依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 依维莫司（Everolimus，结构如下）由Novartis (诺华）开发并上市。目前上市5 个商品名，分别为 Af initor、Af initor Disperz、Zortress、Certican 和 Votubia。由于同 一适应症在不同的地区上市的商品名可能不同，故以下按照适应症的批准或上市的时间顺 序进行描述。
[0003] 2004年4月Certican在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续 在欧洲其他国家上市；2010年4月Zortress在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植 排斥反应；2007年3月Certican在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本 获得批准用于预防肾移植排斥反应。
[0004] 2009年3月Af initor在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月Afinitor 在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月Afinitor在日本上市用于治疗肾细 胞癌。
[0005] 2010年10月Afinitor在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA ;2011年9月Votubia 在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA ;2012年8月在美国批准Afinitor Disperz用 于治疗带有TSC的SEGA。
[0006] 2011年5月Afinitor获得FDA批准用于治疗PNET ;2011年9月Votubia在欧洲 获得批准用于治疗PNET ;2011年12月Afinitor在日本获得批准用于治疗PNET。
[0007] 2012年7月Afinitor在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或 阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月Af initor在欧共体获得批准 用于治疗使用非留体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗 无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
[0008]
【主权项】
1. 式（I-a)所示依维莫司中间体的制备方法，包括： 将雷帕霉素、甲胺、碳酸氢钠和2-(叔丁基二苯基硅基）氧乙基三氟甲磺酸酯在二氯甲 烷中反应，反应液经处理浓缩后，直接得到式（I-a)所示的中间体，
2. 根据权利要求1所述的依维莫司中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度 为20-35 °C，优选室温。
3. 式（II)所示依维莫司的制备方法，包括将中间体（I-a)与氟化氢吡啶溶液在有机溶 剂中反应制得，
4. 式（I)所示依维莫司乙基化杂质
5. 制备根据权利要求4所述的依维莫司乙基化杂质的方法，包括，由式（II)所示依维 莫司经取代后得到目标产物
6. 根据权利要求5所述的制备根据权利要求4所述的依维莫司乙基化杂质的方法，具 体包括如下步骤： 将化合物（II)、酸、无水乙醇加入反应瓶中，控温反应，监测反应完毕，加水，萃取，洗 涤，干燥，制备纯化得式（I )化合物。
7. 根据权利要求6所述的制备根据权利要求4所述的依维莫司乙基化杂质的方法，其 特征在于，所述酸选自无机酸或有机酸，优选的，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸或硫酸，所述 有机酸选自三氟乙酸或对甲苯磺酸，最优选对甲苯磺酸。
8. 根据权利要求6所述的制备根据权利要求4所述的依维莫司乙基化杂质的方法，其 特征在于，所述反应控温为20-30°C。
【专利摘要】本发明公开了依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法。具体地，本发明涉及一种免疫抑制剂依维莫司中间体及其乙基化杂质的合成方法，其合成通过将依维莫司经取代得到目标化合物。本发明的中间体制备工艺简单、收率高，无须经过柱层析，适合工业化应用，本发明首次提供了乙基化杂质高效的工业合成方法。
【IPC分类】C07D498-18, C07F7-18
【公开号】CN104530112
【申请号】CN201410812150
【发明人】仇伟强, 徐士伟, 刘学良, 龚维伟, 周炳城, 乔智涛, 王珍珍, 孙波, 郭斌斌, 葛旭, 危军
【申请人】连云港恒运医药科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月23日