专利名称：：晶态的d-异谷氨酰基-d-色氨酸以及d-异谷氨酰基-d-色氨酸的单铵盐的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种新颖的稳定的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的晶态形式，以及一种用于它的纯的形式(不含无机盐)的分离的方法。本发明还涉及一种新颖的稳定的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的铵盐，以及一种通过重结晶和/或传统的硅胶柱层析法用于它的纯的形式的生产的方法。
背景技术：
：D-异谷氨酰基-D-色氨酸(也称为H-D-iGlu-Trp-OH或Thymodepressin)是一种的合成的血调节二肽(hemoregulatorydipeptide)，它是为了治疗自身免疫疾病(包括4艮屑病)而研发的(Sapuntsova，S.G.,etal.(May2002)，BulletinofExperimentalBiologyandMedicine,133(5)，488-4卯)。在俄罗斯(US5,736,519),Thymodepressin被认为是一种对银屑病有效的治疗，在那里该药物当时作为在液体配制品中的二钠盐而被出售，用于注射以及鼻内给药。它是一种免疫抑制剂并选择性地抑制骨髓细胞的增殖，并由此诱导免疫抑制。已知的D-异谷氨酰基-D-色氨酸二钠盐的固体形式是一种非晶态粉末，该粉末是吸湿的并且纟艮难进行处理。Thymodepressin二钠盐的结才勾i兌明于Kashirin,D.M.,etal.(2000),PharmaceuticalChemistryJournal,34(11),619-622中。通过化学文摘服务社(CAS)登记系统对D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单钠盐进行鉴定，并将其列于CASREGISTRYSM文件夹中，但不存在顾虑它的制备以及物理性质的公开文件。旨在用于药物用途的一种化合物(例如D-异谷氨酰基-D-色氨酸)的粉状或非晶态形式可引起生产的难题，这是因为堆密度问题、li吸湿性、以及通过真空干燥不能被校正的可变的含水量。D-异谷氨酰基-D-色氨酸是一种二肽，并且不推荐在真空条件下在升高的温度(例如80至100。C)中对非晶态形式进行干燥。在文献中被报道的仅有的H-D-iGlu-D-Trp-OH的合成被披露于US5,736,519中。根据在US5,736,519的实例1所报道的方法(它在此被描述为方案1)，用1，3-二环已基碳二亚胺(DCC)与Boc-D-Glu-OH(l.l)进行反应，以给出该环酐(1。2)。当通过过滤，去除二环己基脲(DCU)时，用H-D-Trp-OH与酸酐(1.2)进行反应，以给出二肽Boc國D-iGlu-D-Trp隱OH(1.3)以及Boc-D國Glu國D-Trp-OH(1.4)的混合物。组合的粗Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(1.3)以及Boc-D-Glu-D-Trp-OH(1.4)的产率是70%。然而，该混合物仅包含不超过35%的所希望的中间物Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(1.3)。在40。C下，通过搅拌以曱酸作为溶剂的(1.3)以及(1.4)的溶液达一'J、时，去除该Boc保护基团。(1.3)以及(1.4)与甲酸的比率是大约1g:8mL(重量/体积)。该产物是H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.5)以及H-D-Glu-D-Trp-OH(1,6)的混合物。因为肽(1.5)以及(1.6)以相同的量存在，所以纯化要求使用吡啶醋酸缓冲液的离子交换层析。所希望的产物H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.5)的产率是Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(1。3)的35%。因此，来自Boc-D-Glu-OH的H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.5)的总产率是12.25%。-^H-D-iGlu-D-Trp-OH+H-D-Glu-D-Trp-OH，3(1.5)o.印方案1:如US5,736,519所述的H-D-iGlu-D-Trp-OH的合成在US5,736,519中所述的方法具有以下几个不足1.步骤1A中的DCC可能导致其他副产物，例如来自DCC偶合肽的副产物已报道于Marder，O,，andAlbericio，F。(June2003),ChemicalOggi(ChemistryToday),6-32中。2.Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(1.3)的脱保护要求升高的温度，并且HCOOH歩骤2SP-PEASephadex柱COOH粗H國D-Glu-D-Trp-OH(1.6)曰oc-D-Glu-OH(1.1)DCCDMF歩骤UH0,〇(1.2)Boc-D-iGlu-D-Trp-OH粗H'D-iGlu國D-Trp-OH0.5)D-Trp-OH步骤1BCOOH门,COOH^，(1.4)广Boc-D-Glu-D-Trp-OH^》13H-D-iGlu-D-Trp-OH的最终纯化要求用一种非常有毒性的溶剂吡啶。在(1。3)的脱保护中的升高的温度可能导致N-叔丁基吲哚衍生物(1.7)作为一种杂质(L6w，M.，et.al.(1978),Hoppe-Seyler，sZ.Physiol.Chem.，359(12):1643-51)。此外，该肽可能进行环化，以给出戊二酰亚胺(1.8)(Pandit，U.K.(1989),Pure&Appl.Chem.,Vol.61，No.3,pp.423-426)。3.该偶合反应^f又生产Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(1.3)与Boc-D國Glu-D國Trp-OH(1.4)的1:1混合物。在偶合步骤IB中，(1.3)的最大产率不能超过50%。在合成的最后，形成D-Glu-D-Trp-OH与D-iGlu-D-Trp-OH的混合物。这些肽必须通过离子交换层析法以及反相制备型高压液相层析来分离。H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.5)的总产率是12.25%,并且制备型HPLC纯化是非常耗时并且效率^f氐。两个相似的异构体H-D-iGlu陽D隱Trp-OH(1.5)以及H-D-Glu-D画Trp-OH(1.6)的保留时间没有被报道过。为了富集所希望的异构体(1.5)的纯度而重复的多次分离循环是效率非常低的。这一方法不适合大规模生产。4.相反的非对映异构体L-异谷氨酰基-L-色氨酸(也称为H-L-iGlu-L-Trp-OH或Bestim)是一种免疫促进剂(见US5,774,452)。Bestim已被用于溃疡的治疗。它降低了胃以及十二指肠粘膜中的炎症作用、并促使临床症状的消退、以及溃疡的瘢痕形成(Tkacheva,A.，etal.(2004),EkspKlinGastroenterol.(6):29-33,163)。H-L-iGlu-L-Trp-OH、单钠盐(1:1)的合成描述于方案2(US5,744,452)中。14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>方案2:如US5,744,452所述的[L-iGlu-L-Trp-O-]Na+的合成在US5,744,452方案中，步骤1产生了作为副产物的二环己基脲，并且必须在过滤中被去除。在第二个步骤中，据称三氟乙酸已经去除了(2.2)的谷氨酸单位的，O-苯甲基酯。在升高的温度下，通过使用在异丙醇中的曱酸铵、钯催化剂、碳酸氢钠的转移氢化反应将(2.3)中的苯甲基酯去除，以给出H-L-iGlu-L-Trp-OH单钠盐(2.4)。(2.4)的固相合成也在同一专利中被报道，但该色氨酸部分必须作为甲酰胺被保护，并随后被脱保护。其他非对映异构体L-异谷氨酰基-D-色氨酸以及D-异谷氨酰基-L-色氨酸也是已知的化合物(US5，916，878)。H-D-iGlu-L-Trp-OH以及H-L-iGlu-D-Trp-OH的合成分别报道于方案3以及方案4中(US5,916,878)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(3,3)H-D-iGlu-LTrp-OH方案3:如US5,916,878所述的H-D-异谷氨酰基-D-色氨酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(4.3)H-L國iGlu-D-Trp國OH方案4:如US5,916,878所述的H-L-异谷氨酰基-D-色氨酸的合成在方案2、3、以及4中报道的方法可能已经克服了Y酰胺产物(2.2)、(3.2)、以及(4.2)的区i或特异性合成(regiospecificsynthesis),没有a酰胺产物的形成，但是它们涉及去除在化合物(2。2)、(3。2)、以及(4.2)的苯曱基酯中的氢化步骤。这要求使用大量钯催化剂。第二个顾虑的是在生产规模上吲哚环的部分还原作用。第三个顾虑的是在氢化过程中戊二酰亚胺、2-(3-氨基-2,6-二氧-哌啶-1-基)-3-(lH-口引哚-3-基)-丙酸的形成。第四个顾虑的是成本。CBz-Glu-OBzl书f生物例如(3.1)以及(4。1)的成本几乎是在精细化工产品生产中对应的Boc-Glu-OBzl价格的两倍。在方案3与4的方法要求最终产物的HPLC纯化。总产率分别是33%以及35.9%。方案2要求使用三氟乙酸，它将其他杂质引入到该反应中。此外，在方案2中的方法使用二环己基碳二亚胺作为一种肽偶合剂。去除来自这一试剂的痕量杂质在化工生产中是一个严重的问题。因此，该技术不适合于工业生产，并且该技术不能被用于H-D-异谷氨酰基-D-色氨酸的大规模生产。
发明内容本发明涉及一种新颖的稳定的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的晶态形式，以及一种用于分离所述的纯的形式的化合物(不含无机盐)的方法，通过从水中进行沉淀，不用反相制备型高压液相层析。已经报道了一种方法，用于制备纯的N-叔丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸及它的二酯，不含N-叔丁氧基羰基-D-谷氨酰基-D-色氨酸，并将N-叔丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸及它的二酯转化成纯的晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸。本发明的新颖的晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸易于进行纯化。当与以上所述的现有技术方法进行比较时，本发明提供了以下多个优点第一，制备成晶态形式的D-异谷氨酰基-D-色氨酸，不用制备型高压液相层析。第二，以高产率以及高纯度制备关键的中间物Boc-D画iGlu画D隱Trp画OH或者H-D-Glu-(7画D國Trp-OMe)國a-OBzlHC1盐。第三，提供了用于将Boc-D-iGlu-D-Trp-OH或者它的二酯或H-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)-a-OBzlHC1盐转化成高产率以及高纯度的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的方法。第四，在现有技术中本发明的纯的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的晶态形式是未知的。它能够直接使用在进行pH调节的液体配制配制之中，因此排除了对使用D-异谷氨酰基-D-色氨酸的极端吸湿的且不稳定的二钠盐的需要。本发明还涉及一种新颖的稳定的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的铵盐，17以及用于从N-叔丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸生产该铵盐、并且通过结晶和/或传统的硅胶柱层析法将这种化合物分离成纯的形式的方法。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单胺盐是一种稳定的固体，并且易于进行分配用于配制目的。提供了一个形态分析图，以鉴定处于不同pH的盐形式种类。用于生产D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及它的D-异谷氨酰基-D-色氨酸、铵盐(1:1)的新颖的方法避开上述的生产问题，并使在传统化工处理设备中有可能进行thymodepressin以及thymodepressin单按盐的回收及处理过程。本发明的一个目标是提供一种针对D-异谷氨酰基-D-色氨酸的良好的生产方法，产生彻底不含以上讨论的其它非对应异构体的药物材料，并向该材料提供能力，使其被配制前以稳定形式储存很长的时间。本发明的另一个目标是提供不含a酰胺异构体D-谷氨酰基-D-色氨酸的D-异谷氨酰基-D-色氨酸。本发明的再一个目标是提供一种方法，用于从H-D-iGlu-D-Trp-OH的酸加成盐中制备纯的D-异谷氨酰基-D-色氨酸(H-D-iGlu-D-Trp-OH)，它得到了一个产物，该产物基本上或完全地不含有机溶剂残基，并且不要求反相高压液相层析纯化。/人水中对固体D-异谷氨酰基-D-色氨酸进行分离。本发明的再一个目标是提供一种方法，用于从H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐中制备纯的D-异谷氨酰基-D-色氨酸(H-D-iGlu-D-Trp-OH),它得到了一个产物，该产物基本上或完全地不含有机溶剂残余，并且不要求反相高压液相层析纯化。该固体D-异谷氨酰基-D-色氨酸是从水中分离的。本发明的再一个目标是提供一种方法，该方法产生D-异谷氨酰基-D-色氨酸，它是基本上不含无机盐污染物的。本发明的再一个目标是产生具有如图1所示的X射线粉末法衍射(XRPD)图的晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸。本发明的再一个目标是从D-异谷氨酰基-D-色氨酸的酸加成盐中18产生D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐，它产生了一个产物，该产物基本上或完全地不含有机溶剂残基，并且不要求反相高压液相层析纯化。在用离子交换树脂去除无机盐的处理后，从异丙醇以及氨中对固体D-异谷氨酰基-D-色氨酸铵盐进行分离。本发明的再一个目标是产生具有如图2所示的XRPD图的D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐。本发明的再一个目标是产生非晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐，其特征基本上为如图5所示的傅立叶红外(FTIR)光语。本发明的再一个目标是提供一种方法，该方法产生D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐，它是基本上不含无机盐污染物的。本发明的再一个目标是提供一种方法，用于从纯的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH中生产H-D-iGlu-D-Trp-OH的酸加成盐，特别是氢氯化物盐。本发明的再一个目标是提供一种方法，用于生产纯的二肽Boc-D-iGlu-D-Trp-OH,不用层析分离。本发明的再一个目标是提供一种简单的硅胶柱层析分离方法，用于纯化D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及它的单铵盐。本发明的再一个目标是提供一个形态分析图，以确定用于分离D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及它的单一单价盐的pH范围。用于沉淀在水中的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的优选的pH范围是从大约2.5至大约3.0。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的酸加成盐衍生于二肽Boc-D-iGlu-D-Trp-OH,它是从化学式I的化合物的碱性水解中被制备的19其中W是选自下组，其构成为d-C4烷基以及苯曱基，并且R2是d-C4烷基，其条件是C4烷基不是叔丁基，使用水中的金属氬氧化物以及在甲醇存在下的一种惰性溶剂，以给出Boc-D-iGlu-D-Trp-OH，不含其他非对映异构体。该金属氢氧4匕物是选自下组，其构成为氢氧化锂、氢氧化钠以及氢氧化钾。化学式I的化合物依次从该肽偶合Boc-D-Glu(OH)-OR1andD-Trp-OI^中得到制备，其中W与W是如以上所定义，使用肽偶合试剂，例如HOBt以及EDC。