定 期可达到36个月，在研制过程中意外发现在更宽的pH值范围内（pH5. 5-7. 0)，以枸橼酸水 溶液和氯化钠为辅料的维纳卡兰注射液与国外市售维纳卡兰注射液具有更优良的稳定性， 并且通过药理实验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应，现 有技术生产的维纳卡兰注射液对存储、避光的要求都有非常严格的要求，经太阳光照射PH 变化明显，在生产过程中都存在不便。
[0003] 本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊缓冲系统，特定工艺制备的维纳卡兰 药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了维纳卡兰的稳定性差的问题，易于实施， 可实现产业化，经济效益显著。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种维纳卡兰或可药用盐的稳定的注射液，在该注射液中维纳卡兰的 浓度是 l〇mg/ml~20mg/ml，优选是 20mg/ml。
[0005] 本发明的维纳卡兰注射液所采用的药用辅料(注射用附加剂）包括氯化钠和枸橼 酸缓冲液（pH=6. 2)，这里所述的氯化钠作为等渗调节剂和稳定剂，其中氯化钠的浓度范围 为 lmg/ml~20g/ml，优选是 4~8mg/ml，更优选为 6mg/ml。
[0006] 上述所说的枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2)的浓度范围是30%~70%，优选50% (体积比）， 枸橼酸盐缓冲液可以通过枸橼酸和氢氧化钠反应制得，配制方法为取2. 1%枸橼酸水溶液， 用50%氢氧化钠溶液调节至pH=6. 2,即得。
[0007] 本发明所述的枸橼酸盐缓冲液可以作为pH调节剂，也可作为稳定剂。
[0008] 本发明所述的维纳卡兰注射液药物组合物的pH范围是5. 5~7. 0。
[0009] 本发明在于提供一种供注射用的维纳卡兰药物组合物，该维纳卡兰注射液对光稳 定好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
[0010] 本发明在于提供本发明所述的供注射用的维纳卡兰药物组合物的制备方法，该方 法简单易行，所制备的维纳卡兰药物组合物，对光稳定，稳定性好。
[0011] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 一种供注射用的维纳卡兰药物组合物，每1000支所述的维纳卡兰药物组合物，其配方 组成为： 维纳卡兰 100g 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化钠 30g 注射用水 加至5L。
[0012] 本发明所述的维纳卡兰药物组合物是采用如下方法制备的： 1) 称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水体积的0. 1%药用炭，加热5分钟除热原，过滤脱炭，得到滤液； 3) 冷却至40-50°C，再加入维纳卡兰，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液 或氢氧化钠溶液调节pH范围5. 5-7. 0 ; 4) 所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121°C热压灭菌 15分钟，得维纳卡兰注射液成品。
[0013] 以下对本发明更加详细的阐述： 本发明一方面提供一种供注射用的维纳卡兰药物组合物，每1000支所述的维纳卡兰 药物组合物，其配方组成为： 维纳卡兰 100g 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化钠 30g 注射用水 加至5L。
[0014] 传统的维纳卡兰注射液，对光稳定性差，质量无法保证。
[0015] 本发明中，在对维纳卡兰注射液光的稳定性研究过程中，发现选用枸橼酸盐缓冲 系统，再溶解维纳卡兰，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次 的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题， 而且产品质量稳定。
[0016] 本发明人经过大量的试验研究发现，维纳卡兰药物组合物为上述配方时，所述的 注射液的质量最佳，稳定性最好。
[0017] 本发明的另一方面提供本发明所述的维纳卡兰注射液的制备方法，该方法简单易 行，所制备的维纳卡兰注射液对光稳定，稳定性好。
[0018] 本发明所提供的制备方法包括： 1) 称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水体积的0. 1%药用炭，加热5分钟除热原，过滤脱炭，得到滤液； 3) 冷却至40-50°C，再加入维纳卡兰，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液 或氢氧化钠溶液调节pH范围5. 5-7. O ; 4)所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121°C热压灭菌 15分钟，得维纳卡兰注射液成品。
[0019] 按照本发明方法制得的维纳卡兰注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产 品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0020] 本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0. 1%。
[0021] 加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对维纳卡兰并 无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定维纳卡兰的含量，考察了药用炭、温度、吸 附时间对注射液中维纳卡兰含量的影响。结果表明，药用炭用量在〇. 1%，吸附时间在30分 钟，吸附温度在40_50°C，效果最佳。
[0022] 本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟，优选为 121°C热压灭菌15分钟。
[0023] 本发明产品为维纳卡兰的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不 能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121°C热压灭菌 15-20分钟，其中在121°C热压灭菌15分钟，效果最佳。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： 1)本发明所提供的新的维纳卡兰注射液彻底解决了维纳卡兰的遇光PH值不稳定问 题。
