一种肝素滴鼻液制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种肝素滴鼻液制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 人的鼻腔以骨和软骨为基础，内面覆以粘膜。鼻中隔将鼻腔分为左右两腔，鼻中隔 由筛骨垂直板、犁骨及鼻中隔软骨构成，被覆粘膜。鼻中隔前下区有一易出血区（Little区 或Kiesselbach区），此区血管丰富而位置表浅，受外伤或干燥空气刺激，血管易破裂而出 血。有大量文献证明尚血压病人数次大量鼻出血是脑血栓的前兆，可见鼻中隔丰富的血管 与脑血管有十分紧密的联系。
[0003] 鼻腔给药以前多用于治疗鼻炎等局部疾病，近些年鼻腔给药的方式逐步得到人们 的认可，可治疗人体全身的疾病，这与鼻中隔前下区的易出血区（Little区或Kiesselbach 区）血管丰富有关一药物可直接被鼻粘膜中血管吸收而进入体循环，这种给药方式与肌肉 注射和静脉注射相比疼痛感大大降低，且不需要专业的医生和护士的帮助，可随时自行用 药，故易于被患者接受。对于长期保健、小剂量、口服无效或低效的药物用药是一个较好的 给药途径。
[0004] 肝素是来源于哺乳动物体内的黏多糖，在动物肠粘膜中大量存在(一套猪肠粘膜 可提取〇. 5克），具有抗凝血和降低血液粘度促进血液循环的作用，临床上已经有近百年的 历史一它的生物来源决定了它有温和且良好的特性。肝素具有一定的电负性，能克服细胞 形成的角质层、颗粒层之间的电子阻碍层，易于通过毛细血管壁而进入血液循环。
[0005] 肝素在中性和碱性条件下较稳定，表现出其抗凝血和降低血液粘度促进血液循环 的活性。但在酸性条件下易分解变质而失去活性，由于人体中胃酸强烈，故肝素的口服给药 效果不佳，临床上都是肌肉注射和静脉注射。
[0006] 肝素的肌肉注射和静脉注射除了疼痛感强烈、需要专业医生或护士完成外，静脉 注射还可能存在较大的安全风险，由于输液直接进入血管，会有许多附加的问题一太多的 环节可能问题出现:如注射液的质量不合格，含有热源;药液中含有不溶性微粒，据报道，输 液中如果含有大量大于12um的微粒即可形成血栓，导致微血管堵塞或形成静脉炎;被污染 的注射器、输液器具或药品被污染;输液速度过快，短时间局部输入大量的液体;空气进入 了血管等等。在CFDA 2011，2013年国家药品不良反应监测年度报告中(www. sda.gov.cn)专 门提示"静脉注射给药途径风险较高"，其不良反应报告达到近60%，严重事件报告的比例 高达73.4% (74.3%)。这些在专业医疗机构和人员操作下依然高发的事件，更加提示其存 在的尚风险性。
[0007] 专利《CN 103316030 A》公开了《一种治疗感冒时鼻塞的药物》主要以氯霉素为主 要原料，加入缓冲液、抑菌剂、水、表面活性剂等，为治疗感冒鼻塞的给药新途径。
[0008] 专利《CN 103505414 A》公开了《丁苯酞滴鼻剂及其制备方法》以丁苯酞为主要原 料，将注射制剂等改造成鼻腔的给药新途径，克服以前鼻腔给药只是治疗局部鼻腔炎的想 法，开发了鼻腔全身用药的新思路。
[0009] 专利CN 102366398 A公开了一种《多功能眼药水》其有效成分为肝素钙，并用氯霉 素作为稀释剂，"可以短时间内对眼睛止痒，消除眼球充血，对治疗假性近视，控制近视度数 加深有特性"。其核心思想是利用了肝素的减低血液粘稠度，促进血液循环的作用。
[0010] 目前，市场上有肌肉注射和静脉注射制剂。肌肉注射多以肝素钙为主，静脉注射多 以小分子肝素钠(依诺肝素)为主。口服及其他制剂因效果不佳未见生产。
[0011] 肝素粉剂在密封、干燥、低(室)温的条件下可以长时间存放存放，但在水溶液状态 下易发生分解，产生小分子氨基多糖、乙酰基(N-硫酸基)多糖和醛糖酸等，从而失去抗凝血 活性。
