一种制备阿加曲班中间体的方法
【技术领域】
[0001] -种制备阿加曲班（Argatroban)中间体的方法，该方法的产物可用于抗脑血栓 药阿加曲班的合成。
【背景技术】
[0002] 阿加曲班（Argatroban)是日本三菱制药和第一三共株式会社联合开发并推出的 非蛋白质类凝血酶抑制剂。该产品最早于1990年在日本上市，2000年11月在美国上市，后 又在德国等欧洲国家上市，用于治疗慢性动脉阻塞引起的血栓栓塞和急性脑血栓，肝素诱 导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia, HIT),以及在接受经皮冠状动脉 介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI)伴有或潜在HIT风险患者预防血 栓的形成。
[0003] 阿加曲班的化学名称为：（2R，4R)-1-[N2-( (R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹 啉磺酰基）-L-精氨酰基]-4-甲基哌啶-2-甲酸一水合物。化学结构式如下：
文献报道的阿加曲班合成路线主要有两条，第一条路线见文献：EP0008746、 US4201863、US4258192等。原料Ng-硝基-L-精氨酸（II)与二碳酸二叔丁酯反应生成Ng-硝 基-N2-叔丁氧羰基-L-精氨酸(III)，化合物III和（2R，4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯（IV) 发生酰胺缩合生成化合物V，在酸性条件下N2脱去叔丁氧羰基生成化合物VI，接着化合物 VI的N2和3-甲基-8-喹啉磺酰氯(W)缩合生成化合物VDI，然后经过水解、氢化得到阿加曲 班（I )。本合成路线L-精氨酸的N2的先后经过Boc保护和脱保护，反应步骤长导致总收率 低。
[0004] 第一条合成路线的反应式如下。
[0005]第二条合成路线见文献：EP0823430、CN101348463A、CN101348481A 等，Ng-硝 基-L-精氨酸（II)先和3-甲基喹啉-8-磺酰氯(VD为原料缩合得化合物K，化合物D(和 (2R，4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯（IV)发生酰胺缩合得化合物VDI，然后经过水解、氢化 得到阿加曲班。本合成路线相对简单，原料易得，化合物W的合成是本路线的关键。文献 EP0823430和CN101348463A描述的方法是在THF中将化合物IX用三氯氧磷酰氯化，然后和 哌啶环缩合成酰胺。本发明人重复该方法发现即使化合物IV和三氯氧磷过量很多，原料IX 仍不能反应完全，而化合物IV的过量导致成本增加，原料IX的残留导致中间体和成品的纯 化困难。文献CN101348481A变更缩合剂，将三氯氧磷改换为取代磷酸酯，包括叠氮化磷酸 二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。操作方法是：将原料IX和IV 用THF、二氯甲烷等溶剂溶解，然后加入缩合剂反应生成化合物VIL然而叠氮化磷酸二苯酯 等试剂化学性质活泼，遇光和接触湿气发生分解和颜色变化，难以用于阿加曲班的规模化 生产。
[0006] 第二条合成路线的反应式如下。
【发明内容】
[0007] 0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟硼酸（TBTU)、苯并三氮 唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸（HBTU)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 磷（PyBOP)是二十世纪八十年代发展起来的缩合试剂，主要通过与羧酸形成活性酯来提高 羧酸的亲电能力，广泛用于溶液和固相酰胺键的合成。
[0008] 本发明所解决的技术问题是提供一种上述合成路线中化合物VID的合成新方法， 该化合物是阿加曲班合成的关键中间体，其化学名称为（2R，4R) - I - [Ns-硝基N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。本发明方 法优点是采用了 〇-苯并三氮唑_N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸（TBTU)、或苯并三氮 唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸（HBTU)、或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 磷（PyBOP)为缩合剂促使反应速率加快，原料反应完全，化合物IV的投料量减少，目标物的 纯度和收率提高，成本降低，操作简单，有利于工业化生产。
[0009] 本发明合成目标物"（2R，4R) -I- [Ns-硝基N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-4 -甲基哌啶-2-甲酸乙酯"的化学反应式如下：
其中缩合剂TBTU、HBTU和PyBOP的化学结构式如下所示。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不限 于本发明的范围。此外在阅读本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0011] 化合物N2 - (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-Nti-硝基-L-精氨酸（V)参考文 献EP0823430方法制备得到；化合物（2R，4R) - 4 -甲基哌啶-2 -甲酸乙酯(IV)参考文 献EP0008746和JP02212473方法制备；其他化学原料为市售化学试剂。
[0012] 实施例1 在1000毫升的三口烧瓶中加入化合物IV 42. 4g(0.IOmol)，1_羟基苯并三氮唑 13. 5g(0.lOmol)，二异丙基乙胺 26mL(0. 15mol)，二氯甲烷 550mL和 DMF 35mL,搅拌溶解， 冰水冷却至(TC~5°C，加入化合物V18. 8g(0.Ilmol)和0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲 基脲四氟硼酸（TBTU) 32.lg(0.IOmol)，0°C~KTC下搅拌反应30分钟。转入分液漏斗中， 加入水240毫升，振摇后静置分层，取有机相，水相中加入二氯甲烷200mL萃取，合并有机 相，用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩，加入乙醚150毫升，在(TC~-5°C搅拌析晶lh。过 滤得目标物的类白色固体54.9 g，收率95.0 %，含量为97. 6% (HPLC归一法)。