[0025] 2)本发明所提供的维纳卡兰注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风 险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
[0026] 3)本发明所提供的新的维纳卡兰组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品 质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤 害。
[0027] 4)本发明所提供的新的维纳卡兰组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的 维纳卡兰注射液对光稳定，稳定性好。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明 实施例1 每1000支所述的维纳卡兰药物组合物，其配方组成为： 维纳卡兰 100g 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化钠 30g 注射用水 加至5L。
[0029] 制备工艺： 1) 称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水体积的0. 1%药用炭，加热5分钟除热原，过滤脱炭，得到滤液； 3) 冷却至40-50°C，再加入维纳卡兰，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液 或氢氧化钠溶液调节pH范围5. 5-7. 0 ; 4)所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121°C热压灭菌 15分钟，得维纳卡兰注射液成品。
[0030] 实施例2 每1000支所述的维纳卡兰药物组合物，其配方组成为： 维纳卡兰 100g 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2) 3L 氯化钠 30g 注射用水 加至5L。
[0031] 制备工艺：同实施例1。
[0032] 试验例1 本试验例在于考察灭菌条件下温度对维纳卡兰注射液含量的影响： 本品为维纳卡兰的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶 液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的维纳卡兰溶液后，封装于安瓿 瓶中分别于115 °C 30分钟，121°C 20分钟，121°C 15分钟，121°C 20分钟灭菌，观察灭菌后溶 液中主药含量结果下表： 灭菌条件对维纳卡兰注射液含量的影响
从以上试验可以看出：灭菌温度条件对本品影响不大，选择121°C 15分钟，F0>12,达到 灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。
[0033] 试验例2 维纳卡兰注射液的加速试验 按照本发明实施例1的方法制备三批维纳卡兰注射液(批号分别为HK1006011、 HK1006012、HK1006013)按照市售包装，在40°C ±2°C，RH75%±5%的条件放置6个月，期间 分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
[0034] 1、考察项目 重点考察：性状、PH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。
[0035] 2、试验数据见下表 加速试验结果
以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标 与O月相比无明显差异，稳定性好。
【主权项】
1. 一种供注射用的维纳卡兰药物组合物，含有维纳卡兰或其可要用盐和注射用附加 剂，其特征在于：注射用附加剂包括（1)枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2)，和（2)氯化钠。2. 根据权利要求1所述的维纳卡兰注射液，其特征在于，维纳卡兰的浓度范围是10g/ ml~20g/ml〇3. 根据权利要求2所述的维纳卡兰注射液，其特征在于，维纳卡兰的浓度范围是20mg/ ml 〇4. 根据权利要求1所述的维纳卡兰注射液，其特征在于pH范围是5. 5-7. 0。5. 根据权利要求1-4所述的任一项维纳卡兰注射液，其特征在于：其注射用附加剂为 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2)和氯化钠。6. 根据权利要求1所述的维纳卡兰注射液，其所述的枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2)的配制 方法为，取2. 1%枸橼酸水溶液，用50%氢氧化钠溶液调节至pH=6. 2,即得。7. 根据权利要求1所述的维纳卡兰注射液，其所述的枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2)的浓度 范围为30%-70%。8. 根据权利要求1-7所述任一项维纳卡兰注射液，其特征在于，每1000支其配方组成 为： 维纳卡兰 l〇〇g 枸橼酸盐缓冲液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化钠 30g 注射用水 加至5L。9. 一种制备根据权利要求1所述的维纳卡兰注射液的方法，其特征在于该方法包括以 下过程： 1) 称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水体积的0. 1%药用炭，加热5分钟除热原，过滤脱炭，得到滤液； 3) 冷却至40-50°C，再加入维纳卡兰，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液 或氢氧化钠溶液调节pH范围5. 5-7. 0 ; 4) 所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121°C热压灭菌 15分钟，得维纳卡兰注射液成品。
【专利摘要】本发明涉及一种稳定的维纳卡兰药物组合物，该注射液具体包括维纳卡兰或其可药用盐和注射用附加剂，其中附加剂至少含有枸橼酸盐缓冲液（pH=6.2），其它附加剂选自氯化钠。本发明的维纳卡兰注射液耐光性好，pH稳定，皮肤刺激小，易于实现产业化。
【IPC分类】A61P9/06, A61K47/12, A61K31/40, A61K9/08, A61K47/02
【公开号】CN105640942
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月12日