一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体的说是涉及一种抗凝血药物磺达肝癸钠单糖片段 A中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 血栓性疾病是现代社会发病率最高的重大疾病之一。其中由外科手术、创伤（如 大范围或下肢的创伤）、急性内科疾病（如心肌梗死、脑卒中）、癌症治疗（如激素治疗、化 疗、放疗）等诱发的静脉血栓目前已成为继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管 疾病，严重威胁人类健康。目前对于静脉血栓的预防与治疗主要以抗凝为主。以普通肝素 和华法林为代表的传统抗凝药物因在临床使用中存在不同程度的缺陷而逐步被新一代抗 凝药物所替代。
[0003] 磺达肝癸钠（Arixtra%.fondaparinux, GSK)以Xa因子为主要革巴点，是目前唯一上 市的人工合成肝素类寡糖抗凝药物，其结构中含5个单糖，化学结构如下所示。与传统抗凝 血药物肝素相比，磺达肝癸钠具有明显优越性：1)在预防重要脏器手术和骨手术后凝血、 心梗及心肌缺血导致死亡方面的临床效果均优于肝素；2)作为高选择性Xa因子抑制剂，其 作用机理不涉及血小板活化，因此出血风险等副作用明显降低；3)以依诺肝素为代表的低 分子量肝素主要来源于猪小肠提取的普通肝素解聚，其结构无法明确表征，且受原料供应 限制；而磺达肝癸钠为纯化学合成制得的单一化合物，分子量确定，质量和品质较生物制品 肝素易于控制。基于以上优点，自其上市以来，磺达肝癸钠在肝素类抗凝血药物市场中一直 占据重要地位（Tran, A. H. ;Lee, G. Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1632.) 〇
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[0005] 然而，作为完全依靠化学合成的抗凝药物，磺达肝癸钠结构复杂，现有合成路线 均大于 50 步（Chang, C. -H. ；Lico, L. S. ；Huang, T. -Y. ；Lin, S. -Y. ；Chang, C. -L. ；Arco, S. D. ;Hung, S. -C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9876)，合成极具挑战性。鉴于其专利已于 2008年到期，高效实现该药物的合成将具有巨大的市场潜力，其中建立磺达肝癸钠各单糖 片段的高效、高立体选择性合成以及发展创新的片段连接策略是现阶段需要解决的关键 技术问题。对于其A片段的制备而言，目前存在的技术瓶颈主要体现于在引入1-位甲氧 基的过程中难以对其a、(6-异构体进行高效分离，通常是通过重结晶或多步化学转化来 实现上述目的（US4818816, US 20050080042 ;CN103122012 ;Hung, S. -C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9876 ;Shen，J. ;Zhao, W. ;Wang，P. et a I. Chem. Med. Chem. 2014, 9, 1071)，但现 有方法不同程度存在总体合成效率低下、难以实现工业化生产的缺陷。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明目的是提供一种制备磺达肝癸钠A片段中间体的方法，其结构 式如式I所示。该方法反应收率高，操作简单，适于工业化生产。
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[0008] 其中，
[0009] R选自保护基团：叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或甲酸甲酯基。
[0010] 化合物I为单一光学活性的a -异构体。
[0011] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0012] -种制备单一光学活性的磺达肝癸钠A片段中间体的方法，包括：
[0013] 步骤1、式II化合物粗品在三价膦作用下生成式III化合物和式IV化合物；式II 化合物粗品为含a、0-异构体的混合物；
[0014] 步骤2、步骤1的反应液不经处理，在有机碱或无机碱作用下，式III化合物的氨基 用保护基保护，得到式I化合物，式IV化合物不反应；
[0015] 步骤3、分离式I和式IV化合物。
[0016] 本发明整体反应路线如下：
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[0018] 式II所示化合物可通过现有技术中公开的文献进行制备，例如参考文献方法以 D-葡萄糖胺盐酸盐为原料经6步反应制备（511611，]\ ;21^〇，￥.;￥31^，？.6七3 1.〇16111.]^(1. Chem. 2014, 9, 1071)。
[0019] 作为优选技术方案，步骤1所述三价膦为三苯基膦，三丁基膦或三甲基膦。作为进 一步优选，所述三价膦为三苯基膦。
[0020] 作为优选技术方案，步骤1在合适的溶剂及酸性试剂的存在下进行。酸性试剂用 于促进膦亚胺中间体的水解得到化合物III。
[0021] 作为优选技术方案，所述酸性试剂为硅胶、稀盐酸、稀乙酸或对甲苯磺酸。作为进 一步优选，所述酸性试剂为硅胶。
[0022] 作为优选技术方案，步骤1所述溶剂为水。作为另一优选技术方案，步骤1所述 溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯中任意一种与水组成的混合溶剂，体积比为10:1~1:10。作 为进一步优选的技术方案，所述溶剂为水与四氢呋喃混合溶剂，水与四氢呋喃的体积比为 1:9〇
[0023] 作为优选技术方案，步骤1的反应温度为(TC~50°C，优选20_30°C，进一步优选为 25。。。