[0013] 实施例2 在500毫升的三口烧瓶中加入化合物IV 21.2g(0. 05mol)，l-羟基苯并三氮唑 6. 8g(0. 05mol)，二异丙基乙胺17. 5mL(0.1 Omol)，四氢呋喃320 mL，搅拌溶解，冰水冷却至 (TC~5°C，加入化合物V 10. 3g(0. 06mol)和苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸 (HBTU) 19. Og (0. 05mol)，(TC~KTC下搅拌反应60分钟。转入分液漏斗中，加入饱和食盐水 160毫升，振摇后静置分层，取上层有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，加入乙醚80 毫升，在(TC~_5°C搅拌析晶40分钟，过滤得目标物的类白色固体24. 9 g，收率86. 1 %，含 量为 97. 3% (HPLC 归一法)。
[0014] 实施例3 在500毫升的三口烧瓶中加入化合物IV 21.2g(0. 05mol)，l-羟基苯并三氮唑 6. 8g(0. 05mol)，三乙胺14. 0mL(0. lOmol)，乙腈300 mL，搅拌溶解，冰水冷却至(TC~5°C， 加入化合物V 10. 3g(0.06mol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP) 26. Og (0. 05mol)，(TC~KTC下搅拌反应60分钟，减压浓缩，加入二氯甲烷200 mL后转入分 液漏斗中，然后加入饱和食盐水160毫升，振摇后静置分层，取二氯甲烷下层用无水硫酸镁 干燥，过滤，35°C下减压浓缩，加入乙醚80毫升，在0°C~-5°C搅拌析晶40分钟，过滤得目 标物的类白色固体25. 6 g，收率88. 6 %，含量为97. 5% (HPLC归一法)。
[0015] 以PyBOP为缩合剂，变更反应溶剂、温度和叔胺等因素的实施例结果见下表 ： 变更反应溶剂、温度和叔胺等因素的实施例结果
将上述方法得到的目标物作为原料，参照专利EP0823430 ;CN101348463A;CNl0134848IA等，然后经过水解、氢化制备得到阿加曲班。
【主权项】
1. 一种制备（2R, 4R) - I - [Ns -硝基N2 - (3 -甲基-8 -喹啉磺酰基）-L-精氨酰 基]-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法包括如下的步骤： 将N2 - (3 -甲基-8 -喹啉磺酰基）-Nti -硝基-L -精氨酸(化合物V)和（2R，4R) -4 -甲基哌啶-2-甲酸乙酯(化合物IV)溶解于适当的有机溶剂中，加入促进剂1-羟基 苯并三氮唑和一种叔胺，然后加入缩合剂完成酰胺化反应制得目标物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物V和化合物IV摩尔比为I : 1~ 2,优选的摩尔比为1 : 1.1~1.2。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲 基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮和它们的混合溶剂。4. 根据权利要求1所述的方法，缩合剂为O-苯并三氮唑-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟 硼酸（TBTU)、或苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸（HBTU )、或六氟磷酸苯并三 唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP)。5. 根据权利要求1所述的方法，缩合促进剂为1-羟基苯并三氮唑和一种叔胺组成， 所述叔胺包括二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或 N，N-二甲基苯胺。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为_30°C~50°C，优选的反应温 度为-KTC~30°C。7. 根据权利要求4所述的方法，化合物IV和缩合剂的摩尔比为I : 1~3,优选的摩尔 比为1 : 1。8. 根据权利要求5所述的方法，化合物VU-羟基苯并三氮唑和叔胺的摩尔比为 I : 1~3 : 1~3,优选的摩尔比为：1 : 1~1.5 : 1.5~2。
【专利摘要】本发明涉及阿加曲班中间体(2R,4R)–1–[NG–硝基N2–(3–甲基–8–喹啉磺酰基)–L-精氨酰基]–4–甲基哌啶–2–甲酸乙酯（如图示）的制备方法。将起始原料N2–(3–甲基–8–喹啉磺酰基)–NG–硝基–L–精氨酸和(2R,4R)–4–甲基哌啶–2–甲酸乙酯在有机溶剂中溶解，加入缩合促进剂和缩合剂完成酰胺化反应制得目标物。本发明采用的缩合促进剂为1-羟基苯并三氮唑和一种叔胺组成，缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,Nˊ,Nˊ-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、或苯并三氮唑-N,N,Nˊ,Nˊ-四甲基脲六氟磷酸（HBTU）、或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）。本发明方法使手性原料(2R,4R)–4–甲基哌啶–2–甲酸乙酯的投料量减少，成本降低、反应速率快，操作简单，收率提高，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07K5/068
【公开号】CN105175490
【申请号】
【发明人】李能刚
【申请人】重庆常捷医药化工有限公司, 重庆圣华曦药业股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年5月26日