一种硼替佐米的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，尤其涉及一种硼替佐米的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硼替佐米是二肽基硼酸类抗肿瘤药物，结构中含有两个手性中心。目前硼替佐米 合成路线较多，其中，合成路线1公开的反应路线以各步反应收率高，反应用手性原料易得 而被药物生产企业广泛使用，
[0003]
[0004] 反应路线1
[0005] 具体的，其以硼酸三甲酯为起始原料，首先经格式反应、水解制备异丁基硼酸，然 后与( + )_蒎烷二醇进行酯化，再经Matteson插碳反应、LiHMDS亲核取代、三氟醋酸酸解成盐 制备化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯三氟醋酸盐。后者与Boc-L-苯丙氨 酸进行缩合，再经氯化氢/乙酸乙酯脱氨基保护，成盐得(R) _l_( (S)_2_氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐，再与吡嗪-2-甲酸缩合，最后经lmol/L盐酸水解得硼替 佐米。但是，反应路线1中，（R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯 盐酸盐制备得到硼替佐米的过程中，其需要分两步完成，且产率也不高。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种硼替佐米的制备方法，本发 明提供的方法，以(R)-l_((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3_甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐为 原料，通过一锅反应得到硼替佐米，且收率高。
[0007] 本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，包括：
[0008] 1)将式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式（II)所示的化合物混合反应， 得到含式(III)所示的化合物的反应液，
[0009]
[0010] 2)向步骤1)得到的含式（III)所示的化合物的反应液中加入异丁基硼酸以及盐酸 反应，得到硼替佐米。
[0011]优选的，所述式（I)所示的化合物与所述三乙胺的用量比为lmol :(1.2mol~ 3.Omo1)〇
[0012] 优选的，所述式（I)所示的化合物与所述氯甲酸乙酯的用量比为lmol :(1. lmol~ 2·5mo1)〇
[0013] 优选的，所述式（I)所示的化合物与所述式（II)所示的化合物的摩尔比为1:(0.9 ~1 · 1) 〇
[0014] 优选的，所述步骤1)反应的溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种。
[0015]优选的，所述步骤1)具体为：
[0016]将式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10~5°C条件下混合，混合完毕 后，再在10~lire条件下加入式(II)所示的化合物反应，得到含式(III)所示的化合物的反 应液。
[0017]优选的，所述反应的时间为2~4小时。
[0018]优选的，所述式(I)所示的化合物与所述异丁基硼酸的摩尔比为1:(1.2~2)。
[0019] 优选的，所述盐酸的浓度为0.8~1.2mol/L。
[0020] 优选的，所述步骤2)反应的温度为14~16°C。
[0021] 与现有技术相比，本发明通过采用将式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和 式（II)所示的化合物混合反应，得到含式（III)所示的化合物的反应液，再将含式（III)所 示的化合物的反应液中加入异丁基硼酸以及盐酸反应，得到硼替佐米;本发明中，通过在式 (I)所示的化合物和式（II)所示的化合物的反应中加入三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反应完 后的反应液无需后处理即可进行硼羟基的脱保护，可以实现一锅反应，且收率高，后处理简 单，实验结果表明，本发明提供的制备方法制备硼替佐米的收率可高达78.5%以上。
【附图说明】
[0022]图1为本发明实施例1制备得到的PTZM的HPLC图；
[0023]图2为本发明实施例1制备得到的PTZM的1HNMR图；
[0024] 图3为本发明实施例1制备得到的PTZM的13CNMR图；
[0025]图4为本发明实施例1制备得到的PTZM的高分辨质谱图。
【具体实施方式】
[0026]本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，包括：
[0027] 1)将式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式（II)所示的化合物混合反应， 得到含式(III)所示的化合物的反应液，
[0028]