合成Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的这一方法提供显著优于在US5,736,519中的现有技术之处，因为该产物不含该y肽产物Boc-D-iGlu-D-Trp-OH，并且因为使用了Boc-D-Glu(OH)-OR1,所以在合成中不能形成a肽产物Boc-D-Glu-D-Trp-OH。纯的二肽Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的酸脱保护使用诸如盐酸、三氟乙酸，提供酸加成盐。酸加成盐的溶液被调节至大约2.5至3.0的pH,以获4寻4卡为固体;i^淀的thymodepressin。作为替代，通过将该材料的水溶液经受带有基于磺酸的树脂的离子交换层析的处理，可将酸加成盐转化成铵盐。当用水洗脱去除该盐时，用氨以及异丙醇混合物洗涤该离子交换树脂，以获得粗制铵盐，它从异丙醇以及水中进行重结晶，以给出纯的单铵盐。通过化合物I的化合物的酸脱保护，特别是HC1脱保护，制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐的溶液，其中W与RS各自独立地选自下组，其构成为C广C4烷基以及苯曱基，以给出二酯H-D-Glu-(7-D-Trp-OR"-a-OR1的酸加成盐，接着用水中的金属氪氧化物以及在曱醇存在下的惰性溶剂对它进行处理，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐。该金属氢氧化物是选自下组，其构成为氢氧化钠、氢氧化锂、以及氢氧化钾。用水不能混合的溶剂萃取以去除进入有机相的有机杂质，并且水相得到分离，并且用金属氬氧化物将该水相调节至大约6至大约7的pH。在将溶剂蒸发，将溶剂的量降低至在小于大约1:8的比例的溶质比溶剂的预计的比率(其中该溶质是出于;咸加成盐形式的肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸)后，这一石威加成盐的溶液用无机酸;故调节至大约2.5至3.0的pH，以影响D-20异谷氨酰基-D-色氨酸的沉淀。当预计本发明的范围以及操作不应该被理论或被它的操作方式及其可能的解释以任何形式进行限制时，据信在大约2.5至3,0的pH下，在图7以及图8的形态分析图显示thymodepressin的主要种类是自由肽(H-D-iGlu-D-Trp画OH),而不是一价盐。因为H-D-iGlu-D-Trp-OH在无水的有机溶剂中不是极易溶的(在水中的溶解度<23mg/mL),所以该化合物以纯的形式沉淀出来。该材料的XRPD图显示于图1中。在单铵盐的生产中，thymodepressin的溶液在大约6。0至大约8.0的pH，通过离子交换对其进行纯化，以去除该盐。在从异丙醇以及水的重结晶之后，基于氨的再生剂溶液产生纯的单铵盐(monoammoniasalt)。虽然可能推测该单铵盐是不稳定的，并且事实上可能回复成自由二肽，但实际上该化合物稳定达多于两年。本申请人已发明了thymodepressin的单铵盐，它是一种稳定的新颖的化学实体，能容易地从异丙醇以及水中进行重结晶。所获得的晶态材料的性质显示于图2中。以上方法产生了纯的thymodepressin以及单4妄盐，在工业规模上不用反相HPLC，但使用以上所述的条件thymodepressin以及单铵盐能用传统的硅胶柱层析法进行纯化。因此，不用清除来自重结晶的母液中的任何thymodepressin，该滤液能够被浓缩并进一步通过硅月交柱层析法(如果希望如此的话)进行纯化。附图筒要说明本发明的晶态盐说明于以下的实例中。图1是晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的特征XRPD图。该XRPD图也可由以下各项来表示晶面间距d、布拉格角20、以及相对强度(表达为相对于最强射线的一个百分数)角度[。2e]d值[A]相对强度[%]6.6713.239311.097.9754.421角度[。2e]d值[A]相对强度[%]11.777.5151。213.296.655414.266.20511'315.585.68533.316.815.26928.917.275.1330.418.354.83212,218.874.795.820.054.42463.620.94.24733.222.034.03217.122.883.88410023.743.74497.924.543.62541.925.443.49920.325.693.46512.126.313.38416.4273.327.427.753.21224.928.183,16419.328.793.0996.829.133.0636.229.912.98579.231.042.8798.631.492.83933.732.542.7494.433.292.6899.333.972.63710.534.992.56217.322角度[°20]d值[A]相对强度[%]35.542.52421.836.142.4835.136.742.4445.937.352.4067.738.312.34825.639.012.30720.3通过正常的前置填充技术制备粉末化的样品，并用Cu-ka源在45kV/45mA条件下进行才喿作，在D8DiscoveryDiffractometer系统上运行。该系统装配着2D比例面积;险测器(2D-proportionalareadetector)(GADDS)。在涵盖3°至35°(26)范围内的两个框架上每个框架暴露600s，收集实验数据。接着对所获得的2D衍射图像进行整合，以获得标准的，I与2e进行比较的衍射图。通过各种BrukerAXS数据处理软件对数据进行处理，这些软件包括EvaTM8.0以及TopasTMv.2.1(当必须时，用于特征适宜性分析以及应用)图2是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的晶态的单铵盐的特征XRPD图。该XRPD图也可由以下各项来表示晶面间距d、布拉才各角26、以及相对强度(表达为相对于最强射线的一个百分数)角度[°2e]d值[A]相对强度[%]9.299.5174.112,197.2584.513.936.35476.215.175.83727.416.495.3719.817.185.157318.564.77831.618.884.69610,520.024.43110023角度[。2e]d值[A]相对强度[%]22.283.986323.313.8144.623.663.7579.824.033.752.924.373.64926.325.073.54911.425.613.4755.625.963.4327.623.22729.728.123,1755.728.493.13112.229.523.02323.130.272.9513.730.642.9157.931.312.85411.831.72.82129.632.162.78119.232.812.7281633.782.6527.434.142.6255.135.762.5091636.942.43111.637.582.39125.638.032.36412.539.222.2951.9D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及它的铵盐的X射线粉末法衍射光谱显示于以下的图1以及图2中。据说X射线粉末法衍射图的29值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可能会稍微发生变化，并且所以所引用的值也不被理解为是绝对的。图3是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的非晶态形式的特征XRPD图。图4是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的晶态的单铵盐的特征红外(IR)吸收光谱。图5是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的非晶态的单铵盐的特征红外(IR)吸收光谱。图6是晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的特征红外(IR)吸收光谱。图7展示了使用酸以及胺基团的预计的pKa的二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH以及它的盐的形成分析计算。LH2是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二酸形式，LH是H-D-iGlu-D-Trp-OH的单羧酸盐。此类的一个实例是单铵盐。L指二酸盐形式，并且一个此类的实例是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二钠盐。图8展示了使用酸以及胺基团，在实验上确定的pKa的二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH以及它的盐的形成分析计算。LH2是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二酸形式，LH是H-D-iGlu-D-Trp-OH的单羧酸盐。此类的一个实例是单铵盐。L指二酸盐形式，并且一个此类的实例是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二钠盐。本发明的详细说明在此所使用的术语"Boc-D-Glu(OH)-OR"，指以下结构当W是苯曱基时，它是化学品2-叔丁氧基羰基氨基-D-谷氨酸ot-苯曱基酯。在此所使用的术语"D-Trp-OR&指以下结构当R"是曱基时，该化合物是D-色氨酸甲酯。在此所使用的术语"Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OR勺-a-OR1，，指以下结构OO在此所使用的术语"H-D-Glu-(，D-Trp-OR、-a-OR"，指以下结构:OO当W是苯曱基，W是曱基，该化合物是当W是曱基，RS是苯曱基，该化合物是在此所使用的术语"thymodepressin，，指二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH，具有化学结构它也能被写为H-D-Glu-(7-D-Trp-OH)-OH。酸加成盐是在H-D-iGlu-D-Trp-OH的胺与多种无机酸或多种有机酸进行反应后形成的一种盐，这些无机酸包括盐酸、硫酸、氬溴酸、磷酸等，这些有机酸包括曱酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、三氟乙酸、苯曱酸、水杨酸、苯磺酸、以及曱苯磺酸。它也能够从Boc-D-iGlu-D-Trp-OH衍生物的酸脱保护中形成。碱加成盐是从H-D-iGlu-D-Trp-OH的羧酸与无机酸进行反应中形成的一种盐，包括氢氧化钠、氬氧化锂、氢氧化钾等。本发明指出了从H-D-iGlu-D-T卬-OH的酸加成盐中生产H-D-iGlu-D-Trp-OH以及它的铵盐(不含无机盐)的方法，优选地从该肽Boc-D-iGlu-D-Trp-OH中对H-D-iGlu-D-Trp-OH的酸加成盐进行制备。从Boc-D-Glu(OH)-OR1以及D-Trp-OR2中对Boc-D-iGlu-D-Trp-OH进行制备，其中R^是选自下组，其构成为苯曱基以及d-C4烷基并且R"是C「C4烷基，其条件是C4烷基不是叔丁基。本发明还指出了从H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐的溶液中生产H-D-iGlu-D-Trp-OH的方法，优选地从该二肽H-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-a-OR1的酸加成盐对H-D-iGlu-D-Trp-OH碱加成盐的溶液进行制备，其中W与W各自独立地选自下组，其构成为苯曱基以及d-C4烷基。优选的实施方案在本发明的几个方面中(它在发明概述中给出)，方法步骤的顺序以及它们相对的优选度说明如下在本发明的一个实施方案中，提供了一个制备H-D-iGlu-D-Trp-OH(不含无机盐)的水相方法，它包括(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的一种溶液；或制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH碱加成盐的一种溶液；(b)用碱金属氢氧化物溶液或无才几酸溶液将该pH调整至由该二酸形式占主导的pH，以引起H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀。(c)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(d)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH。在本发明的另一个实施方案中，提供了H-D-iGlu-D-Trp-OH的晶态形式，它是D-异谷氨酰基-D-色氨酸，其特征为在中表达的XRPD图案。在本发明的另一个实施方案中，提供了晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH,它是D-异谷氨酰基-D-色氨酸，其特征为如图1中所展示的XRPD图案。在本发明的另一个实施方案中，提供了制备不含无机盐的H-D-iGlu-D-Trp-OH的单铵盐的方法，该方法包括以下步骤(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的溶液；(b)用一种金属氢氧化物溶液将该pH调整至由该一价盐占主导的pH。(c)使来自步骤(b)的溶液经受离子交换树脂以及用水洗脱的处理，把来自该溶液中的盐的金属离子交换成氲离子，直到洗脱液的pH为从大约5.7至大约7.0。(d)将该离子交换树脂与一种基于氨的再生剂溶液进行接触，该再生剂溶液的作用是将其中的离子与包含在该离子交换树脂中的所感兴趣的H-D-iGlu-D-Trp-OH进行交换，由此形成一种包含H-D-iGlu-D-Trp-OH的铵盐的再生剂洗脱液；并且(e)将来自步骤(d)的溶液的将溶剂蒸发，以给出该粗制4妄盐；(f)将来自步骤(e)的铵盐溶解于水中并緩慢加入异丙醇，使得该单铵盐的沉淀得以形成；并且(g)对来自步骤(f)的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)的晶态形式。作为替代，代替步骤(f)以及(g)，该方法包括以下几个步骤(h)将来自步骤(e)的材料经受硅胶层析法处理，以异丙醇以及氨溶液作为洗脱液；并且(i)对来自步骤(h)的产物进行冷冻干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)的非晶态形式。在本发明的另一个实施方案中，提供了从不含无机盐的晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH中制备H-D-iGlu-D-Trp-OH的单铵盐的一种方法，该方法包括以下步骤(a)将H-D-iGlu-D-Trp-OH加入到少于一当量的氢氧化铵溶液中；(b)用氢氧化铵将该pH从6调节至7;(c)将溶剂蒸发，以给出一种油；加入异丙醇并搅拌，以引起该单铵盐的沉淀；(d)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH铵盐；并且(e)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH单铵盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1),其特征为在中表达的XRPD图。在本发明的另一个实施方案中，提供了晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)，其特征为如图2中所展示的XRPD图。在本发明的另一个实施方案中，提供了非晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)，其特征为如图5中所展示的FTIR(红外)光语。在本发明的另一个实施方案中，提供了制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的酸加成盐的方法，其中该盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，该方法包括(i)化学式I的化合物的碱性水解其中Ri是选自下组，其构成为C广C4烷基以及苯曱基，并且R2是d-Q烷基，其条件是Q烷基不是叔丁基，使用水中的金属氢氧化物以及在曱醇存在下的一种惰性溶剂，以给出Boc-D-iGlu-D-Trp-OH，不含其他非对映异构体。