[0012] 肝素的应用已有近百年的历史，其良好的生物相容性、安全性已得到验证。肝素主 要的特点就是优良的抗凝血性，可大大降低血液的黏度。由于人体是靠血液维持的生态系 统，故由此而引申出来的对人体健康的好处充满想象。但肝素必须在中性和碱性条件下才 表现出其抗凝血和降低血液粘度促进血液循环的活性。在酸性条件下肝素钠易分解变质而 失去活性，由于人体胃中含有强酸，故临床上都是肌肉注射和静脉注射。
[0013] 肌肉注射不但疼痛感强烈、而且需要专业医生或护士完成，另外，静脉注射还可能 存在较大的安全风险。
【发明内容】
[0014] 为了克服肝素钠制剂临床都是肌肉注射和静脉注射的缺点，本发明提供了一种肝 素滴鼻液制剂及其制备方法，本发明采用鼻腔用药的方法，减轻了操作的专业性要求，以及 静脉注射的未知风险，减轻了痛苦感；同时采用加入防腐剂，可以防止细菌和热源对肝素钠 的分解。
[0015] 本发明采用如下技术方案：
[0016] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂是由肝素钠、氯霉素、渗透压调节剂、粘附剂、防腐剂 和碱性净化海水组成，其中每1000 ml制剂中含有:肝素钠l-20g、氯霉素0-10.5g、渗透压调 节剂l_50g、粘附剂l_50g、防腐剂0.1-1.0g、余量为碱性净化海水。以肝素为主体药物的鼻 腔用药方式。
[0017] 优选:每1000 ml制剂中含有:肝素钠10g、氯霉素5g、渗透压调节剂25g、粘附剂25g、 防腐剂〇. 5g、余量为碱性净化海水。
[0018] 所述的肝素钠采用来源于哺乳动物肠粘膜的精制产品，分子量在10万以下。
[0019] 所述的氯霉素采用市售药品级产品。
[0020] 所述的渗透压调节剂为甘油或丙二醇。
[0021] 所述的粘附剂为纤维素类(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等）、聚乙烯醇类(聚乙 烯醇，聚乙烯吡咯烷酮）、甲壳素、卡波姆(丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的聚合 物)。
[0022] 所述的防腐剂为苯扎氯胺或苯扎溴胺。
[0023] 所述的碱性净化海水PH=7_9，制备方法如下：
[0024] 远离河流入海口、城市污（下）水排泄口、海水养殖区等区域，取得干净海水，灌入 干净容器中，海水经静止、沉淀、过滤，滤去水中的有机物后，紫外线照射大于2小时，由于海 水的盐度较高(3.0-3.5 % )，需加海水量的2.3-2.8倍纯净水稀释，碱度的调节利用磷酸氢 二钠或磷酸钠或氢氧化钠实现。
[0025] 所述的碱性净化海水PH=7_9,可选用生理盐水代替净化海水，应选用市售的不含 碘的纯净盐，水则要选用纯净水或蒸馏水，取0.9%克氯化钠于容器中，加蒸馏水100%毫 升，搅拌至完全溶解，于高压蒸汽灭菌锅121°C灭菌30分钟，即得生理盐水，碱度的调节利用 磷酸氢二钠或磷酸钠或氢氧化钠实现。
[0026] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂的方法的具体步骤如下：
[0027] (1)取一半量的碱性纯净海水，将配方量的肝素钠加入，搅拌，溶解完全；
[0028] (2)取剩余量的纯净海水，依次加入粘附剂，搅拌、溶解完全，加入渗透压调节剂， 搅拌;加入防腐剂，搅拌、溶解完全；
[0029] (3)将上述两部分混合，得到原料液，静置24小时后分装。
[0030]本发明的积极效果如下：
[0031 ]目前，肝素钠的用药有肌肉注射和静脉注射制剂，它直接进入血液，作用于抗凝血 酶，阻止抗凝血酶的形成。由于胃酸的酸化问题，口服用药效果很差，且肝素的肠内吸收也 破坏了其活性。本发明克服上述缺点，采用鼻腔用药的方法，减轻了操作的专业性要求，以 及静脉注射的未知风险，减轻了痛苦感；同时采用加入防腐剂，可以防止细菌和热源对肝素 钠的分解。