[0024] 作为优选技术方案，步骤2所述保护基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或甲酸 甲酯基；上述保护基为最常见的氨基保护基，在步骤2所述条件下均可实现氨基保护，且不 影响后续操作。作为优选，在一些实施例中，所述保护基为苄氧羰基。
[0025] 作为优选技术方案，步骤2所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠； 所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。优选的，在某些实施例中为碳酸氢钠。
[0026] 作为优选技术方案，式I化合物与式IV化合物可通过硅胶柱层析实现分离。
[0027] 由以上技术方案可知，本发明利用式II所示化合物的两种异构体与膦生成亚胺 基膦烷中间体后水解速率的差异，选择性地将a -异构体完全转化为式III所示化合物，而 0 -异构体转化为式IV所示的未水解亚胺基膦烷中间体，随后通过进一步保护式III所示 化合物的胺基，实现单一光学活性的磺达肝癸钠A片段的制备。该方法避免了对难以分离 的a、(6-异构体进行分离这一步骤，运用该方法可实现单一光学活性的磺达肝癸钠单糖 片段A的公斤级制备，解决了现有磺达肝癸钠A片段合成的技术瓶颈，适于工业化生产。本 发明式I化合物为已知化合物，能进一步用于磺达肝癸钠中间体的制备，例如，李正海，CN 104098619A；Lei,P.S.etaI.Bioorg.Med.Chem.1998, 6, 1337〇
【具体实施方式】
[0028] 本发明实施例公开了一种制备单一光学活性的磺达肝癸钠A片段的方法。本领域 技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换 和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法 已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对 本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0029] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0030] 实施例1式I所示化合物的制备
[0031]
[0032] 式II所示化合物的制备方法参考文献（31^11，丄；211 &〇，1;此1^，？.6七&1.〇16111. Med.Chem.2014, 9, 1071)方法，以D-葡萄糖胺盐酸盐为原料经6步反应制备得到。式II所 示化合物为含a、0 -异构体混合物的粗品。将式II所示化合物（300mg, 0. 726mmol, a : 0 =77:22)，三苯基膦（287mg，1.5eq)，300mg 硅胶溶于 THF = H2O = 9:l(5mL)中，于室温下 反应。反应24h后，TLC监测反应原料完全消失，将反应液直接在冰浴下加入氯甲酸苄酯 (0? 094mL，I. 5eq)和碳酸氢钠（122mg，2eq)，于(TC下反应3h后TLC监测显示原料反应完 全。在反应液中加入加乙酸乙酯和水，萃取（3mLX2)后合并有机层。有机层用氯化钠溶液 洗涤（7mLX 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。硅胶柱层析，PE:EA = 5:1至DCM:MeOH = 50:1 梯度洗涤得 I (200mg，56. 5 % )，IV (50mg，11 % )。
【主权项】
1. 一种制备单一光学活性的磺达肝癸钠A片段中间体的方法，其特征在于，包括如下 步骤： 步骤1、式II化合物粗品在三价膦作用下生成式III化合物和式IV化合物；式II化 合物粗品为含a、0-异构体的混合物； 步骤2、步骤1的反应液不经处理，在有机碱或无机碱作用下，式III化合物的氨基用保 护基保护，得到式I化合物，式IV化合物不反应； 步骤3、分离式I化合物和式IV化合物。2. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述三价膦为三苯基膦，三丁基膦或三 甲基膦。3. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1在合适的溶剂及酸性试剂的存在下进 行。4. 如权利要求3所述方法，其特征在于，所述酸性试剂为硅胶、稀盐酸、稀乙酸或对甲 苯磺酸。5. 如权利要求3所述方法，其特征在于，所述溶剂为水。6. 如权利要求3所述方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯中任意一种 与水组成的混合溶剂，体积比为10:1~1:10。7. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1的反应温度为0°C~50°C。8. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙 酰基或甲酸甲酯基。9. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸 钾或碳酸钠；所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。10. 如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3所述式I化合物与式IV化合物可通过 硅胶柱层析实现分离。
【专利摘要】本发明提供了一种单糖中间体的制备方法，所述中间体可用于抗凝血药物磺达肝癸钠的制备。本发明所述方法操作简单，可实现单一光学活性的磺达肝癸钠单糖片段A中间体的公斤级制备，解决了现有磺达肝癸钠A片段合成的技术瓶颈，适于工业化生产。
【IPC分类】C07H15/04, C07H1/00
【公开号】CN105175460
【申请号】
【发明人】秦勇, 唐培 , 杨超, 戴翔, 王树青
【申请人】重庆大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月8日