专利名称：药物的筛选方法以及药物组合设计方法
技术领域：
本发明所属领域为药物设计与筛选领域，具体而言是计算机辅助药物筛选和药物组合设计。
背景技术：
建立基于计算机的疾病模型，进行计算机辅助药物筛选与设计，被认为是缩短新药研发周期、降低研发费用、提高针对性、提高成功率的有效手段。现有的计算机辅助药物筛选主要基于药物分子的结构信息，而药物组合的理性设计也是基于临床前细胞毒性实验来进行，因此具有一定的局限性。在肿瘤药物研发流程中， 药物与药物靶标之间的相互作用模型、临床前细胞模型发挥了重要作用。但是，许多药物进入临床实验后被证明无效，或者由于毒性而不可接受。这些包括许多近年在临床实验中失败的靶向治疗药物，例如用于肺癌治疗的EGFR和VEGF组合抑制剂。这些事实说明现有的临床前实验模型不能很好地模拟药物进入人体后的在体过程。现有用于计算机辅助药物筛选与药物组合设计的计算机模型中，缺乏对药物靶标的网络性的考虑恶性肿瘤等复杂疾病的发生、发展机制均与分子网络的行为密切相关。从单个靶标出发进行药物设计与筛选， 往往不能代表药物对细胞或病人的全局影响；而药物靶标的网络性与药物临床试验成功率密切相关。。因此，需要开发计算机辅助药物筛选与药物组合设计的新方法，克服现有计算机辅助药物筛选和药物组合设计方法的不足。
发明内容
本发明的目的是建立一种新的计算机辅助药物筛选与药物组合设计的方法，该方法有效克服了现有药物设计与筛选方法模型中未考虑药物靶标网络性的缺点。本发明提供了一种对疾病筛选候选药物的方法，所述方法包括步骤1)选择一种物种中与所述疾病相关的基因，建立基因协同网络，其中基因形成所述网络的节点，基因之间有关联则在相应基因节点间形成连线；2)将候选药物处理所述物种的生物体、部分或样品，选择可被该药物直接或间接扰动的基因，即经药物处理后表达或量变化的基因或基因产物，或者与该药物敏感性统计相关的基因；3)在上述网络中，标注所述被扰动的基因或产物对应的节点；计算药物对各个基因的扰动值(Di)如果一个基因被扰动，计数为1，否则为0 ；计算药物对各条边(节点间连线)的扰动值(Dp，如果一个边连接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的扰动值同时为 1，该连线(边)的扰动值才为1，否则为0;4)计算所述药物的对所述基因网络的扰动效率(E)
权利要求
1.一种对疾病筛选候选药物的方法，所述方法包括步骤1)选择一种物种中与所述疾病相关的基因，建立基因协同网络，其中基因形成所述网络的节点，基因之间有关联则在相应基因节点间形成连线；2)将候选药物处理所述物种的生物体、部分或样品，选择可被该药物直接或间接扰动的基因，即经药物处理后表达或量变化的基因或基因产物，或者与该药物敏感性统计相关的基因；3)在上述网络中，标注所述被扰动的基因或产物对应的节点；计算药物对各个基因的扰动值Di 如果一个基因被扰动，计数为1，否则为0 ；计算药物对各条边，也即节点间连线的扰动值Dp如果一个边连接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的扰动值同时为1，该条边的扰动值才为1，否则为0;4)计算所述药物的对所述基因网络的扰动效率E
2.一种对疾病筛选已知药物的配伍候选药物的方法，所述方法包括步骤1)选择一种物种中与所述疾病相关的基因，建立基因协同网络，其中基因形成所述网络的节点，基因之间有关联则在相应基因节点间形成连线；2)将已知药物处理所述物种的生物体、部分或样品，选择可被该药物直接或间接扰动的基因，即经药物处理后表达或量变化的基因或基因产物，或者与该药物敏感性统计相关的基因；3)将候选药物处理所述物种的生物体、部分或样品，选择可被该药物直接或间接扰动的基因，即经药物处理后表达或量变化的基因或基因产物，或者与该药物敏感性统计相关的基因；4)将所述已知药物与候选药物扰动的基因进行合并，在所述网络中，标注所述被扰动的基因或产物对应的节点；计算药物对各个基因的扰动值(Di)如果一个基因被扰动，计数为1，否则为0 ；计算药物对各条边(节点间连线)的扰动值(Dp，如果一个边连接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的扰动值同时为1，该连线(边)的扰动值才为1，否则为0;5)计算所述药物组合对所述基因网络的扰动效率(E)
3.权利要求1和2的方法，其中步骤1中的基因包括编码基因和功能性RNA。
4.权利要求3的方法，其中所述功能性RNA包括微小RNA、其它小RNA、长非编码RNA。
5.权利要求1和2的方法，其中步骤1所述基因网络中，基因之间的关系是遗传性相互作用、蛋白质相互作用中的一种或多种的组合。
6.权利要求1和2的方法，其中步骤1所述基因网络中，基因之间的关系是由一种类似协同致死的遗传性相互作用组成。
7.权利要求1和2的方法，其中所述药物包括核酸、小分子化合物、天然产物、植物药、 中药单体、中药复方中的一种或多种组合。
8.权利要求7的方法，其中所述核酸是外源导入的DNA、RNA、micr0RNA、小RNA、长非编码RNA中的一种或其组合。
9.权利要求7的方法，其中所述药物是下列至少一种分子DNA、RNA、microRNA、小RNA、 长非编码RNA的抑制剂或拮抗剂。
10.权利要求1和2的方法，其中所述药物扰动的基因是由下列至少一种方式构建 (1)某生物系统经药物处理后的分子变化谱；( 与药物作用后生物系统表型相关的分子谱。
全文摘要
本发明涉及计算机辅助药物筛选和药物组合设计的方法。该方法有效克服了现有药物设计与筛选方法模型中未考虑药物靶标网络性的缺点。
文档编号G06F19/18GK102289606SQ20111018578
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月5日 优先权日2011年7月5日
发明者刘长宁, 李莹辉, 杨正茂, 梁峰吉, 熊江辉, 王晨, 陈善广, 魏维 申请人:中国航天员科研训练中心