(ii)将一种惰性有机溶剂中的来自步骤(i)的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的氯化氬脱保护；并且将溶剂蒸发，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH的氯氯化物盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了制备H-D-iGlu-D-Trp-OH的氢氯化物的酸加成盐的溶液的方法，其中该方法包括(a)化学式II的化合物的氳化作用其中R/是苯甲基并且f是选自下组，其构成为苯甲基以及氲，使用在曱醇或乙醇中的钯/炭；(b)使用硅胶层析法对来自步骤(a)的粗制H-D-iGlu-D-Trp-OH的纯化，使用异丙醇以及水作为洗脱液；并且(c)用水中的盐酸对来自步骤(b)的材料的处理，以给出一种在水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物盐的溶液。在以上两个方法中，由于化学中间物的成本，所以制备来自化学式I的化合物的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的酸加成盐优选于来自化学式II的化合物的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的酸加成盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于制备H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐的溶液的方法，其中该方法包括(a)二肽N-Boc-D-Glu-("D-Trp-OR2)-a-OR1的酸脱保护，其中R/与R2各自独立地选自下组，其构成为d-C4烷基以及苯甲基；(b)用一种水中的金属氪氧化物以及一种在曱醇存在下的惰性溶剂，对来自步骤(a)的产物的碱性水解，其中该金属氢氧化物是选自下组，其构成为氲氧化钠、氢氧化钾以及氢氧化锂；(c)用一种不溶于水的溶剂对来自步骤(b)的材料进行萃取，并对该水层进行分离；(d)将来自步骤(c)的水相的pH调节至从大约6至大约7;并且(e)将来自步骤(d)的溶液的将溶剂蒸发，以产生一种溶液，该溶液包含大约一份溶质比少于大约8份水的预计的比率，其中该溶质是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种新颖的二肽衍生物H-D-Glu-(7-D-Trp-OR2)-q;-OR1氢氯化物，其中w与尺2各自独立地选自下组，其构成为苯曱基以及d-C4烷基。化合物H-D-Glu-OD-Trp-OR"-0!-OR^在现有技术中是未知的。这些化合物能作为中间物被用于制备二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸。作为替代，H-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-o;-OR1氢氯化物可被用于药物制剂中，其中在准备配制配制品时，该酯的水解在原位发生，以给出D-异谷氨酰基-D-色氨酸。31在本发明的一个实施方案中，提供了一个形态分析图，展示于图8中，用于分离pH在大约2.5至大约3.0的H-D-iGlu-D-Trp-OH。制备方法如在以下方案5所述，本方明提供了一种可靠的方法学，用于纯的N-(叔-丁氧基羰基)-D-异谷氨酰基-D-色氨酸的高产量合成，这种可靠的方法学在现有技术(例如，US5,736,519)中是不存在的。在本发明的方法中，Boc-D-Glu(OH)-OR1的溶液(其中在惰性溶液中，Ri是苯曱基)与N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)以及二异丙基乙胺(DIPEA)发生反应。优选的温度是从大约5°C至大约-5。C,并且优选的溶剂是二氯曱烷。在经过大约5分钟至大约30分钟，优选大约15分钟，的混合后，逐滴加入D-Trp-OR2(其中W是曱基)的HC1盐与二异丙基乙胺(DIPEA)的溶液。在冰冷的温度下对所得溶液进行搅拌，优选从大约-5。C至大约5。C,持续1小时并接着在室温下持续大约12小时至大约20小时，优选大约16小时。通过传统手^:对该产物Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR"-a-OR1进行分离。该化合物可以容易地从乙酸乙酯以及己烷中结晶。以痕量存在的两种合成的杂质是化合物(A)肽偶合D-Trp-OR2械性水解日oc-D-iGlu-D-Trp-OH方案Boc-D-Glu(OH)-OR1Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR2)-OR132以及(B)，它们能够通过重结晶而被去除。据信两种化合物均衍生于试剂HOBt。乙醇中的二酯Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-o;-OR1与氬氧化钠溶液进行混合。优选的氢氧化钠的量是大约2,5至大约5当量每当量二酯。优选地使用大约2摩尔至大约3.5摩尔NaOH每摩尔该二酯化合物的摩尔比率。优选的溶剂比率是大约2mL乙醇每mL水，并且优选的NaOH与水之比是大约1g比20mL。这一分离程序涉及用乙酸乙酯对反应混合物的萃取，这样在合成的这一阶^:去除任何有机杂质。当进行酸化作用时，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取该含水的部分。通过传统手段将二酯N-(叔-丁氧基羰基)-D-异谷氨酰基-D-色氨酸(Boc-D-iGlu-D-Trp-OH)作为一种固体进行分离。两个步骤相结合的分离的产率是89%产率。这优于现有技术中的程序(US5，736，519)。在以下实例中对本发明的新颖的方法进行进一步展示。通过本申请人详细的研究以及对水解步骤的监测，显示曱醇首先对化合物Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR2)-OR1(其中R1是苯曱基并且R2是曱基)进行转化，以给出Boc-D-iGlu-(D-Trp-OMe)-OMe，并接着该化合物被水解成二酸。本申请人确定对于快速水解该ot苯曱基酯而言曱醇是必要条件。鉴于萃取该产物要求的乙酸乙酯体积大，本申请人发明了一种二相程序，用于Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR2)-OR1的有效水解。对叔丁基曱醚(MTBE)中的Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR2)-OR1与一种金属氬氧化物溶液(例如氢氧化锂(lithumhydroxide)或氬氧化钠溶液)的混合物进行搅拌。金属氢氧化物比Boc-D-iGlu-(D-Trp-OR2)-0111的优选比例在大约2.0至2.5与1之间。加入曱醇，并且对该混合物进行有力搅拌，持续大约1至大约6小时，优选从大约1.5小时至大约2.5小时。通过传统手段将该混合物从有机相中进行分离。这一程序排除使用大量乙酸乙酯用于萃取，并展示于以下实例中。在传统方法中，用有机酸对化合物Boc-D-iGlu-D-Trp-OH进行脱保护，以给出二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH，它要求彻底的纯化。现有技术程序(US5,736,519)存在很多缺点，这些程序在40°C使用曱酸，对Boc-D-iGlu-D-Trp-OH与Boc-D-Glu-D-Trp-OH的混合物进行脱保护，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH与H-D-Glu-D-Trp-OH的混合物。使用离子交换层析以及反相HPLC以分离产物。回收率低并且该程序不适合大规模生产。用三氟乙酸或者曱酸对N-叔-丁氧基羰基基团进行去保护，产生叔丁基碳鑕离子，它能与吲咮氮进行反应，形成叔丁基产物(L6w,M"etal.(1978)，Hoppe画Seyler，sZ.Physiol.Chem.,359(12):1643画51)。戊二酰亚胺的形成(1.8)(Pandit，U.K.(1989),Pure&Appl.Chem.,Vol.61，No.3,pp.423-426)是另一个顾虑。本申请人确定本发明的酸加成盐，特别是粗氢氯化物盐，能用在惰性溶剂(例如乙酸乙酯)中的HC1在低温度下(优选从大约0。C至大约室温)容易地进行制备。溶剂蒸发产生thymodepressin氬氯化物，它可用于制备thymodepressin。在预测thymodepressin在其二酸形式H-D-iGlu-D-Trp-OH中的沉淀时所要求的pH时，本申请人对形态分析图进行了理论计算，并且推断thymodepressin在大约2.5至大约3的pH以二酸形式存在。这一推断使我们找到一种不用层析而分离thymodepressin的方法。图7展示了这样的一个计算。在图7中，LH2是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二羧酸形式(即thymodepressin)，LH是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的一元羧酸盐形式；一个这样的例子是单铵盐，L是肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的二羧酸盐形式；一个这样的例子是二钠盐，并且LH3是thymodepressin的酸加成盐。X轴提供溶液的pH。Y轴提供相对于L(该软件的默认术语)的％形成，并报告了该种类在一个特定pH时存在的摩尔部分。pH在大约2.5至大约3.0时，该二肽的大部分(80%)作为二羧酸形式存在，并且如果它不溶于水，则能从〉容液中沉淀出来。我们的研究显示通过这一方法制备的二羧酸形式具有的水溶解度为大约23mg/mL。pH为大约7.0时，该种类的100%处于一元羧酸形式。如果平衡离子是钠，则该种类是thymodepressin—钠。在实际中，当thymodepressin的氢氯化物盐的溶液溶解于水中，并且搅拌将该pH调节至大约3.0时，緩慢出现一种固体，并从该混合物中将其过滤。该物质的LC纯度超过97%,并作为一种活性药物成分落在药物级纯度内。我们确定这一方法在生产与分离纯的thymodepressin(H-D-iGlu-D画Trp-OH)方面优于现有技术。不要求离子交换以及反相制备型柱层析，因为唯一的副产物是氯化钠，它溶于水。这是用于thymodepressin的分离以及纯化的直接程序。它是用理论形态分析图进行预测的，并且该方法优于现有技术程序，现有技术程序要求冗长的纯化。H-D-iGlu-D-Trp-OH的酸以及胺基团的pKa是以实验确定的。图8中示出使用以实验确定的pKas的二肽的形态分析图。在图8中，LH2是thymodepressin,LH是一元羧酸盐，L是二羧酸盐，并且LHs是thymodepressin的酸加成盐。X轴提供溶液的pH。Y轴提供相对于L(该软件的默认术语)的％形成，并报告了该种类在一个特定pH时存在的摩尔部分。使用了0.5M的浓度来反映在分离期间6ml水中的lgmthymodepressin的当量。jt匕图显示在pH2.7，大约75%的thymodepressin(LH2)以二羧酸形式存在。因为这一原因，即thymodepressin在pH2,7时沉淀，并能被过滤。母液能^皮浓缩以获得第二批thymodepressin。该图证实了理论预测，即H-D-iGlu-D-Trp-OH的二酸形式在pH大约为大约2.5至大约3.0占主导地位，这是用于从水中将该二酸作为沉淀进行分离的pH。因为只有大约80%的该物质将以纯的形式沉淀，所以应该将母液的体积减小，并在大约2.5至大约3.0的pH下，优选在大约2.7的pH下，将母液经受第二轮的沉淀。用在惰性溶剂中的三氟乙酸对Boc-H-D-iGlu-D-Trp-OH的脱保护产生三氟乙酸盐。该惰性溶剂是二氯曱烷，并且经常使用三氟乙酸与二氯曱烷的l:l混合物。溶剂蒸发产生一种油，对该油进行真空干燥，以去除残余的溶剂。该油被分散在水中。当该pH被调节至大约3.0时，在搅拌持续大约12至16小时后出现一种白色固体。35在制备酸加成盐时，优选使用在惰性溶剂中的HC1，以产生氢氯化物盐。作为替代，使用以上方法能生产三氟乙酸盐。该盐酸盐作为酸加成盐的使用是优选的，因为Boc-D-iGlu-D-Trp。OH的脱保护，使用惰性溶剂中的HC1(例如，乙酸乙酯中的3MHC1)是更有效的。使用三氟乙酸，反应时间显著更长。另外，D-iGlu-D-Trp-OH的三氟乙酸盐包含几种合成的杂质，当在水中在大约2.5至大约3,0的pH处沉淀时，这些杂质转移至D-iGlu-D-Trp-OH。这些杂质必须通过彻底的重结晶而被去除。如早前所述使用该方法学，制备起始物质Boc-D-iGlu-D-Trp-OH。应该对该酸加成盐进行真空干燥，以确保它不含有机溶剂以及挥发性杂质。在水中的thymodepressin的沉淀过程中，制备在水中的酸加成的溶液。酸加成盐与水的比率在大约l:5至大约1:IO的范围内。但优选酸加成盐的比率在大约l:6至大约1:8的范围内。使用金属氬氧化物溶液，一般是氢氧化钠溶液，以沉淀产物，但可使用氢氧化钾以及其他金属氩氧化物溶液。也能通过化学式II的化合物的氢化作用制备粗制H画D-iGlu-D隱Trp-OH。其中W是苯曱基并且K"是选自下组，其构成为苯曱基以及氢，使用曱醇或乙醇中的活性炭上的钯。将催化剂过滤后，该滤液被蒸发步纯化。在水中用盐酸能将所获得的H-D-iGlu-D-Trp-OH转化成该H-D-iGlu-D-Trp-OH氲氯化物盐。通过二肽Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-o:-OR1的酸脱保护，制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐的溶液，其中R'与W各自独立地选成一种油，36自下组，其构成为苯曱基以及CrC4烷基。例如，惰性溶剂(例如二氯曱烷)中的Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-Q!-OR1的HC1脱保护，产生H-D-Glu-Cy-D-Trp-OR2)-a-OR1的HC1盐。对于该组合而言，其中R1是苯曱基并且R"是曱基，该产物是HCl。H-D-Glu-(7-D-Trp-OR"-a-OR1从二氯甲烷中沉淀出来，并能够通过过滤而被取出。用惰性溶液(例如曱醇)中的一种金属氢氧化物处理该酸加成盐，用于单相均相水解；或用叔丁基甲醚用于二相水解，产生溶液中的H-D-iGlu-D-Trp-OH碱加成盐。当用一种不溶于水的溶剂(例如乙酸乙酯或叔丁基曱醚)萃取反应混合物时，水相被中和至大约6至大约7的pH,并且对该溶液进行蒸发，将体积削减至少于大约l份溶质8份水的预计的比率。该溶质，如图8所示通过形态分析计算进行预测，是H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐(处于一元羧酸盐形式)。如果氢氧化钠作为金属氢氧化物而被使用，则该溶质会是在水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH的单钠形式。将这一溶液调节至大约2.5至大约3.0的pH，会导致固体thymodepressin，H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀。乂人Boc-D-iGlu-D-Trp-OH二肽能直接制备thymodepressin的单4妄盐。按照如以上所述的方式制备的粗酸加成盐(例如氲氯化物盐)，用离子交换树脂进行处理，以去除无机盐。这样，粗制thymodepressin氢氯化物的溶液溶解于水中，并将pH调节至大约6至大约8。用离子交换树脂处理该溶液。优选的树脂是一种基于磺酸的树脂。此类的一个实例是AMBERLYST⑧15。通过用水洗涤去除无机盐，直至pH为大约5.7至大约7。氨作为一种再生剂而被使用，以从该树脂中回收thymodepressin的4妄盐。优选使用浓缩的氨以及异丙醇作为再生剂。优选的比率是浓缩的氨与异丙醇处于大约1比大约3至4的比率中，使用处于l份浓缩的氨l份水2份异丙醇的比率的浓缩的氨以及异丙醇进行最后洗涤。在减压条件下氨洗液(ammoniawash)一皮蒸发成一种油，用异丙醇以及水对其进行结晶，以给出作为一种白色固体的单铵盐(monoammoniasalt)。用于重结晶的异丙醇比水的优选的比率是在大约5:1至大约10:l的范围内。不要求柱层析。除了反相制备型液相层析外，现有技术中没有报道存在别的用于thymodepressin的纯化的方法。这一方法非常库毛时并且昂贵，并且不适合大规模生产。本申请人已经确定通过快速硅胶层析法使用异丙醇以及水作为洗脱液，粗制thymodepressin也能被纯化成药物级纯度。优选的流动相是异丙醇水在大约10:1至大约5:1的范围内。通过常规手段对产物进行分离。以相似的方式，通过快速硅胶层析法使用异丙醇以及浓缩的氨作为洗脱液，单铵盐也能被纯化。优选的流动相是异丙醇氨在大约10:l至大约5:1的范围内。通过常规手段对产物进行分离。使用异丙醇以及水从结晶作用获得的D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐是晶态的。在另一方面，当D-异谷氨酰基-D-色氨酸单铵盐的溶液被冷冻干燥时，获得该非晶态物质。进行了广泛的研究来确认在柱纯化以及在整个反应顺序中，不存在手性中心的外消旋作用，并且详细信息显示于以下实例中。才艮据本发明，提供一种方法，用于Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(不含a酰胺异构体)的合成。提供一种方法，将Boc-D-iGlu-D-Trp-OH转化成thymodepressin的酸加成盐，特别是氢氯化物盐。