一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种已知化合物的合成方法，更具体的说涉及一种奥拉帕尼中间体 2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈是合成抗肿瘤药奥拉帕 尼（Olaparib)的中间体。奥拉帕尼是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase] (PARP)的抑制剂，由阿斯利康研发并于2014年12月在美国上市，该药适用于 晚期卵巢癌的治疗。由2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈合成抗 癌药奥拉帕尼的合成路线如下：
中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈的合成多有文献报 道，专利200880106493.X报道了它的合成方法：
该路线以邻羧基苯甲醛为起始反应物，经过与亚磷酸二甲酯、甲磺酸连续的两步反应 制中间产物（3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基）膦酸二甲酯，再与2-氟-5-溴苯腈反 应制得目标产物2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈。
[0003] 该路线用到了强碱甲醇钠，强酸甲磺酸，反应步骤共3步，合成路线较长，总收率 偏低，操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种合成抗肿瘤药奥拉帕尼的中间体2-氟-5_[ (3-氧 代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈的方法，所要解决的技术问题是遴选新的工艺路 线。
[0005] 本发明以3_亚甲基异苯并咲喃-I(3H)-酮、2_氣_5_溴苯臆为起始原料，经偶联 反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈，该过程的反应方程式 如下：
[0006] 将3-亚甲基异苯并咲喃-I(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈、金属钯催化剂，在碱性条件 下80°C~120°C反应2小时，降至室温抽滤后加入水，搅拌析晶得目标化合物。所述碱为三 乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无机碱，本发明申请中选用的是氢氧化钾；所述 有机溶剂为DMF，DMA，二氧六环，乙腈，THF等，本发明申请中选用的是DMF。
[0007] 采用上述技术方案的有益效果是： (1) 与原工艺路线相比避免了甲醇钠、甲磺酸、亚磷酸二甲酯等腐蚀性试剂的使用，使 得工艺操作简单易行； (2) 本工艺只有一步反应，工艺操作简单，大大提高了目标产物的得率； (3 )所用物料3-亚甲基异苯并呋喃-I(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈都为常用的化工产品， 原料易得。
【具体实施方式】
[0008] 下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
[0009] 实施例一： 向IOOmL三口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲 基异苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氢氧化钾6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、氯化钯0. 9g(5mmol)，升温到IKTC搅拌反应2小时。减压蒸馏除去N ，N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10°C搅拌1 小时得淡黄色固体物19. 9g，m.p. 181~185°C，收率75. 0%。
[0010] 实施例二： 向IOOmL三口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲 基异苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氢氧化钾6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、四（三苯基膦）钯I. 16g(Immol)，升温到80°C搅拌反应3小时。减压蒸馏 除去N，N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10°C 搅拌1小时得淡黄色固体物21. 0g，m.p. 182~186°C，收率79. 2%。
[0011]实施例三： 向IOOmL三口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲 基异苯并咲喃_1 (3H)_酮14. 6g(100mmol)、氢氧化钾6. 3g(113mmol)、2_氟-5-溴苯腈 20.Og(IOOmmol)、乙酸钯0. 9g(4mmol)，升温到100°C搅拌反应3小时。减压蒸馏除去N ，N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10°C搅拌1 小时得淡黄色固体物19. 2g，m.p. 183~186°C，收率72. 5%。
[0012] 由上述三个实施例中可以看出，采用本发明申请的方法制备2-氟-5-[(3-氧 代-I(3H)-异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈的收率均在70%以上，反应步骤短，操作方便，对 环境影响小，安全性高，所得的产品的质量与收率都得到大幅度提高。
[0013] 上述对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只 要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进，或未经改进将发明的构思 和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈 的合成方法：以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(式A)与2-氟-5-溴苯腈(式B)为起 始反应原料，在碱性条件与金属钯类化合物的催化下，经偶联反应得到2-氟-5-[ (3-氧 代-1(3H)_异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈(式I )。2. 根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-异苯并呋喃亚基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所述碱性条件由三乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无 机碱提供。3. 根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-异苯并呋喃亚基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所用的有机溶剂为DMF，DMA，二氧六环，乙腈，THF。4. 根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-异苯并呋喃亚基）甲基] 苯腈的方法，其特征在于：所述金属钯的化合物为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦）钯等。5. 根据权利要求1所述的由3-亚甲基异苯并呋喃-I (3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应 合成2-氟-5-[ (3-氧代-I (3H)-异苯并呋喃亚基）甲基]苯腈的方法，其特征在于：3_亚甲 基异苯并呋喃-I (3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应的摩尔比为1:1，反应温度为80°C ~120°C。
【专利摘要】一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的新合成方法，以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈为反应原料，在碱性条件与金属钯类化合物的催化下，经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈，反应收率70%以上。与原工艺路线相比，避免了甲醇钠、甲磺酸等强碱强酸对设备腐蚀性较强类物的使用，并且缩短了反应步骤，使操作更加简便，减少了对环境的冲击力大，降低了成本。
【IPC分类】C07D307/88
【公开号】CN105175370
【申请号】
【发明人】陈国祥, 陶春蕾, 邵凤, 杨欣怡, 王慧, 徐怀友
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年7月27日