专利名称：一种发酵生产过程控制方法及应用的利记博彩app
技术领域：
本发明属于工业控制领域，具体涉及发酵生产过程控制方法及应用。
背景技术：
发酵过程广泛应用于生物制药、食品加工等行业。发酵过程优化是发酵工程生产 中的主要问题，是在已提供菌种和放罐条件的基础上，寻求使产能/成本比最大，产品质量 最好的操作工艺。发酵过程优化是一个动态优化问题没有稳定的工作点、时变和非线性的 动力学特性、存在生产约束。随着提高产品质量的需求和市场竞争的加剧，发酵过程的优化与控制受到广泛重 视。发酵过程优化的关键在于最优补料曲线的确定与调整。由于发酵过程的复杂性，目前发 酵生产过程基本是通过人工分析实验数据得到可行的操作工艺，经放大进行工业生产，但 该工艺并不是最优的，控制不同的操作条件，基本相同的投料量也会得到完全不同的产量， 而且整个生产过程处于开环状态，过程扰动和参数变化等不确定因素对最终的产品质量影 响很大。
发明内容
本发明提供了一种能够有效补偿发酵生产过程中的不确定性对产品性能指标的 影响，实现对发酵生产过程产量的闭环优化控制的发酵生产过程控制方法。一种发酵生产过程控制方法，包括以下步骤(1)以发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型解析得到离线发 酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式；其中，所述的从离线发酵过程模型解析得到 的离线发酵生产过程中的最优补料曲线由最大极值弧、最小极值弧和奇异弧组成，与其对 应的所述的解析表达式为三段表达式；以发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型计算得到离线发酵生 产过程中的最优补料曲线的数值解和最优状态变量的数值解；将离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式与数值解相结合，确定离线 发酵生产过程中的最优补料曲线的实际表达式；其中，所述的从离线发酵过程模型解析得到发酵生产过程中的最优补料曲线的解 析表达式，是基于极大值原理，利用最优性必要条件，对离线发酵过程模型求解实现的。离 线计算时，不考虑实际发酵生产过程中的不确定性因素，此时的离线发酵生产过程模型为 标称模型。其中，所述的从离线发酵过程模型计算得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线 的数值解和最优状态变量的数值解，包括以下步骤将补料速率离散化，利用离线发酵过程模型的最优性必要条件，采用数值优化方 法求解离散后补料速率的非线性规划问题，得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的数 值解和最优状态变量的数值解。
其中，所述的离线发酵生产过程中的最优补料曲线的实际表达式，包括所述的最 优补料曲线的解析表达式的实际组成、组成顺序以及切换条件。所述的状态变量为底物浓 度、微生物浓度或产物浓度。所述的基于数值优化方法、极大值原理及最优性必要条件，确定保证产量最大化 的最优输入曲线分段表示形式、所需跟踪的最优状态变量及分段之间的切换条件；该方法 既是一种定性分析，得到最优输入曲线的结构及所需跟踪的状态变量；也是一种定量分析， 得到状态变量的最优值作为跟踪控制的目标值。(2)将步骤(1)计算出的最优状态变量作为目标值，采用通用模型控制算法，建立 实际发酵生产过程的反馈控制回路，在状态变量偏离最优值时，通过实时调节补料速率，使 得状态变量趋近于最优值，从而通过对状态变量最优值的实时跟踪来实现发酵生产过程中
产量最大化。所述的通用模型控制算法，详见P. L. Lee,等.在题名为“Genericmodel control (GMC) ” (Comp. Chem. Eng.，1988，vol. 6，573-580)中所公开的内容。以优化过程中经一次离线计算得到的最优状态值最为目标值进行跟踪控制，闭环 反馈回路保证过程的最优性及鲁棒性，将无稳定状态的间歇过程的优化问题转化为控制问 题，以消除实际发酵生产过程中的不确定因素对生产产量的影响。本发明还提供了所述的发酵生产过程控制方法在酿酒酵母酶的发酵生产过程中 的应用，包括以下步骤(1)以酿酒酵母酶的发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型解 析得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式；以酿酒酵母酶的发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型计算得 到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的数值解和葡萄糖浓度的最优数值解；将离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式与数值解相结合，确定离线 发酵生产过程中的最优补料曲线的实际表达式；(2)将步骤(1)计算出的最优状态变量作为目标值，采用通用模型控制算法，建立 实际发酵生产过程的反馈控制回路，在葡萄糖浓度偏离最优值时，通过实时调节补料速率， 使得葡萄糖浓度趋近于最优值，从而通过对葡萄糖浓度量最优值的实时跟踪来实现酿酒酵 母酶的发酵生产过程中产量最大化。