[0032]本发明的肝素钠滴鼻液制剂可降低人体血液的黏度、恢复血管弹性。具有使用方 便、安全、无痛、吸收效率高，作用迅速等优点。
【具体实施方式】
[0033]下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
[0034] 实施例1
[0035]本发明的肝素钠滴鼻液制剂是由肝素钠、氯霉素、渗透压调节剂、粘附剂、防腐剂 和碱性净化海水组成，其中每1000 ml制剂中含有:肝素钠lg、氯霉素0.5g、渗透压调节剂lg、 粘附剂50g、防腐剂0.1 g、余量为碱性净化海水。
[0036]所述的肝素钠采用来源于哺乳动物肠粘膜的精制产品，分子量在10万以下。
[0037]所述的氯霉素采用市售药品级产品。
[0038]所述的渗透压调节剂为甘油。
[0039]所述的粘附剂为甲基纤维素。
[0040]所述的防腐剂为苯扎氯胺。
[0041 ]所述的碱性净化海水PH=7_9，制备方法如下：
[0042] 远离河流入海口、城市污（下）水排泄口、海水养殖区等区域，取得干净海水，灌入 干净容器中，海水经静止、沉淀、过滤，滤去水中的有机物后，紫外线照射大于2小时，由于海 水的盐度较高(3.0-3.5 % )，需加海水量的2.3-2.8倍纯净水稀释，碱度的调节利用磷酸氢 二钠或磷酸钠或氢氧化钠实现。
[0043] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂的方法的具体步骤如下：
[0044] (1)取一半量的碱性纯净海水，将配方量的肝素钠加入，搅拌，溶解完全；
[0045] (2)取剩余量的纯净海水，依次加入粘附剂，搅拌、溶解完全，加入渗透压调节剂， 搅拌;加入防腐剂，搅拌、溶解完全；
[0046] (3)将上述两部分混合，得到原料液，静置24小时后分装。
[0047] 实施例2
[0048] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂是由肝素钠、氯霉素、渗透压调节剂、粘附剂、防腐剂 和碱性净化海水组成，其中每1000 ml制剂中含有:肝素钠20g、氯霉素O.lg、渗透压调节剂 50g、粘附剂Ig、防腐剂1.0 g、余量为碱性净化海水。
[0049] 所述的肝素钠采用来源于哺乳动物肠粘膜的精制产品，分子量在10万以下。
[0050] 所述的氯霉素采用市售药品级产品。
[0051] 所述的渗透压调节剂为丙二醇。
[0052] 所述的粘附剂为聚乙烯吡咯烷酮。
[0053] 所述的防腐剂为苯扎溴胺。
[0054] 所述的碱性净化海水PH=7_9,可选用生理盐水代替净化海水，应选用市售的不含 碘的纯净盐，水则要选用纯净水或蒸馏水，取0.9%克氯化钠于容器中，加蒸馏水100%毫 升，搅拌至完全溶解，于高压蒸汽灭菌锅121°C灭菌30分钟，即得生理盐水，碱度的调节利用 磷酸氢二钠或磷酸钠或氢氧化钠实现。
[0055] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂的方法的具体步骤如下：
[0056] (1)取一半量的碱性纯净海水，将配方量的肝素钠加入，搅拌，溶解完全；
[0057] (2)取剩余量的纯净海水，依次加入粘附剂，搅拌、溶解完全，加入渗透压调节剂， 搅拌;加入防腐剂，搅拌、溶解完全；
[0058] (3)将上述两部分混合，得到原料液，静置24小时后分装。
[0059] 实施例3
[0060] 本发明的肝素钠滴鼻液制剂是由肝素钠、氯霉素、渗透压调节剂、粘附剂、防腐剂 和碱性净化海水组成，其中每1000 ml制剂中含有:肝素钠10g、氯霉素5g、渗透压调节剂25g、 粘附剂25g、防腐剂0.5g、余量为碱性净化海水。
[0061] 所述的肝素钠采用来源于哺乳动物肠粘膜的精制产品，分子量在10万以下。
[0062] 所述的氯霉素采用市售药品级产品。
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