[0029]
[0030] 2)向步骤1)得到的含式（III)所示的化合物的反应液中加入异丁基硼酸以及盐酸 反应，得到硼替佐米。
[0031] 按照本发明，本发明将式（I)所示的化合物(吡嗪-2-甲酸）、三乙胺、氯甲酸乙酯和 式（II)所示的化合物（（R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸 盐)混合反应，得到含式（III)所示的化合物的反应液;其中，所述式（I)所示的化合物与所 述三乙胺的用量比优选为lmol: (1 · 2mol~3 · Omol)、更优选为lmol: (1 · 5mol~2 · 5mol)、最 优选为lm〇l:(1.8m〇l~2.0mol);所述式（I)所示的化合物与所述氯甲酸乙酯的用量比优选 为lmol: (1 · lmol~2 · Omol)，更优选为lmol: (1 · 2mol~1 · 6mol)，最优选为lmol: (1 · 3mol~ 1.5mol);所述式（I)所示的化合物与所述式（II)所示的化合物的摩尔比为1:(0.9~1.1)， 更优选为1:(0.95~1);所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种，更优 选为三氯甲烷。
[0032]本发明中，本发明优选将式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10~5°C条 件下混合，混合完毕后，再在10~15°c条件下加入式（II)所示的化合物反应，得到含式 (III)所示的化合物的反应液;其中，式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯的混合温度 更优选为-5~0°C;更近一步的，本发明更优选的，首先将式(I)所示的化合物和三乙胺在-5 ~〇°C条件下混合，然后再和氯甲酸乙酯在-2~2°C条件下混合，最后再在10~15°C条件下 加入式(II)所示的化合物反应2~4h，得到含式(III)所示的化合物的反应液。
[0033]按照本发明，本发明还向步骤1)得到的含式（III)所示的化合物的反应液中加入 异丁基硼酸以及盐酸反应，得到硼替佐米。其中，所述式（I)所示的化合物与所述异丁基硼 酸的摩尔比优选为1: (1.2~2)，更优选为1: (1.5~1.8);所述盐酸的浓度优选为0.8~ 1.2mol/L，更优选为1.0~1. lmol/L;所述反应的温度优选为14~16°C ;所述反应的时间优 选为3~5小时。
[0034] 本发明中，本发明为了使得到的硼替佐米纯度更高，本发明优选将反应完毕的反 应液中的水相中加入甲醇，得到甲醇水溶液，用碱调节甲醇水溶液至pH至6~7，减压浓缩除 去甲醇，向残留液中加入氯仿，再次调节pH至11~12,取有机相浓缩，乙酸乙酯50~60°C打 浆，得到硼替佐米。
[0035] 本发明中，通过在式（I)所示的化合物和式（II)所示的化合物的缩合反应中加入 三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反应完毕后的反应液无需后处理即可进行硼羟基的脱保护，可 以实现一锅反应，而且，脱保护完毕后的反应液中产物硼替佐米从反应液中的提取和纯化 均比较简单，而且，该一锅法反应得到的产品的产率和纯度均较高。
[0036] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0037] 实施例1
[0038] 将式（I)所示的化合物（48.99g，0.40mol)置于3L四口烧瓶中，加入1760ml三氯甲 烷，冷却至-5~0 °C，加入TEA(60.60g，0.60mo 1)，搅拌10 ± 2分钟。控温-2~2 °C，缓慢滴入含 氯甲酸乙酯（54.26g，0.50mo 1)的180ml三氯甲烷溶液，滴毕，体系升温至向10~15 °C。维持 该温度，向体系中分批加入式（Π )所示的化合物（168.75g，0.38mo 1)。加完后，维持10~15 °(：搅拌反应3小时。将反应液转移至5L四口烧瓶，向体系中加入异丁基硼酸（61.46g， 0.60mol)，搅拌5分钟。控温-2~0°C，滴加 lmol/L盐酸溶液(880ml)，滴毕，缓慢升温至14~ 16 °C，搅拌反应3~5小时。停止搅拌，分液，有机相弃去。控温0~5 °C，向水相中加入800ml甲 醇后，向体系中滴入2mol/L氢氧化钠水溶液，调节pH为6~7，分批置于3L单口烧瓶中，小于 35°C下，减压浓缩混合相，至出现大量水雾，停止蒸馏。控温0~5°C，加入960ml三氯甲烷，滴 加2mol/L氢氧化钠水溶液，调节PH为11~12，搅拌10分钟，分液。有机相经320ml纯化水洗涤 2次，再经320ml饱和食盐水洗涤1次，分液。所得有机相经旋转蒸发仪，减压浓缩，加入640ml 乙酸乙酯共沸浓缩，再加入2800ml乙酸乙酯，缓慢加热至50~60°C，搅拌至溶解，趁热滤除 少量不溶物，滤液放置室温8~10°C静置析晶10~12小时。然后采用机械搅拌打碎固体块 状，控温8~10 °C，搅拌1小时，过滤，滤饼抽干，加入160ml乙酸乙酯，浸润30 ± 5分钟，抽滤至 干，再加入160ml乙酸乙酯，浸润30±5分钟，抽滤至干。经真空干燥（<20mmHg，45~50°C)15