本发明中，综合考虑发酵生产过程的特点和实际生产情况，将发酵过程的优化和 补料曲线的实时控制相结合，将对产量最大化的优化问题转化为对最优状态变量的跟踪控 制，能有效补偿生产过程中的不确定性对产品性能指标的影响，实现对发酵过程产量的闭 环优化控制。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果1、通过基于优化和反馈控制相结合的发酵生产过程控制方法，对补料曲线进行在 线实时调节，使得状态变量在生产过程中一直趋近于最优值，能有效补偿发酵过程中不确 定因素对生产过程的影响，最终的产品性能指标(生产产量)较现有方法有显著提高。2、反馈控制回路中控制器结构简单，参数易于调节，直接利用测量值对补料曲线 进行调节，无需进行在线估计或辨识模型参数，计算量小，对不确定性的响应更灵敏，调节 速度快。
图1为本发明的发酵生产过程控制方法流程图；图2为本发明的发酵生产过程控制方法中闭环优化控制系统结构示意图；图3为离线数值优化的葡萄糖浓度曲线；图4为离线数值优化的酶活性曲线；图5为离线数值优化的性能指标1曲线；图6为离线数值优化的性能指标J2曲线；图7为离线数值优化的补料速率曲线；图8为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的葡萄糖浓度曲线；图9为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的酶活性曲线；图10为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的性能指标1曲线；图11为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的性能指标J2曲线；图12为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的补料速率曲线；图13为呼吸作用参数发生变化时采取开环优化的葡萄糖浓度曲线图14为呼吸作用参数发生变化时采取开环优化的酶活性曲线；图15为呼吸作用参数发生变化时采取开环优化的性能指标1曲线；图16为呼吸作用参数发生变化时采取开环优化的性能指标J2曲线；图17为呼吸作用参数发生变化时采取开环优化的补料速率曲线；图18为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的葡萄糖浓度曲线 对比；图19为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的酶活性曲线对 比；图20为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的性能指标1曲线 对比；图21为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的性能指标J2曲线 对比；图22为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的补料速率曲线对 比。
具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。如附图1所示，一种发酵生产过程控制方法，包括如下步骤(1)针对标称模型的离线优化部分实际发酵生产过程模型如下X = f{x,θ) + g{θ)u ,x(0) = x0(i)其中，X为状态变量(包括底物浓度、微生物浓度及产物浓度)，X(1为发酵初始条 件，f 为非线性映射，g为输入矩阵，u为控制量(补料速率)，0为发酵过程中的不确定性参数。
实际发酵生产过程动态优化问题为 umin^u^umax, T(x(tf))其中，tf为发酵结束时间，T (x (tf)为终端约束条件，ufflax和umin为补料速率上下限 的物理约束。离线计算时，不考虑实际发酵生产过程中的不确定性因素(0)，此时的发酵生产 过程模型为离线发酵生产过程模型，为= + ，称为标称模型。离线计算时，发酵生产过程模型(标称模型)下的优化问题，采用汉密尔顿方法解 决。汉密尔顿函数H为H = A Tf (x) +gu(iii)其中，\兴0为拉格朗日乘子，为X的转置矩阵。由庞特里亚金极大值原理，将离线发酵生产过程模型的优化问题中目标函数求极 值问题转化为对汉密尔顿函数H求极值。由此可得最优性必要条件为 由于发酵生产过程中存在对于补料速率的上下界约束，这决定了其最优补料曲线 u*表现为分段连续的形式，即 即发酵过程的最优补料曲线是由U_、UniiI^nUs5段组成，每一段控制曲线称为弧， 其中u_、ufflin分别称为最大极值弧、最小极值弧，us称为奇异弧，us按下式(vi)计算，并满 其中， 由此，根据最优性必要条件，对离线发酵生产过程模型进行解析，得到了最优补料 曲线的解析表达式，为可能的三段表达式。为了进一步确定最优补料曲线实际是由哪几段 表达式组成、各段表达式之间的组成顺序、以及各段表达式切换的条件，以下将结合离线数 值优化来进一步计算。将时间域