形态分析图预测提供了一种方法，用于在水中以大约为3的pH以纯的形式沉淀thymodepressin。此外，提供了一种方法使用异丙醇以及水作为洗脱剂通过快速柱层析来净化纯度低于97。/。的thymodepressin。本发明的另一方面涉及一种常规的方法，用于从thymodepressin的氢氯化物盐中制备单铵盐。通过离子交换树脂去除无机盐，并且通过使用基于氨的再生剂溶液回收单铵盐。单铵盐可通过处于纯的形式的结晶作用来获得。还提供一种方法，通过快速硅胶柱层析使用异丙醇以及水作为洗脱液，纯化低纯度的单铵盐。此外，在现有技术(US5,736,519)中披露的用于thymodepressin的合成的方法产生粗制thymodepressin，通过离子交换层析以及反相制备型液相层析必须对粗制thymodepressin进行纯化。从y酰胺产物thymodepressinD-i-D-Glu-D-Trp-OH中对a酰胺产品H-D-Glu-D-Trp-OH的分离仍然是一个非常严重的生产问题。列于现有技术中的纯化顺序对大规模生产而言是不适宜的。38应用与给药Thymodepressin的二钠盐已经被用于对银屑病的治疗。因此，本发明的晶态的thymodepressin以及thymodepressin单铵盐可能被配制成药物组合物，用于对受试者给予一个治疗有效量并以生物学上适合的形式适宜于体内给药，即，以肽的形式给药，其中这些治疗作用要超过任何毒性作用。根据如图8所示的形态分析图，处于中性pH的主导种类是thymodepressin的单羧酸盐形式，如果抗衡离子是钠时，即二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单钠盐。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐是非常吸湿的并且^艮难处理用于分配。本发明的晶态的thymodepressin具有如图1所详述的XRPD特性，并且在水中具有大约20mg每ml的水溶解度。它是理想的候选者，在制备不同配制品中替换了二钠盐。虽然D-异谷氨酰基-D-色氨酸的溶液具有在溶液中大约3的pH,可以用氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸氢钠能将pH调节至大约7至大约7.4。本发明的单铵盐以晶态以及非晶态这两种形式存在。这两种单铵盐的形式是极易溶于水的。因此，它也是用于配制品的一个优异的候选者。如在此所述，可通过可接受的给药形式中任何形式对新颖的晶态的thymodepressin和/或它的单铵盐进行给药，用于系统活性的治疗药物。这些方法包括口服，肠胃外以及其他系统的、气溶胶或局部形式。取决于想要使用的给药形式，使用的组合物可以处于固体、半固体、或液体剂型，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶嚢、粉末、液体、气溶胶、悬浮液等等，优选处于单位剂型，适宜于精确剂量的单次给药。这些组合物会包括至少一种传统的药物载体或赋形剂以及晶态的thymodepressin或它的药物上可4妄受的单铵盐以及，另外可能包凌舌其4也药4勿制剂(medicinalagent)、药学制剂(pharmaceuticalagent)、载体、辅助剂等。对于固体组合物而言，可使用常规的无毒的固体载体，包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。使用例如，聚亚烷基二醇(例如，丙二醇)作为载体，可将如以上所定义的活性化合物配制成栓剂。通过对如以上定义的活性物质以及载体(例如，水、盐水、水右旋糖(aqueousdextrose)、甘油、乙醇等等)中的可任选的药物辅助剂进行溶解、分配等，能够(例如)制备液态的药学上可进行给药的组合物，由此形成一种溶液或悬浊液。如果希望的话，待给药的药物组合物可能也包含少量无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂，pH^^冲剂以及类似的，例如，醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺酯酯等等。对于那些本领域的技术人员而言，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是明显的；例如，参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,DavidB.Troy(Ed.),LipincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,PA，21st膽ion,2006.在任何情况下，待给药的组合物或配制品都将包含大量的一种或多种化合物，其量值有效緩解正在接受治疗的受试者的症状。通常，胃肠外给药的特征为注射、无论是经皮下、经肌内或是经静脉。可将注射剂制备成常规形式，无论作为液体溶液或者悬浮液、在注射前适宜于液体溶液或者悬浮液的固体形式，或者作为乳液。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙烷等等。此外，如果希望的话，待给药的药物组合物可能也包含少量无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及类似试剂，例如，醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等等。对于thymodepressin或它的单铵盐而言，无论是口月l或者鼻内(支气管)给药都是优选的，取决于正在进行治疗的不适的性质。对于口服给药而言，通过加入通常采用的赋形剂中的任何赋形剂形成药学上可接受的无毒组合物，这些赋形剂例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐、等等。此类组合物采用了溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶嚢、粉末、持续释放配制品、以及类似形式。此类组合物可包含从大约1%至大约95%的活性成分，优选从大约25%至大约70%。口服以及鼻内给药至肺也能通过气溶胶传递形式发挥作用。对于气溶胶给药而言，活性成分优选连同表面活性剂以及推进剂一起以精细分散的形式而被提供。典型的活性成分百分数是按重量计从大约0.01%至大约20%,优选从大约0。04%至大约1.0%。当然表面活性剂必须是无毒的，并且优选可溶于推进剂。此类试剂的代表是包含从6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，这些脂肪酸例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、桐油酸(olestearicacid)以及带有脂肪多元醇油酸或者它的环酐，例如乙二醇、甘油、赤藓糖醇、阿糖醇、甘露醇、山梨醇、从山梨醇衍生出的己糖醇酐(山梨醇酯，以SPAN⑧的名称出售)以及这些酯的聚氧乙烯以及聚氧丙烯衍生物。也可采用混合酯，例如混合的或自然的甘油酯。优选的表面活化剂是油酸盐或山梨聚糖，例如以ARLACEL⑧C(倍半油酸山梨坦)、SPAN80(脱水山梨糖醇单油酸酯)以及SPAN85(三油酸山梨坦)的名称出售的那些产品。表面活性剂可能由按组合物的重量计从大约0.1%至大约20%而组成，优选从大约0.25%至大约5%。组合物的剩余部分一般是推进剂。液化的推进剂典型地是处于环境条件下的气体，并且在压力下被压缩。在适宜的液体推进剂当中有低级烷类，它们包含高达5个碳，例如丁烷以及丙烷；并且优选氟化或氟氯化烷，例如在FREON⑧名下出售的那些产品。还可以采用以上各项的混合物。在生产气溶胶时，装配着适宜的阀门的容器灌满了合适的推进剂，包含精细分散的活性成分以及表面活性剂。因此这些成分保持在增高的压力下，直到通过阀门的作用而被释放。对于局部给药而言，这些组合物包括这类化合物与至少一种药学上可接受的无毒载体相混合的有效量。组合物的适宜的范围可从大约0.1%至大约10%活性成分，并且平衡部分是载体，优选/人大约1%至大约2%活性成分。在药物组合物中适宜于局部施用的活性成分的浓度会发生变化，依赖于所使用的化合物的特殊的活性，结合待治疗的病况以及受试者。对这些化合物的局部施用而言适宜的载体或药物载体包括膏状物、软膏、洗剂、乳剂、溶液、以及类似剂型。例如，对于本发明的化合物的局部施用而言，适宜的软膏包括从大约百分之15至大约百分之45的饱和脂肪醇，具有16至24个石灰原子，例如鲸蜡醇、硬脂醇、山斋醇、以及类似物质，以及从大约百分之45至大约百分之85(重量)的乙二醇溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、以及它们的混合物。软膏可能包含从大约0至大约15重量百分数的增塑剂，例如聚乙二醇、1,2，6-己三醇、山梨醇、甘油等等；从大约0至大约15重量百分数的偶合剂，例如具有从16至24个碳原子的饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、山蓊酸、脂肪酸酰胺，例如油酰胺、棕榈酸酰胺、硬脂酰胺、山蓊酸酰胺，以及具有/人16至24个碳原子的脂肪酸的酯，例如山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚丙二醇或者对应的其他脂肪酸的单酯，例如油酸以及棕榈酸；以及从大约百分之0至大约百分之20(重量)的渗透剂，例如二曱亚^5风或者二曱基乙酰胺。晶态的thymodepressin或者它的铵盐的治疗活性量才艮据多种因素可能发生变化，例如疾病状况、年龄、性别、以及个体的体重。给药方案可能发生改变，以提供最适宜的治疗反应。通常，每天的方案应该在/人大约1至大约200mg肽的范围内。以下是代表性配方的例子，并且决不限制制备不同药物组合物配制的范围。成分_每个片剂的壹(mgs)活性成份25乳糖，经喷雾干燥20玉米淀粉153硬脂酸镁_^_以上成分被充分混合并压入单一的刻痕片(scoredtablet)。成分_每个片剂的量(mgs)活性成分100乳^t，经喷雾干燥148硬脂酸镁2以上成分被混合并引入硬壳明胶胶嚢。成分_每个片剂的量(mgs)活性成分200乳糖145玉米淀并分50硬脂酸镁_^_以上成分^皮密切混合并压入单一的刻痕片(scoredtablet)。成分_每个片剂的量(mgs)活性成分108乳糖15玉米淀并分25硬脂酸镁2以上成分被混合并？I入硬壳明胶胶嚢。成分_每个片剂的量(mgs)活性成分150乳糖_^_以上成分被混合并引入硬壳明胶胶嚢。制备一种緩冲至pH大约7的可注射的制剂，它具有以下成分:成分_活性成分0.2gKH2P042mlKOH(IN)适量至pH7水(经蒸馏灭菌)适量至20ml制备一种緩沖至pH大约7的可注射的制剂，它具有以下组分:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>将以上所有成分(除了水)进行组合并搅拌加热至大约45。C。接着在大约45。C下加入足够量的水，用力搅拌，以乳化这些成分，并且接着将水加至适量100g。参考实例，以下对本发明进行详细解释，但本发明无论如何都不限制在此。实例1制备N-a-叔-丁氧基羰基-7-D-谷氨酰基(o;-苯曱基酯)-D-色氨酸甲酯或(2R)-叔-丁氧基羰基氨基-(4R)-[2-(lH-吲哚-3-基)-l-曱氧碳酰基-乙基氨基曱酰基]-丁酸苯曱基酯或N-t-Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OMe)-a-OBzl}。程序1A:使用硅胶层析法纯化，制备纯的参考样品N-t-Boc-D-Glu-Cy-D-Trp画OMe)-a画OBzl。将EDC(5.11g，26.6mmo1)、HOBt(3.60g，26.6mmol)以及DIPEA(4.60mL，26.6mmol)依次加入在CH2C12(70mL)中的Boc-D-Glu-OBzl(6.00g,17。8mmol)的经搅拌的用水冷却的溶液。接着，逐滴加入在CH2C12(50mL)中的H國D-Trp-OMe.HCl(6.77g，26.6mmol)以及DIPEA(4.60mL，26.6mmol)的溶液。在水冷的温度下(-3。C至0°C)对得到的混合物进行搅拌1小时，接着将它加热至室温，并搅拌16小时。反应混合物被蒸干。残余物在EtOAc以及NaHC03的饱和溶液之间被分开。收集有机部分，用10%柠檬酸洗涤，之后用盐水洗涤。有冲几层在Na2S04上进行干燥，过滤并浓缩至黏稠油品。使用己烷以及EtOAc(8/2，7/3以及3〃比率，v/v)作为洗脱液，通过硅胶上的柱层析法对残余物进行纯化，产生作为白色固体的标题产物(9.40g,98%)。^NMR(DMSO-d6)5ppn;10.86(s，lH)、8.31(d,J=7.4Hz，1H)、7.49(d，J=7.7Hz,1H)、7.31-7.35(m,7H)、7.14(d，J=2.0Hz，1H)、7,06(t，J=7,9Hz，1H)、6.98(t，J=6.8Hz,1H)、5.12(q，J=5.9Hz，2H)、4.5(q,J=6.5Hz,1H)、3.96-4.0345(m，1H)、3,55(s，3H)、2.98-3.16(m,2H)、2.18-2,24(m,2H)、1.86-1.95(m，1H)、1.71-1.80(m，1H)、1.37(s,9H);13CNMR(DMSO-dJ3.ppm:172.4(C)、172,3(C)、171.4(C)、155.6(C)、136.1(C)、136.0(C)、128.4(CH)、127,9(CH)、127.7(CH)、127。1(C)、123.6(CH)、120.9(CH)、118.4(CH)、117.9(CH)、111.4(CH)、109.5(C)、78.2(C)、65,8(CH2)、53.3(CH)、53.16(CH)、51.7(CH3)、31.3(CH2)、28.2(CH3)、27.1(CH2)、26.4(CH2);MS(m/z)538[M+l]+;对C29H35N3O7。0.5H2O进行分析计算C，63.72;H，6.64;N,7.69;发现C，63.79;H，6.06;N，7.65。程序IB:通过重结晶，制备纯的样品N画t隱Boc誦D-Glu-Cy國D誦Trp-OMe)-a國OBzl。将在CH2C12(335mL)中的Boc-D-Glu-OBzl(60.26g，178.6mmol)的悬浮液冷却至大约-l。C,并搅拌15min。接着，依次加入DIPEA(46.70mL，268.0mmol)、HOBt(36.20g，268.0mmol)、EDC(51.38g,268.0mmol)。之后，逐滴加入在CH2C12(187mL)中的H-D画Trp-OMe.HCl(68.25g,268.0mmol)以及DIPEA(4.60mL，268.0mmol)的溶液。在冰冷的温度下(-l。C至-5。C)对得到的混合物搅拌2小时，接着将它加热至室温，并在一层氮气下搅拌过夜。反应混合物被蒸干。残余物在EtOAc(200mL)、Na2C03的饱和溶液(100mL)以及H20(150mL)之间被分开。用EtOAc(200mL)对水层进行再次萃取。收集有机部分，用H2O(100mL)、10%柠檬酸(2x200mL)、以及盐水(60mL)进行洗涤。有机层在Na2S04上进行干燥，过滤并被蒸干。将残余物溶于EtOAc(141mL)中，接着加入己烷(106mL)。搅拌得到的悬浮液，持续6h，并过滤。用己烷(100mL)彻底洗涤固体，4妻着固体在40°C下在烘箱中被真空干燥过夜。获得灰白(offwhite)的固体(81.67g，85%)。iHNMR数据与结构符合(见实例1，程序1A)。46程序1C:不用层析纯化，制备纯的样品N-t-Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)-ce-OBzl,并确定合成的杂质。将Boc-D-Glu-OBzl(48.0g,142.2mmol)溶于270mL二氯曱烷中，并接着使用冰浴将它冷却至0至5。C。加入HOBt(23.8g,156.4mmol),之后力口入DIPEA(27.0mL，156.4mmol)，并搅拌10min。依次将EDC(38g,199.1mmol)以及预先混合的H-D-Trp-OMe溶液(从150mL二氯曱烷中的H國D國Trp-OMe.HCl(39.7g,156.4mmol)以及DIPEA(27.0mL,156.4mmol)在室温下搅拌20分钟而制备)加入到溶液中。该反应在0。C持续2小时，并接着在室温下过夜。该反应被倾倒250mL蒸馏水并进行萃取。用各自均为250mL的10%柠檬酸、2x含5。/。NaHC03溶液以及盐水洗涤有才几层。该有机层在石危酸钠上进行干燥，并在真空中进行浓缩，产生灰黄色泡沫状固体。将该固体溶解于大约250mL乙酸乙酯中，并被蒸干。该反应被进行两次，以形成蜡状固体。将100mL乙酸乙酯加入该固体材料中，并使其在室温下搅拌。以中速到快速搅拌混合物，直到形成浆样悬浮液一这一方法耗时大约45min(长时间搅拌能导致该溶液固化成明月交样物质)。接着，加入75mL己烷，并对混合物再搅拌10min。此时，再加入20mL乙酸乙酯，并且立即过滤浆料，以给出松散的灰粉色固体。用30mL己烷立即洗涤固体3次，这有助于该固体去除粉色。收集滤液，并使其静置40分钟。颗粒固体从滤液中沉淀出来。对混合物进4亍过滤，并且用10mL己烷洗涤固体3次。收集滤液，并浓缩成固体。将固体溶解于20mL乙酸乙酯中，并搅拌直至形成浆料。