一种培美曲塞衍生物及其制备方法和应用

文档序号:8957923阅读:456来源:国知局
一种培美曲塞衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药保健产品技术领域,具体涉及一种培美曲塞衍生物及其制备方法 和应用。
【背景技术】
[0002] N- [4- [2- (2-氨基-4, 7-二氢-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯 甲酰基-L-谷氨酸二钠,俗名培美曲塞二钠,是一种广泛使用治疗恶性胸膜间皮瘤的药物, 其结构如下式所示:
[0004] 作为临床常用药物,其生产过程中可能产生杂质导致药品的质量下降。随着国家 食品与药品的监督管理越来越严格,对产品中的杂质的关注越来越高,但是关于其类似物 的报道很少。
[0005] 培美曲塞二钠的合成过程比较复杂,其合成过程中,可能会经历多个单元操作,带 来不同的杂质而引起产品的质量下降。

【发明内容】

[0006] 本发明提供了一种制备方法简单,得到的产品纯度高的培美曲塞衍生物及其制备 方法和应用。
[0007] 为了实现上述目的,本发明通过如下技术方案实现:本发明的一种培美曲塞衍生 物,化学名称为:N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-7-甲基-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧 啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸,其主要成分的结构如式I所示:
[0008]
[0009] 进一步地,本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0010] (1)将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中进行 搅拌反应96-168小时;
[0011] (2)反应液经二氯甲烷萃取,纯化水洗涤;
[0012] (3)得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,用氢氧化钠水溶液水解,然后用盐酸调pH 至2-3,然后滴加无水乙醇,有固体析出,经过滤得到培美曲塞衍生物。
[0013] 进一步地,在步骤(1)中,培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质 量比为 1-2:2-6:2-6。
[0014] 更进一步地,在步骤(1)中,培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的 质量比为1:3:4。
[0015] 进一步地,在步骤(2)中,所述二氯甲烷与纯化水的体积比为3:1_1:3_。
[0016] 进一步地,在步骤(3)中,所述盐酸的浓度为l_6mol/L,加入无水乙醇的体积为 IOOmLo
[0017] 更进一步地,在步骤⑴中,取2. Og培美曲塞二钠和6.Og碳酸二甲酯及 8. OgNN-二异丙基乙胺分散在20mLNN-二甲基甲酰胺中,搅拌反应72小时后,再加入2. Og 碳酸二甲酯及2. 5gNN-二异丙基乙胺,然后反应48小时。
[0018] 进一步地,在步骤⑵中,加入50mL二氯甲烷和40mL纯化水,搅拌,萃取,分液,弃 去水相,有机相经40mLX 3次纯化水洗涤后,减压浓缩至干。
[0019] 更进一步地,在步骤(3)中,得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,加入氢氧化钠水溶 液水解2小时后,用3mol/L盐酸调pH至2-3,加入IOOmL无水乙醇,有固体析出;过夜后, 过滤,得到培美曲塞衍生物〇.5g。
[0020] 本发明所述的化合物在制备培美曲塞二钠杂质对照品中的应用。
[0021] 有益效果:本发明制备方法简单,得到的产品纯度高,得到的产品纯度达到90% 以上(HPLC),可作为培美曲塞二钠的杂质对照品,便于控制培美曲塞二钠的原料药和制剂 产品的质量。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是,这些实施例是本发明的阐释 和举例,并不以任何形式限制本发明的范围。
[0023] 实施例1
[0024] 本发明的一种培美曲塞衍生物,化学名称为:N_[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-7-甲 基-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸,其主要成分的结 构如式I所示:
[0026] 本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0027] (1)将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中进行 搅拌反应96小时;培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量比为1:2:2。
[0028] (2)反应液经二氯甲烷萃取,纯化水洗涤;所述二氯甲烷与纯化水的体积比为 3:1〇
[0029] (3)得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,用氢氧化钠水溶液水解,然后用盐酸调pH 至2,然后滴加无水乙醇,有固体析出,经过滤得到培美曲塞衍生物。所述盐酸的浓度为 lmol/L,加入无水乙醇的体积为IOOmL 0
[0030] 本发明所述的化合物在制备培美曲塞二钠杂质对照品中的应用。
[0031] 实施例2
[0032] 实施例2与实施例1的区别在于:
[0033] 本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0034] 在步骤(1)中,将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲 酰胺中进行搅拌反应130小时;培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量 比为1:4:5。
[0035] 在步骤(2)中,所述二氯甲烷与纯化水的体积比为1:2。
[0036] 在步骤(3)中,得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,用氢氧化钠水溶液水解,然后用 盐酸调PH至3,然后滴加无水乙醇,有固体析出,经过滤得到培美曲塞衍生物。所述盐酸的 浓度为3mol/L,加入无水乙醇的体积为IOOmL 0
[0037] 实施例3
[0038] 实施例3与实施例1的区别在于:
[0039] 本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0040] 在步骤(1)中,将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲 酰胺中进行搅拌反应168小时;培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量 比为1:3:3。
[0041] 在步骤(2)中,所述二氯甲烷与纯化水的体积比为1:3。
[0042] 在步骤(3)中,所述盐酸的浓度为6mol/L,加入无水乙醇的体积为100mL。
[0043] 实施例4
[0044] 实施例4与实施例1的区别在于:
[0045] 本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0046] 在步骤(1)中,培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量比为 1:3:4〇
[0047] 在步骤(2)中,所述二氯甲烷与纯化水的体积比为3:1_。
[0048] 在步骤(3)中,所述盐酸的浓度为5mol/L,加入无水乙醇的体积为100mL。
[0049] 实施例5
[0050] 实施例5与实施例1的区别在于:
[0051] 本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0052] 在步骤(1)中,取2. Og培美曲塞二钠和6. Og碳酸二甲酯及8. OgNN-二异丙基乙 胺分散在20mLNN-二甲基甲酰胺中,搅拌反应72小时后,再加入2. Og碳酸二甲酯及2. 5g NN-二异丙基乙胺,然后反应48小时。
[0053] 在步骤⑵中,加入50mL二氯甲烷和40mL纯化水,搅拌,萃取,分液,弃去水相,有 机相经40mL X 3次纯化水洗涤后,减压浓缩至干。
[0054] 在步骤(3)中,得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,加入氢氧化钠水溶液水解2小时 后,用3mol/L盐酸调pH至2-3,加入IOOmL无水乙醇,有固体析出。过夜后,过滤,得到培美 曲塞衍生物0. 5g。
[0055] 试验 1
[0056]将实施例1至实施例5所述的培美曲塞衍生物,经质谱(MS)、核磁共振(NMR)进行 结构鉴定,氟数据说明。
[0057] 1、质谱
[0058]MS (ESI),分子离子峰(M+1) 442. 16
[0059] 2、核磁共振(NMR,DMS〇-d6)
[0061] 核磁共振信号归属
[0062] 表 1
[0063]