分为N-1个等间隔，0 <、< . . . <tN= tf’将补料速率U离散 化即参数化表示。在每个间隔中用M阶拉格朗日插值多项式逼近补料速率u，以第k个间隔 为例，离散后的补料速率uk(t)为
(ix)
其中，y为发酵过程状态观测值，h为观测矩阵；
如果y偏离期望的稳定状态/ = h (x*)，则要求y能快速逼近/并减小偏差，有
问题转化为使二次型目标函数
k最小化，其中w为正定
阵。该最小化问题等价于求解i- =0，可得补料速率U。其中&、1(2为控制器参数。u = (K: (x-x*) +K2 f (x-x*) dt_hxf (x)) /hxg (xi i)利用通用模型控制策略跟踪x*的过程，如图2所示，由于生产过程中的不确定性， 使当前状态X的观测值偏离给定值最优值)，以它们之间的偏差e = X-x*,作为通用模 型控制器的输入，构成闭环反馈控制回路，通过控制量u(如公式(xii)所示)来消除偏差 e，以降低不确定性对发酵过程的影响。以下将以本发明的发酵生产过程控制方法在酿酒酵母酶的发酵生产过程中的应 用为例，来详细说明本发明的发酵生产过程控制方法的实现。酿酒酵母酶分批发酵培养的补料优化问题，考虑如下性能指标1和J2。其中，性 能指标1体现产量的大小，性能指标J2考虑产量和发酵时间，J2中的第二项0. 3tf是指对 发酵时间的惩罚，时间tf越长，产量J2越小。
0 彡 u 彡 0.6L/hVt/ <1.21其中S为底物(葡萄糖)浓度(g/L，克/升)、X为生物量浓度，也称酵母细胞浓 度(Optical Density缩写为0D，光学密度)、P为酶活性(units/mL 0D，单位/毫升 光 学密度)、V为体积(L，升)、Sin为补料浓度(g/L，克/升)、0为底物消耗率(L/h 0D,升 /小时 光学密度)、P为细胞增长率(L/h g glucose,升/小时 克葡萄糖)、P为产物 得率(units/OD h gglucose，单位/光学密度 小时 克葡萄糖)、u为补料速率(L/h， 升/小时)，Vtf彡1. 2L为最终体积约束。酿酒酵母酶发酵过程其它模型参数列举如下Rr-(有氧)呼吸通量，Rr = krS/ (Kr+S)kr = 0. 55L/(h 0D)，最大呼吸流，Kr = 0. 05g/L,呼吸方式饱和常数Rt-葡萄糖摄取总量，Rt = max {ktS/ (Kt+S)，Rr}kt = 1. 25L/(h 0D)，最大葡萄糖消耗率
8
Kt = 0. 95g/L，葡萄糖消耗饱和常数Rf_ (无氧)发酵通量，Rf = Rt-RrO-酶生成率，O = 6. 25S/(0. 1+S+2S2)Yxr-呼吸方式下的细胞得率，Yxr = 0. 60D/g glucoseYxf-发酵方式下的细胞得率，Yxf = 0. 150D/g glucosekd = 1. 85ho (S) = Rty (S) = Rr Yxr+Rf Yxfp (S) = 0-kd P发酵初始条件S(0) = 5. Og/L ；X(0) = 0. 150D ；P(0) = 0. 1 units/OD mL ；V(0) = 0. 6L。离线数值优化结果如图3 7所示。其中图3为离线数值优化的葡萄糖浓度曲 线，图4为离线数值优化的酶活性曲线，图5为离线数值优化的性能指标1曲线、图6为离 线数值优化的性能指标J2曲线，图7为离线数值优化的补料速率曲线。离线数值优化得到 最优状态为葡萄糖浓度S* = 0. 225g/L，该发酵过程最优补料曲线由极值弧umin = 0和奇异 弧、=RtXV/(Sin-S*)组成，它们之间的切换条件为葡萄糖浓度S = S*时。从微生物发酵角度来说，初始的葡萄糖浓度S(0)过高，会抑制酿酒酵母酶的基因 表达，使得酵母细胞有氧呼吸达到饱和，摄入多余的葡萄糖用来进行无氧发酵，代谢产物是 酒精。发酵液中过多的酒精积累会损伤酵母细胞，所以尽可能保证酵母菌处于有氧呼吸状 态，以提高细胞对葡萄糖的利用率，过高的葡萄糖浓度还会抑制酶的生成。因此发酵初始阶 段补料速率为零，以尽快降低葡萄糖浓度直到s = S*，其后，以us进行补料使葡萄糖浓度始 终保持在S*。发酵生产受外界干扰，会导致补料浓度Sin及发酵动力学参数飘移发生变化，此处 的发酵动力学参数为呼吸通量艮中的呼吸作用参数kri，krl = 0. 55(L/h 0D)为最大呼吸 流，发酵过程中其实际值不大于0. 55。当存在上述不确定性时，如果此时仍然以离线得到的补料策略进行生产，将会使 发酵性能指标降低。图8 12给出了补料浓度Sin发生扰动时采取离线得到的补料策略进行开环优化 的结果示意图，其中，理想状态下补料浓度为10克/升，补料浓度sin发生扰动时对比补料 浓度为9. 65克/升或10. 35克/升。图8为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的葡萄 糖浓度曲线；图9为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的酶活性曲线；图10为补料浓 度Sin发生扰动时采取开环优化的性能指标丄曲线；图11为补料浓度Sin发生扰动时采取 开环优化的性能指标J2曲线；图12为补料浓度Sin发生扰动时采取开环优化的补料速率曲 线。显然可以看出，以离线得到的补料策略采取开环优化进行生产，发酵性能指标较理想状 态降低。图13 17给出了呼吸作用参数发生变化时采取离线得到的补料策略进行开 环优化的结果示意图，其中，理想状态下kri = 0. 55(L/h 0D)，发生变化时为0. 45 (L/ h-0D)o图13为呼吸作用参数、发生变化时采取开环优化的葡萄糖浓度曲线；图14为呼 吸作用参数kri发生变化时采取开环优化的酶活性曲线；图15为呼吸作用参数生变化