接着，加入40mL己烷，并且搅拌混合物5min。对混合物进行过滤并且用己烷对收集到的固体进行洗涤。在烘箱(35°C)中在真空条件下将组合的固体干燥过夜至恒重。接着，获得59.0g(77.2%)的标题化合物。Mp:83.1至87.5°C;'HNMR数据与那些说明于实例l,程序1A中的数据相同；HPLC纯度(峰面积百分数)97.2%;保留时间7.56min;HPLC条件ColumnWatersSymmetryC18、3.9xl50mm、5|um;流动箱0.035%HC104、pH2/CH3CN,梯度(min-%CH3CN)0-35、10-90、12-90;流速lmL/min;入:230、260、280亂母液中杂质的分析通过TLC(50/50EtOAc/己烷)分析母液的结果显示在下表中。斑点A与B均是具有UV活性的，但给出了阴性水合茚三酮试验。产物以及基线斑点均能给出阳性水合茚三酮试验。用硅胶上的柱层析法对样品A与B进行分离，并且它们的结构已通过&NMR以及MS/MS得到阐明。A与B的结构显示如下。在50/50EtOAc/己烷中的Rf值斑点Rf值A0.80B0.60产物0.39斑点A与B均是与HOBt有关的杂质。这些杂质可通过重结晶而被去除。在随后的水解步骤中能去除任何痕量杂质。实例2制备N-a-叔-丁氧羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸或(2R)-叔-丁氧羰基氨基-(4R)-[l-羧基-2-(lH-吲哚-3-基)-乙基氨基曱酰基]-丁酸或N-t-o;-Boc画D-iGlu-D-Trp-OH。48程序2A:使用NaOH的单相水解。将在水(20mL)中的NaOH(1.0g，25mmol)溶液加入到在MeOH(40mL)中的来自实例1，程序1A的N-t-Boc-D-Glu-Cy-D國Trp-OMe)画ce-OBzl(3.7g，6.9mmol)的经搅拌的溶液。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。将反应混合物倾倒进入1N的NaOH(100mL)溶液中，并用EtOAc(2x100mL)洗涤水混合物。用3NHC1溶液对水层进行酸化，接着用EtOAc(2x50mL)进行萃取。将有机部分组合，在Na2S04上进行干燥，并在减压条件下蒸干。获得灰白的固体(2.7g,91。/。)。M.p.148至158°C;NMR(DMSO-d6)5ppm:12.47(br，2H)、10.82(s,lH)、8.21(d,J=7.8Hz，1H)、7.53(d,J=7.8Hz，1H)、7.34(d,J=8.1Hz，1H)、7.13(d，J=2.0Hz,1H)、7.06(t，J=7.5Hz，2H)、6.98(t,J=7.4Hz，1H)、4.46(q,J=5.3Hz，1H)、3.88-3.83(m，1H)、3.17-2.97(dd,J=5,2并且8.4Hz，2H)、2.23-2.10(m,2H)、1.90-1.82(m，1H)、1.75-1,68(m，1H)、1.38(s,9H);13CNMR(DMSO-d6)Sppm:173.9(C)、173.4(C)、171.5(C)、155.6(C)、136.1(C)、127.2(C)、123.5(CH)、120.9(CH)、118.4(CH)、118.2(CH)、111.4(CH)、109.9(C)、78.0(C)、53.1(CH)、52.9(CH)、31.7(CH2)、28.2(CH3)、27.2(CH2)、26.7(CH2);FT國IR(KBr)v:3415、3338、2986、1719、1686、1654、1534、1424、1366、1252、1169、1069、744、634、429cm-1;MS(m/z)434[M+l]+。程序2B:-使用LiOH的单相水解将水(136mL)中的LiOH(10.78g，257.0mmol)加入到在MeOH(200mL)中的Boc-D-Glu-Cy-D-Trp-OCH3)-a-OBzl(46.06g,85.68mmol)的经搅拌的用冰冷却的(0。C至5。C)溶液。对得到的溶液进行搅拌并在0°C至10°C之间维持3h。将反应混合物倾倒进入Na2C03(100mL)以及H20(150mL)的饱和溶液中，用EtOAc(2x150mL)洗涤水混合物。用3NHC1溶液将水层酸化至pll=2至3,-接着用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机部分合并，在Na2S04上进行干燥，并在减压条件F蒸干。获得白色固体(36.65g，98,7%)&NMR以及MS/MS数据与结构符合(见实例2，程序2A)。程序2C:使用二相水解方法不用层析纯化，制备Boc-D-iGlu-D-Trp-OH。将氢氧化锂(4.1g,97.7mmo1)溶解至35mL蒸馏水中。接着，加入65mL曱基叔丁基醚(MTBE),之后加入如实例1中所述获得的二肽Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OCH3)-a-OBzl(25g,46.5mmol)。立刻形成非常翁稠的悬浮液，并且在用力搅拌下加入15mL甲醇以及15mLMTBE。再加入2mL曱醇，并且将固体緩慢溶解大约5min。一旦所有材料都溶解，溶液就是黄/绿色，其中上层有机相是灰绿色而水相是黄色。将反应在室温下用力搅拌80min，此时，在有机相中没有剩余起始材料，并且水相包含产物(TLC监测1/1EtOAC/己烷，v/v)。溶液^皮倾倒进入分液漏斗中，并且这2相^皮分离。用15mL水洗涤有机相。当用水洗涤时有机相变成粉色。用30mL乙酸乙酯洗涤组合的水相两次。通过在室温下逐滴加入16.6mL的6N盐酸，水相,皮酸化至大约pH2。用50mL乙酸乙酯萃取该水相两次。在第二次萃取过程中加入最小量的曱醇，以有助于产物在有机层中的溶解。组合的有机物在硫酸钠上进行干燥，并在真空中从黄色液体中进行浓缩，产生白色固体。在烘箱(28°C)中在真空条件下将固体干燥过夜至恒重。接着，获得18.6g(92%产率)的标题化合物。Mp:179,0至184.6°C;力NMR数据与实例2A中说明的那些完全相同；HPLC纯度(峰面积百分数)98.3%;保留时间5.33min;HPLC条件ColumnWatersSymmetryC18、3.9xl50mm、5|iim;流动相0.035%HC104、pH2/CH3CN，梯度(T最小值-。/oCH3CN)0至20、10至卯、12至90;流速lmL/min;X:230、260、280腿。通过HPLC监测以上反应。在以上程序2C中，在TLC(1/1EtOAC/己烷，v/v，作为洗脱液)上能观察到由苯曱基酯部分水解产生的苯曱基醇的存在。苯曱基醇衍生于苯曱基酯部分的水解。第一个斑点杂质与在实例1,程序1C中的斑点杂质相同。通过HPLC进行监测并通过LC/MS分析说明Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OCH3)-Q!-OBzl首先与碱以及曱醇进行反应，以给出Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OCH3)-a-OCH3，接着它快速水解以给出二酸Boc-D隱Glu隱(Y-D-Trp-OH)-OHorBoc國D-iGlu陽D画Trp-OH。实例3:制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸程序3A:制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸并通过重结晶对它的纯化将Boc國D國iGlu-D-Trp-OH(20.0g,46.14mmol,来自实例2)置于装配着机械搅拌器的1L-3颈圓底烧瓶中。加入乙酸乙酯(300mL)，并且将得到的悬浮液在冰盐浴中冷却至-10。C。HCL气体被鼓泡(bubble)进入冷悬浮液中。在反应过程中温度^1维持在-4。C至-10。C的范围内，并且用HPLC监测反应的进程。非均相反应混合物在某一时刻变成澄清的淡粉色均质溶液。并且在消耗了起始材料后，反应混合物再次变成悬浮液。接着在真空中去除挥发性材料，以给出淡粉色固体。将该固体溶解于60mL去离子水中，并用二氯甲烷(2x25mL)洗涤得到的溶液。4妄着在冷却条件下通过加入NaOH(10M,大约3.6mL)使水溶液的pH成为大约3.0。对得到的溶液进4亍过滤，以去除任何残余的固体颗粒。收集滤液并且当固体分离时用力进行搅拌。通过过滤收集该固体。滤液^C;改在一边，随后使用。随后固体^皮放回至圓底烧〗fe中，并加入30mL去离子水。用力搅拌混合物，并且通过过滤收集固体。滤液被放在一边，随后使用。接着用冰冷的去离子水(4x15mL)洗涤固体。正如通过阴性AgN03测定(使用4%溶液)所确定，第三次水洗涤溶液是不含氯化物的。固体被风干，接着被放置在真空烘箱中在36。C下过夜，以给出8.5g(HPLC纯度(峰面积百分数)98.3%)。将来自以上步骤的滤液进行组合，并且进行相同的重结晶程序，以给出另外的3.2g的产物(HPLC纯度(峰面积百分数)5198.7%)。这2批的组合产量是11.7g(75%)。对最终滤液进行进一步处理产生第三批(1.0g,HPLC纯度(峰面积百分数82.0%)。力NMR(D20-NaOD,pH7.0)》ppm:7.64(d，J=7.9Hz，1H)、7.43(d，J=8.1Hz，1H)、7.19-7.16(m,2H)、7.10(t,J=7.4Hz,1H)、4.52-4.48(m，1H)、3.48(t,J=6.1Hz,1H)、3.34-3.29(m，1H)、3.08-3.02(m，lH)、2,30-2.17(m,2H)、1.92-1.75(m，2H)。这一材料的XRPD图显示于图1中。HPLC方法柱子XTerraMSC18;5jitm、4.6x250mm;流动相A-水相4mMTris、2mMEDTA、pH7,4;B-有机相CH3CN;梯度程序B%:0min.5%,15min.55%,30min.55%,32min.5%，40min.5%。流速=1mL/min;注射体积=5juL;入222、254、282、450nm;产物的保留时间=6.4min。程序3B:乙酸乙酯(250mL)，预冷至0。C,用HC1气体饱和25min。加入Boc画D-iGlu-D-Trp-OH(15.0g，34。6mmol),并形成悬浮液。在水浴温度下搅拌溶液90min。在真空条件下对溶剂进行蒸发，以形成白色固体。将固体溶解于35mL蒸镏水中，形成翁稠的淡棕色溶液。用30mL二氯曱烷洗涤水层两次，接着水层被转移至100mL烧杯中。使用pH电极监测酸度，使用3.2mL的10NNaOH将该pH从1.28调节至2.96。在室温下搅拌溶液l小时，并且缓慢形成白色沉淀。通过抽吸过滤收集固体，并用水彻底洗涤。粗制固体悬浮于20mL蒸馏水中，并在室温下任其搅拌2小时。过滤混合物，收集固体并在烘箱中在真空条件下过夜(40°C)将固体干燥至恒重。接着，获得8.6g(74.5%产率)的标题化合物。HPLC纯度(峰面积百分数)98.8%;保留时间4.21min;HPLC条件CohmmWatersSymmetryC18、3.9x150mm、5)Lim;流动相0.035%HC104、pH2/CH3CN、梯度(T最小值-%CH3CN)0-10、10-90、12-卯；流速lmL/min;入230、260、280nm;2HNMR数据与结构符合。实例4:合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸单胺盐(1:1)并通过柱层析纯化将其分离。程序4A:HC1气体被鼓泡进入EtOAc(60mL)中的Boc-D-Glu-(-D-Trp-OH(2.5g,5.8mmo1)的经搅拌的用冰冷却的(0。C至5。C)溶液，持续2.5小时。接着反应混合物被蒸千。使用异丙醇以及氢氧化铵(28至30%NH4OH)(8/2以及7/3比率，v/v)作为洗脱液，通过硅胶上的柱层析法对残余物进行纯化，在溶剂蒸发后产生作为白色固体的标题产物(1.8g，84.7%)。M.p.124至128。C;!HNMR(DMSO-d6)5ppm:10.98(s,1H)、8.25(d，J=5.9Hz，1H)、7.53(7.8Hz,1H)、7,30(d，J=8.0Hz,1H)、7.17(s，lH)、7.00(t，J=7.7Hz,1H)、6。92(t，J=7.2Hz,1H)、4.28(m，lH)、3.22-3.31(m，2H)、2,90-2。96(m，lH)、2.23-2.25(m，2H)、1.97-1.98(m，lH)、1.84-1.86(m，1H);13CNMR(DMSO-d6)Sppm:175.5(C)、171.6(C)、171.4(C)、136.0(C)、127,6(C)、123.5(CH)、120.5(CH)、118'3(CH)、117.9(CH)、111.5(C)、111.3(CH)、55.3(CH)、53.7(CH)、32.5(CH2)、27.8(CH2)、27.4(CH2);14N薩R(D20)$ppm:20.4(s);FT-IR(KBr)v:3406、3055、1581、1456、1399、1341、1096、1009、744、535、426cm";MS(m/z)334[Diacid+l]+;对C16H22N405.H20的分析计算C,52.17;H,6.57;N，15.21;发现C,51.95;H,6.84;N，14.85。该物质是D-异谷氨酰基-D-色氨酸(1:1)的单铵盐。通过XRPD确定这一材料是非晶态的。程序4B:在-2。C(外部冰浴温度)将HC1气体压缩进入冷乙酸乙酯中，持续16分钟。溶液增加的重量是21g。将Boc-D-iGlu-D-Trp-OH(3.8g，8.73mmol)溶解于50mL的以上溶液中。将得到的混合物维持在0与5。C之间，持续55分钟。通过TLC监测反应，接着该反应在减压53条件下(旋转蒸发器温度51至52。C)被蒸干。使用作为洗脱液的异丙醇以及氢氧化铵(28至30%)(8/2以及7/3比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过硅胶上的快速层析法进行纯化，产生作为灰白固体的产物(2.0g,62%)。！HNMR数据与在实例4，程序4A中所报道的那些数据相似。通过XRPD确定这一材料是非晶态的。实例5合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。程序5A:使用AMBERLYST⑧15Resin去除无机盐，随后通过柱层析纯化，合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。将HC1气体鼓泡进入在EtOAc(200mL)中的所获得的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的经搅拌的用冰冷却的(0。C至5。C)悬浮液，持续2小时。接着反应混合物被蒸干。将残余物溶解于水(30mL),并且用6NNaOH中和至pH=6至7。将得到的溶液载入填充有AMBERLYST15树脂的层析柱中，接着用H20洗脱，直到pH=5至5.5，随后是100%异丙醇(pH=7)并且最后是25%NH4OH/IPA(pH=10)。对包含产物的部分进行组合，并在减压条件下蒸干。使用作为洗脱液的异丙醇以及浓缩氢氧化4妄(17/3，4/1以及7/5比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过硅胶上的柱层析法对残余物进行进一步纯化，产生作为淡黄色泡沫状固体的标题产物(6.68g,72.7%)。NMR以及MS/MS数据与结构符合(见程序4A)。通过Karl-Fisher试验而确定，水的含量是3.7%。程序5B:使用Amberlyst15Resin去除无机盐，随后通过重结晶纯化，合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。将HC1气体鼓泡进入EtOAc(200mL)中的Boc-D-iGlu-D画Trp-OH(10.75g，24.80mmol)的经搅拌的用冰冷却的(0。C至5。C)悬浮54液。将反应混合物在冰浴中(0。C至5。C)保持2小时。TLC分析(在异丙醇中30°/。氨)显示起始材料完全转化。在真空条件下将反应混合物蒸干，将残余物溶解于水(30mL)，并且用10NNaOH中和至卩11=6至7。将得到的均质溶液载入填充了AMBERLYST⑧15树脂的层析柱，随后用H20(2450mL)洗脱直到pH=4至5.5，用异丙醇(lOOOmL)以及25%NH40H/异丙醇洗脱。将包含产物的部分进行组合并浓縮干。获得无色泡沫状固体，将异丙醇(150mL)以及1120(30mL)加入其中。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。通过抽吸过滤收集固体，用异丙醇(2x60mL)彻底洗涤该固体，接着是EtOAc(2x60mL),以及最后在真空条件下在42。C烘箱中过夜烘干。获得灰白的固体(6.60g，72.2%)。^NMR以及MS/MS数据与结构符合(见实例5)。这一晶态材料的XRPD显示于图2中。通过Karl-Fisher试验确定水的含量是5.9%。实例6从H-D-iGlu-D-Trp-OH中合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。程序6A:使用CBz-D-Glu-Cy-D-Trp-OH)今OBzl作为中间产物，制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。