[0065] 培美曲塞衍生物用HPLC分析其纯度,并用质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)确证其 结构。
[0066] 以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,本发明 要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。
【主权项】
1. 一种培美曲塞衍生物,化学名称为:N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-7-甲基-4-氧 代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸,其结构如式I所示:2. 权利要求1所述培美曲塞衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤: (1) 将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中进行搅拌 反应96-168小时; (2) 反应液经二氯甲烷萃取,纯化水洗涤; (3) 得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,用氢氧化钠水溶液水解,然后用盐酸调pH至 2-3,然后滴加无水乙醇,有固体析出,经过滤得到培美曲塞衍生物。3. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物的制备方法,其特征在于: 在步骤(1)中,培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量比为 1_2:2_6:2_6 〇4. 根据权利要求3所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于: 在步骤⑴中,培美曲塞二钠、碳酸二甲酯、NN-二异丙基乙胺三者的质量比为1:3:4。5. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于:在步骤⑵中,所述 二氯甲烷与纯化水的体积比为3:1-1:3。6. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述 盐酸的浓度为l_6mol/L,加入无水乙醇的体积为100mL。7. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于: 在步骤(1)中,取2. Og培美曲塞二钠和6. Og碳酸二甲酯及8. OgNN-二异丙基乙胺分 散在20mLNN-二甲基甲酰胺中,搅拌反应72小时后,再加入2. Og碳酸二甲酯及2. 5gNN-二 异丙基乙胺,然后反应48小时。8. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于: 在步骤(2)中,加入50mL二氯甲烷和40mL纯化水,搅拌,萃取,分液,弃去水相,有机相 经40mL X 3次纯化水洗涤后,减压浓缩至干。9. 根据权利要求2所述的培美曲塞衍生物制备方法,其特征在于: 在步骤(3)中,得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,加入氢氧化钠水溶液水解2小时后, 用3mol/L盐酸调pH至2-3,加入IOOmL无水乙醇,有固体析出;过夜后,过滤,得到培美曲 塞衍生物0. 5g。10. 权利要求1所述的化合物在制备培美曲塞二钠杂质对照品中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种培美曲塞衍生物及其制备方法和应用。本发明的一种培美曲塞衍生物,其主要成分的结构如式I所示:本发明所述培美曲塞衍生物的制备方法,包括如下步骤:(1)将培美曲塞二钠、碳酸二甲酯和NN-二异丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中进行搅拌反应96-168小时;(2)反应液经二氯甲烷萃取,纯化水洗涤;(3)得到的二氯甲烷相经减压浓缩后,用氢氧化钠水溶液水解,然后用盐酸调pH至2-3,然后滴加无水乙醇,有固体析出,经过滤得到培美曲塞衍生物。本发明制备方法简单,得到的产品纯度高,可作为培美曲塞二钠的杂质对照品。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105175423
【申请号】
【发明人】梁西周, 葛宗明, 胡慧, 黄頲, 赵康
【申请人】南京先声东元制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月15日
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