在冰水浴中将EDC(562mg，2.93mmol)加入至在DMF(50mL)中的Z-D-Glu-OBz(990mg，2.67mmol)以及N-羟基丁二酰亚胺(337mg，2.93mmol),并将得到的澄清溶液在室温下搅拌过夜。在室温下加入H國D-Trp-OH(640mg,3.13mmol)以及Et3N(1mL)。20分钟后，将该材料与水混合，并用乙酸乙酯萃取。用10%柠檬酸洗涤组合的EtOAc，并接着用盐水洗涤，在Na2S04上进行干燥，过滤，蒸干，在真空条件下干燥，以给出1.49g的CBz-D誦iGlu-Cy-OBzl)-D-Trp-OH。用33%(w/w)的10%Pd/C在大气压下对这一材料进4亍氢化。4小时后，将催化剂滤过CELITE⑧，并对滤液进行蒸发，以给出一种油。使用异丙醇/NH40H(80/20至70/30，v/v)作为洗脱液，通过快速柱层析对粗制产物进^f亍纯化，以给出该标题化合物(813mg)。MS/MS以及&NMR数据与使用在以上实例4中所示方法所获得的化合物相似。程序6B:从H-D-iGlu-D-Trp-OH(见实例3)中合成D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。将H-D-iGlu-D-Trp-OH(1g，来自实例3)与氢氧化铵(0.55M,6mL)相混合。对混合物进行搅拌，并且经测量pH是大约4.5。逐滴加入氢氧化铵(0.55M)，直到溶液的pH达到7.0至7.5之间。在真空条件下去除挥发性物质，并且将残余的油与异丙醇相混合。出现了白色沉淀。2小时后，通过抽吸过滤收集固体铵盐。该固体在高真空条件下12小时被干燥至恒重(lg),以给出D-异谷氨酰基-D-色氨酸、铵盐(1:1)。通过Karl-Fisher试验确定水的含量是4.6%。实例7使用异丙醇与水的混合物，通过硅胶上的柱层析纯化H-D-iGlu-D-Trp-OH。A.制备Cbz國D-Glu-Cy-D-Trp-OBzl)画a國OBzl将0.91g的N-羟基丁二酰亚胺(1.1当量)以及1.52g的EDC(1,1当量)加入在50mLDMF中的2.67gCbz-D-Glu-OBzl的用冰冷却的溶液，并且在冰水浴中搅拌得到的溶液1小时，并接着在室温下过夜。将2.50gH-D-Trp-OBzl.HCl(1.05当量)以及3mLEt3N在室温下加入这一反应混合物中。如HPLC所监测，反应在1小时后完成。用在冰水浴中的去离子水使反应混合物骤冷，并接着用EtOAc萃取几次。用10%柠檬酸洗涤组合的EtOAc萃取液，接着用盐水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤，并蒸干。将残余物涂lt至在MeOH中的硅胶上，并在真空中对该混合物进行浓缩。将后者施加于经湿填充的硅56胶柱的顶端，并且使用溶剂梯度混合物(EtOAc/Hexanes,从80/20至100/0)对所希望的产物Cbz-D-Glu-Cy-D-Trp。OBzl)-ot-OBzl进行洗脱。对所希望的部分进行组合，并在真空中将其浓缩，以产生4.64g(产率99.6%)的标题化合物。HPLC纯度(峰面积百分数)93%;HPLC条件柱SymmetryCl8，3.9xl50mm，5jtmi;流动相0.035%HClO4(pH=2.5)/CH3CN—弟度(min-CH3CN%:0至10、10至100、12至100、14至50);流速1mL/min;入280nm;保留时间9.7min。B.使用异丙醇与水的混合物，通过柱层析纯化D-异谷氨酰基-D-色氨酸。将1.5g的Pd/C(37.5%w/w)加入至在150mL95/5MeOH/H20(v/v)中的如以上实例7A中所述的4.0gCbz-D-Glu-Cy-D-Trp-OBzl)-a-OBzl的悬浮液。在30psi氢气压力下对混合物进行氢化。如HPLC所监测，反应在75min后完成。催化剂在一层CELITE⑧床上被滤掉，并且在减压条件下在45°C浓缩滤液。接>着，使用异丙醇/H20(80/20比率，v/v)的混合物，通过硅胶上的快速层析对残余物进行纯化。将最纯的部分(通过HPLC)组合起来并在真空内进行浓缩。这样，获得作为淡黄色粉末的标题化合物(l.lg，52%)。HPLC纯度(峰面积百分数)99%。MS/MS以及！HNMR与所希望的结构符合。将不太纯的部分(通过HPLC)组合起来并在真空内进行浓缩，并获得另一种大约1.0g(48%产率)的标题化合物。HPLC纯度(峰面积百分数)96.7%。MS/MS以及NMR与所希望的结构符合。HPLC条件与在上述7A部分中的相同；H-D-iGlu-D-Trp-OH的保留时间是4.0min。实例8A.从Z扁D-Glu-(Y隱OEt)-OH中制备H-D-Pyr-D-Trp-OH(5-氧代-D-脯氨酰基-D-色氨酸)。标题化合物是H-D-iGlu-D-Trp-OH的可能的合成杂质。它可被独57立合成，并作为参照用于以上实例3至7所述的产物的HPLC分析中。将N-幾基丁二酰亚胺(409mg，3.56mmo1)、EDCI(682mg,3'56mmol)加入至DMF(60mL)中的Z-D-Glu-(y-OEt)-OH(1g，3.23mmol)的用冰冷却的溶液中，并且将所得溶液在水水浴中搅拌1小时，然后在室温下过夜。在室温下将H-D-Trp-OH(792mg,3.88mmo1)以及Et3N(1mL)加入到这一反应混合物中。1。5小时后在冰浴温度下加入水。用EtOAc对混合物萃取几次。用10%柠檬酸洗涤组合的EtOAc萃取液，随后用盐水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤，浓缩至干燥，并在真空条件下干燥，以产生410mg粗制产物部分A。在真空内在55°C的浴温下浓缩水层。将残余物溶解于CH2Cl2中，并使用10%柠檬酸(1x20mL)以及盐水洗涤有机部分，在Na2S04上进行干燥，过滤，在50°C下浓缩至几乎干燥，以给出粗物部分B。将粗制产物部分A与B进行组合，并在10%Pd/C(40%w/w的Pd/C)上在大气压下使用充满氢气的气球在室温下进行氢化，持续2.75小时。将反应混合物滤过CELITE⑧。滤液包含产物H-D-iGluCy-OEt)-D-Trp-OH,并通过HPLC(与如以上7A中所述的一个方法相同的方法)对其进行分析。产物峰的保留时间是4.54min。在减压条件下在大约45°C的浴温下滤液^皮浓缩至干燥。HPLC分析显示具有Rt为4.54min的产物部分转化成具有Rt为4.45min的另一个峰。^使用异丙醇以及浓缩的NH4OH(洗脱梯度90/10至80/20,v/v)通过快速柱层析对粗制产物进行纯化。这一材料(670mg)的HPLC分析显示具有Rt为4,45min的峰。通过1HNMR光谱学的结构阐述说明在工作进程后该产物是以下显示的被环化的化合物!HNMR(CD3OD)5ppm:7,60(d,J=7.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,IH)、7.10(s，IH)、7.07(t,J=7.8Hz，1H)、7.00(t,J=7.4Hz,IH)、4.68-4.65(m,1H)、4.05-4.02(m,1H)、3.44(dd,J=14.658Hz，J=4.6Hz,1H)、3.23-3.18(m,1H)、2.34-2.24(m，1H)、2.13-2.05(m，1H)、2.00-1.92(m，1H)以及L76-1.68(m，1H)。MS(m/z):316[M+l]+，188(100%)。13CNMR(CD3OD)Sppm:181.6、177.5、174.2、138.0、129.3、124.5、122.4、119.8、119.5、112.3、111.7、58.3、56.3、30.2、28.8以及26.5。HPLC方法Column-SymmetryCI8、5fim、3.9xl50腿、WAT046980;流动相-0.035%HC104/CH3CN，梯度；方法min-CH3CN%:0-10%、10-100%、12-100%、14-50%;流速1.0mL/min;检测入254nm。B.从(R)(+)-2-吡咯烷-2-5-羧酸(H-D-Pyr-D-Trp-OH)中独立地合成5-氧代-0-脯氨酰基~0-色氨酸。将(R)(+)-2-吡咯烷-2-5-羧酸(2.09g，0.016mol)加入至250ml二氯曱烷中。加入二异丙基乙胺(3。12ml，0.018mol),并且此时溶液是澄清的。在0°C加入羟基苯并三唑水合物(HOBt.H20，2.48g，0.016mol)。力口入EDCI(4.64g,0.025mol)。30min后，力口入H-D-Trp-OBzl.HCl(4.76g，0.016mol),之后加入二异丙基乙胺(3.12ml,0.018mol)。溶液在5min内澄清，并一直向左搅拌16小时。溶剂被蒸干，并且材料在乙酸乙酯与10%盐酸之间被分开。用10%碳酸氬钠溶液洗涤乙酸乙酯层，并接着用盐水洗涤。有^L层在At酸钠上进行干燥并蒸发，给出一种泡沫状固体。这一固体是苯曱基5-氧代-D-脯氨酰基-D-色氨酸。不用纯化，将粗苯曱基5-氧代-0-脯氨酰基-0-色氨酸的样品(1.55g)溶解于曱醇(30ml)中并且在10。/。Pd/C上在45psi氢气下氢化2小时。将催化剂滤过Celite，并且对滤液进行蒸发，以给出一种红色泡沫。通过柱层析对这一材料进行纯化(洗脱梯度10%曱醇二氯曱烷，接着是在二氯曱烷(dichoromethane)中的50%异丙醇)，以给出一种固体(419mg)。通过TLC(30%氨水:异丙醇)能监测材料的纯度。这一材料是5-氧代-D-脯氨酰基-D-色氨酸，它具有与部分A中的材料相同的NMR数据。实例9合成L-异谷氨酰基-L-色氨酸、单铵盐(1:1)。A:合成Boc-L-Glu-Cy-L-Trp-O-t-Bu)國a-O-t-Bu将Boc-L-Glu-O-t-Bu(1.50g，4.9mmol)的012(:12溶液(50mL)冷却至-3。C下，并搅拌15分钟。接着，依次加入l-羟基苯并三唑(HOBt，1.00g,7.4mmol)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC，1.42g，7.4mmol)、以及二异丙基乙胺(DIPEA，1.30mL，7.4mmol)。之后，逐滴加入H-L-Trp-O-t-Bu.HCl(2.20g，7.4mmol)以及DIPEA(1.30mL，7.4mmol)在CH2C12中(20mL)的溶液。在冰冷的温度下(-3。C至0。C)对得到的混合物进行搅拌1小时，接着将它加热至室温，并在一层氮气下搅拌过夜。反应混合物被蒸干。残余物分配在EtOAc(40mL)与NaHC03(lOOmL)的饱和溶液之间。收集有机部分，用10%柠檬酸洗涤，之后用盐水(30mL)洗涤。有机层在Na2S04上进行干燥，过滤并浓缩成黏稠油品。使用作为洗脱液的己烷与EtOAc(85/15,80/3以及20/40ratio,v/v)的混合物的溶剂梯度，通过硅胶上的柱层析法对残余物进行纯化，产生作为白色固体的标题产物(2.55g,95%)。^NMR(DMSO-d6)Sppm:10.84(s，1H)、8.18(d,J=7.5Hz,1H)、7。52(d,J=7.7Hz，1H)、7.35(d,J=8.0Hz，1H)、7.12-7.15(m,2H)、7.06(t，J=7.6Hz,1H)、6.98(t,J=6.8Hz,1H)、4.41(q，J=6.7Hz，1H)、3.73-3.80(m,1H)、2.94-3.12(m,2H)、2.13-2.21(m，2H)、1.60-1.85(m,2H)、1.28-1.38(m,27H);13CNMR(DMSO-d6)Sppm:171.5(C)、171.4(C)、171.1(C)、155.5(C)、136。1(C)、127.2(C)、123.5(CH)、120.9(CH)、118.3(CH)、118'1(CH)、60111.3(CH)、109.7、80.2、78.0、53。9(CH)、53.6(CH)、31.5(CH2)、28.2(CH3)、27.9(CH3)、27.6(CH3)、27.5(CH3)、27.2(CH2)、26.6(CH2);MS(m/z)546[M+l]+;对C29H43N3O7。0.5H2O进行分析计算C，62.80;H,8.00;N，7.58;发现C，62.69;H,8.56;N，7.57。B:合成L-异谷氨酰基-L-色氨酸、单铵盐(1:1)将HC1气体鼓泡进入如以上所述获得的在CH2C12(40mL)中的Boc國L-Glu隱((誦L誦Trp-0-t-Bu)國7國0画t-Bu(2.38g，4.4mmol)的经搅拌的用冰冷却(0°C至5°C)的溶液，持续5小时。在HCl气体鼓泡过程中，反应混合物变得浑浊。反应的温度用冰冷却保持在30。C以下。接着，对反应混合物进行蒸发，以给出一种白色固体(粗物质重量=2.80g)。使用带有C18HSM+40柱的反相高效快速层析(HPFCTM)(Biotage)，以及作为洗脱液的15mMNH4OAc及CH3CN的混合物的溶剂梯度，对粗制样品(482mg)进行纯化，将溶剂蒸发并且将该物质(150mg)冻干后给出了标题化合物。NMR(DMSO-d6)Sppm:7.57U,J=7.8Hz，1H)、7.39(d，J=8.1Hz,1H)、7.11-7.14(m,2H)、7.05(t,J=7.2Hz，1H)、4.44-4.48(m,1H)、3.42(t,J=5.7Hz,1H)、3.25(dd,J=14.7,4.7Hz,IH)、2.97-3.03(m，1H)、2.14-2.19(m,2H)、1.72-1,85(m，2H);FT-IR(KBr)v:3057、1581、1400、745cm";MS(m/z)334[diacid+l]+;对C16H22N405.H20进行计算分析:C，52.17;H,6.57;N，15.21;发现C,51.92;H，6.80;N,14.94。该物质是L-异谷氨酰基-L-色氨酸(1:1)的单铵盐。实例10合成H-D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。A.合成Boc-D-Glu-Cy-L-Trp-0-t-Bu)-o;-0-t-Bu〃使用在实例1A中所述的程序。将EDC(3.80g，19.8mmol)、HOBt(2.68g,19.8mmol)、以及DIPEA(3-50mL，19.8mmol)依次加入经搅拌的Boc-D-Glu-O-t-Bu(4.00g,13。2mmol)的CH2C12(75mL)用水冷却的溶液中。在冰冷的温度下将所得到的混合物搅拌20分钟。接着，在10分钟的时间内逐滴加入H-L-Trp-O-t-Bu.HCl(5.88g，19.8mmol)以及在CH2C12(50mL)中的DIPEA(3.50mL,19.8mmol)溶液。在冰冷的温度下搅拌所得到的混合物1小时，接着将它加热至室温，并搅拌过夜。反应混合物;故蒸干。残余的翁稠油品纟皮吸收至EtOAc(50mL)中，并且用饱和NaHC03溶液(100mL)、10%柠檬酸溶液(100mL)、盐水(100mL)、以及水(100mL)依次洗涤有机层。有机层在Na2S04上进行干燥，过滤并在真空内浓缩。使用作为洗脱液的己烷与EtOAc(8/2，7/3以及6/4比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过硅胶上的柱层析，对残余物进行纯化，产生作为灰白固体的标题产物(5.88g，82%)。&NMR(DMSO-d6)Sppm:10.85(s，1H)、8.18(d,J=7.4Hz,1H)、7.50(d，J=7,7Hz，1H)、7.33(d，J=8.0Hz，1H)、7.14-7.05(m,3H)、6.99(t，J=7.1Hz，1H)、4.40(q,J=7.5Hz,1H)、3.81-3.75(m，lH)、3.12-3.07(m,1H)、3.01-2.95(m,1H)、2,18-2.15(m，2H)、1.86-1.83(m,1H)、1.73-1.65(m,1H)、1.39-1.29(m，27H);MS(m/z)568[M+Na]+;546[M+l]+;对C29H43N3O7.0,75H2O进行计算分析C，62.29;H，8.02;N,7.51。发现C，62.43;H，7.95;N,7.08。.B.合成H-D-Glu-(-L-Trp-OH、单铵盐(1:1)。使用在实例1B中所述的程序。将HC1气体鼓泡进入在EtOAc(100mL)中的如以上所述获得的Boc-D-Glu-Cy-L-Trp-O-t-Bu)-a-O-t-Bu(1.59g，2.91mmo1)的经搅拌的冰凉(大约-5。C)的溶液，持续45分钟。该溶液从无色变为灰黄色(cloudyyellow)。在冰冷的温度下将所得到的混合物搅拌1小时，接着将它加热至室温，并再搅拌2小时。如通过HPLC所监测，反应是完全的(柱WatersC18、3.9x150mm、WAT046980,流动相0.035%HC104(pH=2至2.5)以及乙腈62的混合物的溶剂梯度，流速1mL/min,8:210至8:270nm)。在减压条件下将反应混合物浓缩成固体。将固体溶解于丙酮中，并且在减压条件下去除挥发性物质。再将后一程序重复两次。使用作为洗脱液的异丙醇以及氬氧化铵(28至30%NH4OH)(85/15以及70/30比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过柱层析法对残余物进行纯化，产生作为灰白泡沫的标题产物(0.42g，39%)。Mp120至130°C;^NMR(D20)Sppm:7.67(d,J=7.9Hz,1H)、7,46(d，J=8.2Hz，1H)、7.18-7.22(m,2H)、7,13(t,J=7.1Hz，1H)、4.53(q,J=3.8Hz，1H)、3.45(t,J=5.8Hz，1H)、3.33(dd,J=14.7and4.75Hz，1H)、3.07(dd，J=14.7and8.8Hz，1H)、2.19-2.31(m,2H)、1.78-1.98(m，2H);.13CNMR(D20)Sppm:181.4(C)、176.6(C)、176.5(C)、138.8(C)、129.9(C)、126.9(CH)、124.5(CH)、121.9(CH)、121.4(CH)、114.5(CH)、113.2(C)、58.6(CH)、56。7(CH)、34.2(CH2)、30.3(CH2)、28.9(CH2);MS(m/z)334[Diacid+1]+。实例11合成L-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐(1:1)。A.合成Boc誦L-Glu画((画D画Trp-OMe)-a-O醫t-Bu使用在实例1A中所述的程序。将EDC(3.31g,17.3mmol)、HOBt(2.36g，17.5mmo1)、以及DIPEA(3.0mL，17.1mmol)依次加入Boc-L-Glu-O-t-Bu(3.45g，11.4mmol)的经4觉4半的冰凉的CH2C12溶液(120mL)。在冰冷的温度下将得到的混合物再搅拌25min。随后，加入H-D-Trp-OMe.HCl(2.20g,7,40mmol)与DIPEA(3.0mL，17.1mmol)的CH2C12(40mL)溶液。在水冷的温度下将所得到的混合物搅拌l小时，接着将它加热至室温，并搅拌过夜。在如实例1A中所述的一般工作进程后，使用作为洗脱液的己烷以及EtOAc(8/2以及6/4比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过柱层析对残余物的纯化，产生作为白色泡沫的标题产物(4.25g,74%)。&NMR(CDC13)S-ppm:8.64(s，1H)、7.53(d，J=7.7Hz，1H)、637.33(d,J=8.0Hz,1H)、7.15(t，J=7.2Hz,1H)、7.08(t,J=7。5Hz，1H)、6.98(s，1H)、6.61(d，J=7,2Hz，1H)、5.30(d,J=7,8Hz，1H)、4.92(q,J=6.8Hz，1H)、4.16-4.17(m,1H)、3.67(s，3H)、3.28-3,34(m，2H)、2.16-2.27(m,2H)、2.05-2.14(m,1H)、1,79-1.89(m，1H)、1.42-1.43(m,18H);13CNMR(CDC13)Sppm:172.6(C)、172.1(C)、171.6(C)、171.3(C)、155.9(C)、136.3(C)、127.7(C)、123.2(CH)、122.2(CH)、119.6(CH)、118.6(CH)、111.5(CH)、109.9(C)、82.3(C)、79.9(C)、53.7(CH)、53.3(CH)、52.4(CH)、32.6(CH2)、28.9(CH2)、28,4(CH3)、28.1(CH3)、27.7(CH2);MS(m/z)504[M+l]+;对C26H37N3O7.0.25H2O进4亍分析计算C，61.46;H，7.44;N，8.27;发现C,61.36;H,7.50;N，7.84。.B.合成Boc曙L-iGlu國D画Trp-OH。将在水(20mL)中的NaOH(654mg,16.4mmol)的溶液加入在MeOH(50mL)中的Boc-L-Glu-((-D-Trp-OMe)画o;-0-t-Bu(3.94g,7.82mmol)的经搅拌的溶液。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。将INNaOH溶液(150mL)加入反应混合物中，并用EtOAc(3xlOOmL)洗涤水材料。用3NHCl溶液将水层酸化至pH大约2，接着用EtOAc(3xlOOmL)进行萃取。将有机部分组合，在Na2S04上进行干燥，并在减压条件下浓缩。〗吏用作为洗脱液的CH2Cl2以及MeOH(85/15,70/3比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过硅胶上的柱层析法，对残余物进行纯化，产生作为粉色泡沫的标题产物(0.55g,97%)。力NMR(MeOD-D4)S.卯m:7.58(d，J=7.7Hz，1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、7.05-7.09(m，2H)、6.99(t,J=7.3Hz,1H)、4.61-4.67(m，1H)、4.13(br,1H)、3.30-3.38(m,2H)、3.12-3.18(m,1H)、2.21-2.27(m，2H)、1,98-2,06(m,1H)、1.81-1.88(m,1H)、1。42(s，9H);13CNMR(MeOD-d4)*ppm:158.2(C)、138.1(C)、129.1(C)、124.5(CH)、122.4(CH)、119.9(CH)、119.5(CH)、112。3(CH)、111.5(C)、80.6(C)、33.5(CH2)、28.9(CH3)、28'7(CH2);MS(m/z)490[M+1]+。C.合成H-L-iGlu-D-Trp-OH、单铵盐(1:1)将HC1气体鼓泡进入在CH2C12(20mL)与EtOAc(10mL)的溶剂混合物中的如以上所述的Boc-L-iGlu-D-Trp-OH(500mg,1.0mmol)的经搅拌的冰凉(大约0。C)的溶液。在水冷的温度下将反应混合物搅拌1小时。如通过HPLC所监测，反应完全(柱WatersC18、3.9xl50mm、WAT046980,流动相0.035%HC104(pH=2.0至2.5)与乙腈的混合物的溶剂梯度，流速lmL/min，8:210至270nm)。反应混合物被蒸干成深紫色泡沫。使用作为洗脱液的异丙醇以及氢氧化铵(28至30%NH4OH)(85/15以及70/30比率，v/v)的混合物的溶剂梯度，通过柱层析法对残余物进行纯化，产生作为桔色教稠油品的标题产物(333mg，88%)。iHNMR(D20)Sppm:7.64(d,J=7.9Hz,1H)、7.44(d,J=8.0Hz，1H)、7.16-7.19(m,2H)、7.10(t，J=7.5Hz，1H)、4.52(q，J=3.7Hz,1H)、3.44(t，J=6.3Hz，1H)、3.29-3.34(m，1H)、3.03-3.09(m，1H)、2.17-2.30(m，2H)、1.76-1.96(m，2H);13C画R(D20)Sppm:181,2(C)、176.6(C)、176.5(C)、138,8(C)、129.9(C)、126.9(CH)、124.5(CH)、121.9(CH)、121.4(CH)、114.5(CH)、113.1(C)、58.5(CH)、56.7(CH)、51.6(CH)、34.2(CH2)、30.2(CH2)、28.9(CH2);MS(m/z)356[Diacid+Na]+、334[Diacid+1]+，对C16H22N405.2.35H20进行分析计算C，48.94;H，6.85;N，14.27;发现C，48.94;H,6.64;N，14.28。实例12D-异谷氨酰基-D-色氨酸、L-异谷氨酰基-L-色氨酸、L-异谷氨酰基-D-色氨酸以及D-异谷氨酰基-L-色氨酸的HPLC分析。在手性柱HPLC上分析这四个非对映异构体的二酸。D,D-以及L,D-非对映异构体来自以上实例，而D,L-异构体来自Bachem并且L,L-异构体来自Sigma。使用手性HPLC柱(表l)的分析显示获得的D-异谷氨酰基-D-色氨酸不含名为(D，L)、(L，L)以及(L,D)的其他非对映异构体。表1:H-iGlu-Trp-OH的HPLC分析_H-iGlu-Trp-OH保留时间(HPLC方保留时间(HPLC方法A)(min.)法B)(min.)(D，D)非对映异构体19.323.92(D，L)非对映异构体9，463.92(L，D)非对映异构体13.993.87(L，L)非对映异构体6.703.91方法A:柱CHIROBIOTICTAG5/xM,4.6x250mm流动相20mM醋酸铵(pH=4.1)/MeOH(80/20)流速0.8mL/min才企测人222、254、282、450nm柱温45。C方法B:柱SymmetryCl8，零件号(partno):WAT046980流动相HC104(pH=2)/CH3CN(85/15)流速1.0mL/min斗企测人210至280nm在方法A中，用手性柱分析样品。所有四个非对映异构体的保留时间都是明显不同的。在方法B中，用正常的反相柱分析样品，在样品的保留时间方面不存在实质上的差异。在本发明中披露的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单铵盐在储存2年后是稳定的。通过方法B的HPLC分析显示在254nm的纯度是99.8%。66实例13A.制备H-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)-a-OBzlHC1盐{(2R)-氨基-(4R)-[2-(lHH哚-3-基)-l-甲氧碳酰基-乙基氨基曱酰基]-丁酸苯曱基酯氬氯化物}将Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)-a画OBz1(20g,0.037mol)以及100mL二氯曱烷置于装配着磁性搅拌棒的250-mL3N圆底烧瓶中，当搅拌时给出澄清溶液。溶液用水-NaCl冷却浴中被冷却至-10。C。HCL气体被鼓泡进入冷溶液中。在反应过程中温度在-4。C至-10。C的范围内。反应在大约l小时内完成。从溶液中出现白色固体。通过过滤收集固体产物。用二氯曱烷(40mLx2)洗涤固体，先风干，然后在真空烘箱中在42。C下进行干燥，以给出16.4g(94%，HPLC纯度98.20/。)。^NMR(DMSO-d6)5.ppm:10.93(s，1H)、8.61(b，3H)、8.50(d,J=7.4Hz,1H)、7.47(d,J=7.4Hz,1H)、7.40-7.32(m，6H)、7.17(s,1H)、7.06(t,J=7.4Hz,1H)、6.97(t，J=7.4Hz,1H)、5.26-5.14(m，2H)、4.51-4.46(m，1H)、4,05-3.95(m,1H)、3,56(s，3H)、3.16-3.11(m，1H)、3.06-3.01(m,1H)、2.40-2.26(m,2H)、2.00-1.98(m，2H)。HPLC方法柱XTerraMSC185pm4.6x250mm;流动相A二水相4mMTris、2mMEDTA、pH7.4，B-有4几相CH3CN。梯度程序B%:Omin.5%，15min.55%,30min,55%，32min.5%,40min.5%。流速1ml/min;注射体积=5jhL;波长222、254、282、450nm。起始材料的Rt=25.1min;产物的Rt=17.2min。B.制备(2R)-氨基-(4R)-[2-(lH-。引哚-3-基)-l-曱氧碳酰基-乙基氨基曱酰基]-丁酸曱酯氢氯化物；H-D-Glu-Cy-D-Trp-OMe)-a-OMeHC1盐将Boc画D-Glu-OD-Trp-OMe)-a誦Ome(2.8g，6.06mmol)以及曱醇(30mL)置于装配着^f兹性搅拌棒的250-mL3N圓底烧瓶中，当搅拌时给出澄清溶液。通过水-NaCl冷却浴将溶液冷却至-12。C。HCL气体被鼓泡进入冷溶液中。在反应过程中温度在-12。C至+9。C的范围内。反应在大约30分钟内完成。将大约一半的反应混合物浓缩至干燥，以给出固体1.3g(HPLC纯度96.8%)。NMR(DMSO-d6)S.卯m:6710.90(s，lH)、8.48-8.46(m,4H)、7.48(d，J=7,8Hz，1H)、7,34(d，J=8.0Hz,1H)、7.16(s，1H)、7.07(t，J=7.4Hz，1H)、6.98(t，J=7,4Hz，1H)、4.52-4.47(m,1H)、4.05-3.99(m，lH)、3,69(s,3H)、3.58(s,3H)、3.17-3.12(m,1H)、3,07-3.01(m，1H)、2.37-2.23(m,2H)、1.98-1.91(m,2H)。HPLC方法柱XTerraMSC185/rni4.6x250mm;流动相A-水相4mMTris、2mMEDTA、pH7.4;B-有机相:CH3CN。梯度程序B%:Omin.5%，15min.55%,30min.55%，32min.5%,40min,5%。流速1ml/min。注射体积=5pL;波长222、254、282、450nm;起始材4牛的Rt=18.7min,产物的R产13.0min。C.制备H-D-Glu-(，D-Trp-OMe)-O!-OBzlHC1盐{(2R)-氨基-(4R)-[2-(lH-吲哚-3-基)-1-曱氧碳酰基-乙基氨基曱酰基]-丁酸苯曱基酯氢氯化物J用鼓泡的HC1气体制备乙酸乙酯中的HC1的溶液，通过逐滴将50mL浓缩的HC1加到浓缩的H2S04上，生成冰凉(0°C至4。C)的乙酸乙酯(100mL)。将这一冷酸溶液置于滴液漏斗中，并被加入至在150mL乙酸乙酯中的Boc-D画Glu(D隱Trp画OMe)-OBzl(36.45g，67.80mmol)的轻度悬浮液。在5min内获得黏稠悬浮液。在加入所有HC1溶液后，如以上所迷产生HC1气体，并将其直接鼓泡进入所得到的悬浮液中。用水冷却将内部温度保持在5°C至10°C之间。将经搅拌的悬浮液维持在5。C至15。C，持续2.5小时，接着将它加热至室温。通过TLC(己烷/EtOAc，1/1，v/v作为洗脱液)监测反应过程。通过抽吸过滤收集固体，用EtOAc(2x100mL)洗涤，接着在真空烘箱中干燥过夜。获得淡粉色固体(27.49g,86%产率)。分析数据与那些在以上实例13A所报道的数据相似，除了一些残余EtOAc,它是通过1HNMR监测的。通过在真空烘箱干燥前风干24小时至48小时，能去除残余的EtOAc。D.制备H-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)隱a國OBzlHC1盐{(2R)-氨基68-(4R)-[2-(lH、|咮-3-基)-1-曱氧碳酰基-乙基氨基曱酰基]-丁酸苯曱基酯氢氯化物}用Boc-D-Glu-OBzl(200.0g,0.593mol)以及EtOAc(1.6L)充满3L圓底烧瓶。将二异丙基乙胺(206。5mL，1.186mol)加入至得到的白色悬浮液中。内部温度为大约21。C，并观察黏稠悬浮液。悬浮液逐渐变稀，并在15分钟内溶解，以给出澄清的溶液。接着加入N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺氢氯化物(136.4gEDC,0.711mol)作为形成的悬浮液。在30分钟内分批加入HCl.H-D-TrpOMe(166.1g，0.652mol)。观察到了放热，内部温度达到28。C。2小时后，内部温度降至25。C。在室温下将得到的悬浮液用力搅拌过夜。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，接着依次用1NHC1(600mL)洗涤以及用5%HC1溶液(2x256mL)洗涤。通过TLC以及&NMR对粗混合物的样品进行浓缩及分析。通过Karl-Fisher试验，水的含量是2.3%。将烧瓶的内含物在水浴中冷却，并且内部温度是大约0。C。HC1气体被鼓泡进入冰凉的溶液，持续1小时。在鼓泡HC1气体后10分钟内观察到放热，并且内部温度到达19°C。在鼓泡20分钟后，内部温度是22。C。对得到的悬浮液再搅拌1小时。通过抽吸过滤收集固体，用EtOAc(2x640mL)洗涤，接着在真空条件下干燥至恒重(243.8g)。分析数据与那些在以上实例13A中所l艮道的数据相似。通过^NMR也观察到EtOAc的存在(通过质子整合大约10%)。通过在烘箱干燥前风干固体24小时至48小时，能去除截留的EtOAc。实例14制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐的溶液并将其转化成ThymodepressinD-异谷氨酰基-D-色氨酸。程序14A:将起始材料H-D-Glu-(7-D-Trp-OMe)-ce-OBzlHC1盐(4.0g,8.4mmol)置于装配着;兹性搅拌棒的250mL3N圆底烧瓶中。加入曱醇(20mL)以给出澄清溶液。用水-NaCl盐浴将溶液冷却至-10。C。加入NaOH溶液(3N，8,4mL,25.2mmol)。使用HPLC监测反应。2小时后，反应混合物的HPLC分析说明反应还没有完全。加入NaOH溶液(3N，1.4mL，4.2mmol)。此时，加入了此时，加入了了总共29,4mmol的NaOH。再过4小时后，反应混合物的HPLC分析说明反应混合物中的产物高于95.2%。停止反应。使用水-水浴在冷却条件下，通过加入盐酸(6N，至1.3mL，7.8mmol)，将反应混合物酸化至pH6.5。对得到的溶液进行浓缩，以去除大部分曱醇至15mL的体积。用乙酸乙酉旨(15mLx2)洗涤溶液。对溶液进行过滤，收集滤液。通过加入盐酸(6N，至1.3mL,7.8mmo1)将滤液进一步酸化至pH3。此时，总共使用了约15.6mmol的盐酸。当在室温下搅拌时，固体形成。对混合物搅拌过夜。通过过滤收集固体。对固体进行风干，得到粗制产物2.4g。然后将固体放回至圆底烧瓶中。加入去离子水(15mL),并搅拌混合物2小时。通过过滤收集固体。对固体进行再次风干，并接着再次将其放回至圓底烧片中。加入去离子水(15mL)，并搅拌混合物1小时。通过过滤收集固体，并接着用水冷的去离子水(6mLx3)洗涤固体。通过硝酸银测定证实该固体不含氯化物。将该固体风干，接着将其放入真空烘箱中在42。C持续19小时，以给出1.3g(46%,HPLC纯度98.8%)。将滤液以及水洗涤溶液合并而且进行浓缩以用于第二批产物的分离。NMR(D20-NaOD，pH7.0)3ppm:7.59(d,J=7.6Hz,1H)、7.38(d,J=7.6Hz,1H)、7.15-7.12(m，2H)、7,05(t,J=7.2Hz,1H)、4.47-4.44(m，1H)、3.40(t，J=6.1Hz,1H)、3.30-3.25(m,1H)、3.03-2.97(m，1H)、2.3-2.1(m，2H)、1.84-1.69(m,2H)。MS(m/z)334.3[M+l]+。HPLC方法柱XTerraMSC185#m4.6x250mm。流动相入=水相4mMTris、2mMEDTA、pH7。4;B二有机相CH3CN。梯度程序B%:0min.5%,15min.55%,30min.55%,32min.5%,40min.5%。流速1ml/min。注射体积=5piL。波长222、254、282、450nm。产物的Rt=6.5min。程序14B:将氲氧化锂一水合物(0.374g,8.9mmol)溶解至3.5mL去离子70水中。将溶液置于装配着磁性搅拌棒的100mL1N圓底烧瓶中。将6.5mL甲基叔丁基醚加入溶液中。在室温下加入起始材料H-D画Glu-(7-D匿Trp-OMe)-o;-OBzlHC1盐(2.0g，4.2mmol),以形成悬浮液。加入甲醇(2mL)，大部分固体被溶解。使用HPLC监测反应。在室温搅拌过夜后在反应混合物中仍存在起始材料。将氢氧化锂一水合物(0.190g,4.5mmol)溶解于2mL去离子水中，并在加入2mL曱醇后将其加入反应混合物中。此时，加入了总共13.4mmol的LiOH。4小时后，反应混合物的HPLC分析说明反应还没有完全。将氢氧化锂一水合物(0.100g，2.4mmo1)溶解至1mL去离子水中，并将其加入至反应混合物中。此时，加入了总共15.8mmol的LiOH。再过2.5小时后，反应混合物的HPLC分析说明反应混合物中的产物高于97.5%。反应被停止。溶液被倾倒进入分液漏斗中，并且这2相被分离。用乙酸乙酯(15mLx2)洗涤水相。使用冰-水浴在冷却条件下，通过加入盐酸(6N，约650jtiL,3.9mmo1),将水相酸化至pH6。将水相浓缩至5mL，并对其进行过滤，收集滤液。通过加入盐酸(6N，约700/iL，4.2mmo1)将滤液进一步酸化至pH3。此时，总共4吏用了约8.1mmol的盐酸。当在室温下搅拌时，固体形成。通过过滤收集固体。固体^皮风干，然后^皮》文回至圓底烧瓶中。加入去离子水(6mL)，并搅拌混合物15分钟。通过过滤收集固体，并接着用水冷的去离子水(6mLx6)洗涤固体。通过硝酸4艮测定证实该固体不含氯化物。将该固体风干，接着将其放入真空烘箱中在42。C持续12小时，以给出0.44g(31%,HPLC纯度98.5。/。)。将滤液以及水洗涤溶液合并而且进行浓缩以用于第二批产物的进一步的分离。^NMR(D20-NaOD，pH6.0卯m:7.59(d，J=7.7Hz,1H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、7.15-7.12(m,2H)、7.05(t，J=7.2Hz，1H)、4.47-4.44(m，1H)、3.41(t，J=6.0Hz,1H)、3.29-3.25(m,1H)、3.03-2.97(m,1H)、2.3-2.1(m，2H)、1.83-1.58(m,2H)。HPLC方法柱XTermMSC185jLim4.6x250mm。流动相A=水相4mMTris、2mMEDTA、pH7.4:B二有才几相CH3CN。梯度程序B%:0min.5%,15min.55%,30min.55%，32min.5%，40min,5%。1ml/min。注射体积=5/xL。波长222、254、282、450跳产物的Rt=6。5min。本发明所制备的Thymodepressin在水中具有每ml水从大约20mg至23mg的溶解度。在程序A&B中水洗涤起到去除无机盐(例如氯化钠或氯化锂)的作用。在大规模制备中，水洗液(aqueouswashing)的体积能通过计算无机盐存在的量以及使用溶解度来控制，以确定所要求的洗涤产物的水量。由于可以对本发明的优选实施方案做出许多变化，而没有离开本发明的范围，所以在此包含的所有材料旨在被理解成是本发明的阐述，而没有限制的意思。7权利要求1.晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸，其特征为如图1所展示的X射线粉末法衍射图。2.晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸，其特征为以下X射线粉末法衍射图，该衍射图由以下各项来表达晶面间距d、布拉格角26、以及相对强度(表达为相对于最强射线的一个百分数)<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>3.用于制备不含无机盐的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一种水相方法，该方法包括以下步骤(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的一种溶液；或制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH石咸加成盐的一种溶液；(b)用一种碱金属氢氧化物溶液或一种无机酸溶液将pH调节至对于该二酸形式占主导的pH,以引起H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀；(c)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(d)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D隱iGlu-D-Trp-OH。4.晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1),其特征为如图2所展示的X射线粉末法衍射图。5.晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1),其特征为以下X射线粉末法衍射图，该衍射图由以下各项来表达晶面间距d、布拉格角29、以及相对强度(表达为相对于最强射线的一个百分数)角度[。2e]d值[A]相对强度[%]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>6.非晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸铵盐(1:1)。7.用于制备不含无机盐的H-D-iGlu-D-Trp-OH的单铵盐的一种方法，该方法包括以下步骤(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的一种溶液；(b)用一种金属氢氧化物溶液将pH调节至对于该一价盐形式占主导的pH;(c)使来自步骤(b)的溶液经受一种离子交换树脂以及用水洗脱的处理，把来自该溶液中的盐的金属离子交换成氢离子，直到洗脱液的pH为/人大约5.7至大约7.0;(d)将该离子交换树脂与一种基于氨的再生剂溶液进行接触，该再生剂溶液的作用是将其中的离子与包含在该离子交换树脂中的所感兴趣的H-D-iGlu-D-Trp-OH进行交换，由此形成包含H-D-iGlu-D-Trp-OH的铵盐的一种再生剂洗脱液；并且(e)把来自步骤(d)的溶液的溶剂蒸发，以给出该粗制铵盐；并且进一步包括以下步骤(f)将来自步骤(e)的铵盐溶解于水中并缓慢加入异丙醇，这样形成一个单铵盐的沉淀；并且(g)对来自步骤(f)的产物进行真空干燥，以给出H-D画iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)的晶态形式；或者(h)使来自步骤(e)的材料经受硅胶层析处理，以异丙醇以及氨溶液作为洗脱液，并用溶剂蒸发去除异丙醇，或将步骤(g)中的产物溶解于水中，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐(1:1)在水中的一种溶液；并且(i)将来自步骤(h)的产物进行真空干燥，以给出H-D國iGlu-D-Trp陽OH、铵盐(1:1)的非晶态形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>8.如;K利要求3或7所述的方法，其中该酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，该氢氯化物是由包括以下步骤的一种方法制成(i)具有化学式I的一种化合物的碱性水解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri是选自下组，其构成为d-C4烷基以及苯曱基，并且R2是C,-Q烷基，其条件是C4烷基不是叔丁基，使用水中的金属氢氧化物以及在曱醇存在下的一种惰性溶剂，以给出不含其4也非对映异构体的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(ii)在一种惰性有机溶剂中来自步骤(i)的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的氯化氢脱保护；以及将溶剂蒸发，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH的氢氯化物盐。9.如权利要求3或7所述的方法，其中该酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，并且在步骤(a)中的酸加成盐的溶液是通过一种方法而制成的，该方法包括(a)具有化学式n的一种化合物的氢化作用其中W是苯曱基并且112是选自下组，其构成为苯曱基以及氢，使用甲醇或乙醇中的钯/炭；(b)使用硅胶层析法对来自步骤(a)的粗制H-D-iGlu-D-Trp-OH的纯化，使用异丙醇以及水作为一种洗脱液；并且(c)用水中的盐酸处理来自步骤(b)的材料，以给出一种在水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH氬氯化物的溶液。10.如权利要求3所述的方法，其中在步骤(a)中的H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐的溶液是通过一种方法制成的，该方法包括(a)二肽Boc-D-Glu-(y-D-Trp-OR2)-a-OR1的酸脱保护，其中R1与R"各自均独立地是选自下组，其构成为CrQ烷基以及苯曱基；(b)用一种水中的金属氢氧化物以及在曱醇存在下的一种惰性溶剂对来自步骤(a)的产物的碱性水解，其中该金属氢氧化物是选自下组，其构成为氢氧化钠、氢氧化钾以及氢氧化锂；(c)用一种不溶于水的溶剂对来自步骤(b)的材料的萃取，并对水层进行分离；(d)调节来自步骤(c)的水相的pH至从大约6至大约7的一个pH;并且(e)来自步骤(d)的溶液的将溶剂蒸发，以产生一种溶液，该溶液包含大约一份溶质比少于大约8份水的一个预计的比率，其中该溶质是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐。11.用于从不含无机盐的晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH制备H-D-iGlu-D-Trp-OH的单铵盐的一种方法，该方法包括以下步骤(a)将晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH加入到少于大约一当量的氢氧化铵溶液中；(b)用氢氧化铵将pH从大约6调节至大约7;(c)将溶剂蒸发，以给出一种油；加入异丙醇并搅拌，以产生该单铵盐的沉淀；(d)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(e)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH单铵。12.使用如在图7以及图8中所展示的形态分析图计算，对pH在大约2.5至大约3.0的晶态的H-D-iGlu-D-Trp-OH的分离。13.如权利要求3所述的用于制备不含无机盐的H-D-iGlu-D-Trp-OH的方法，该方法包括(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的一种溶液；(b)用一种碱金属氢氧化物溶液将pH调节至对于该二酸形式占主导的pH;(c)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(d)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH。14.如权利要求3所述的用于制备不含无机盐的H-D-iGlu-D-Trp-OH的方法，该方法包括(a)制备在一种基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH碱加成盐的一种溶液；(b)用一种无机盐溶液将pH调节至对该二酸占主导的pH，以引起H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀；(c)回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH;并且(d)将从步骤(c)得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu画D画Trp-OH。15.如权利要求13所述的方法，其中在步骤(a)中的酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氬氯化物。16.如权利要求13或14所述的方法，其中在步骤(b)中占主导的pH是从大约2.5至大约3.0。17.如权利要求8所述的方法，其中Ri是苯曱基并且I^是曱基。18.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(i)中的惰性溶剂是选自甲醇以及叔丁基曱醚，并且该金属氢氧化物是选自下组，其构成为氢氧化钠、氢氧化锂、以及氢氧化钾。19.如权利要求10所述的方法，其中在步骤(a)中的化学式Boc-D-Glu-(7-D-Trp-OR2)-o;-OR1的化合物中，R1是选自下组，其构成为曱基以及苯曱基，并且f是选自下组，其构成为曱基以及乙基。20.如权利要求10所述的方法，其中在步骤(b)中的惰性溶剂是选自下组，其构成为曱醇以及叔丁基曱醚。21.如权利要求7所述的方法，其中在步骤(a)中的酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，在步骤(b)中对于该一价盐占主导的pH是从大约5.7至大约7.0，并且在步骤(c)中的离子交换树脂是AMBERLYST15。22.—种H-D-Glu-(7-D-Trp-OR2)-o;-OR1的化合物以及它的药学上可接受的酸加成盐类，其中W与f各自独立地是选自下组，其构成为苯曱基以及d-Q烷基。23.—种药物组合物，包括如权利要求6所述的非晶态单铵盐或者如权利要求4或5所述的晶态盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。24.如权利要求6所述的非晶态的单铵盐或者如权利要求4或5所述的晶态盐作为一种抗银屑病药剂的用途。25.—种药物组合物，包括如权利要求1或2所述的化合物的晶态盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。26.如权利要求1或2所述的晶态化合物作为一种抗银屑病药剂的用途。全文摘要提供一种用于制成纯的晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的方法，它包括对基本上纯的N-叔-丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸或它的二酯进行脱保护的步骤，以产生基本上纯的D-异谷氨酰基-D-色氨酸。还提供了一种用于从基本上纯的N-叔-丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸中制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的纯的单铵盐的方法。D-异谷氨酰基-D-色氨酸、铵盐(1∶1)是一种稳定的药物固体。文档编号C30B7/14GK101605806SQ200780049721公开日2009年12月16日申请日期2007年11月26日优先权日2006年11月28日发明者布莱斯·恩扎姆巴,王颖声,莉莉·余,谭添发,赵炎青,里吉斯·梁-童申请人:阿普泰克斯科技公司