时米取开环优化的性能指标Ji曲线；图16为呼吸作用参数、发生变化时米取开环优化的 性能指标J2曲线；图17为呼吸作用参数、发生变化时采取开环优化的补料速率曲线。显 然可以看出，以离线得到的补料策略采取开环优化进行生产，发酵性能指标较理想状态降 低。基于以上的情况，当存在不确定条件下需要采取本发明方法的闭环优化控制，控 制过程如下 同时考虑上述的两种不确定因素的变化补料浓度Sin以均值10g/L，标准差 1. 25g/L变化；呼吸作用参数在0. 35 0. 55 (L/h -0D)之间随机变化，采用所设计的优 化控制器分别作了 10个实验，控制结果如图18 22中实线所示，性能指标的平均值见表 1。图18为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的葡萄糖浓度曲线 对比；图19为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的酶活性曲线对比；图 20为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的性能指标1曲线对比；图21 为存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的性能指标J2曲线对比；图22为 存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的补料速率曲线对比。各图中虚线为 开环优化控制结果，实线为闭环优化控制结果。表1各情况下性能指标对比 由图18 22所示的存在两种不确定因素时采取开环优化与闭环优化控制的结果 对比图和上述表1所示的性能指标的平均值对比，可以明显看出在开环状态下，由于发酵 过程中不确定性的影响，导致性能指标1和J2均显著下降。采用本发明中的闭环优化控 制方法，结果已接近无不确定性的理想状态，与开环优化相比，性能指标1和J2分别提高了 24%和9. 7%，可显著提高经济效益。
权利要求
一种发酵生产过程控制方法，其特征在于，包括以下步骤(1)以发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型解析得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式；以发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型计算得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的数值解和最优状态变量的数值解；将离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式与数值解相结合，确定离线发酵生产过程中的最优补料曲线的实际表达式；(2)将步骤(1)计算出的最优状态变量作为目标值，采用通用模型控制算法，建立实际发酵生产过程的反馈控制回路，在状态变量偏离最优值时，通过实时调节补料速率，使得状态变量趋近于最优值，从而通过对状态变量最优值的实时跟踪来实现发酵生产过程中产量最大化。
2.如权利要求1所述的发酵生产过程控制方法，其特征在于，所述的从离线发酵过程 模型解析得到发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式，是基于极大值原理，利用最 优性必要条件，对离线发酵过程模型求解实现的。
3.如权利要求1所述的发酵生产过程控制方法，其特征在于，所述的从离线发酵过程 模型解析得到的离线发酵生产过程中的最优补料曲线由最大极值弧、最小极值弧和奇异弧 组成，相应地，所述的解析表达式为三段表达式。
4.如权利要求1所述的发酵生产过程控制方法，其特征在于，所述的从离线发酵过程 模型计算得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的数值解和最优状态变量的数值解，包 括以下步骤将补料速率离散化，利用离线发酵过程模型的最优性必要条件，采用数值优化方法求 解离散后补料速率的非线性规划问题，得到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的数值解 和最优状态变量的数值解。
5.如权利要求1或3所述的发酵生产过程控制方法，其特征在于，所述的离线发酵生产 过程中的最优补料曲线的实际表达式，包括所述的最优补料曲线的解析表达式的实际组 成、组成顺序以及切换条件。
6.如权利要求1所述的发酵生产过程控制方法，其特征在于，所述的状态变量为底物 浓度、微生物浓度或产物浓度。
7.如权利要求1 6任一所述的发酵生产过程控制方法在酿酒酵母酶的发酵生产过程 中的应用，其特征在于，包括以下步骤(1)以酿酒酵母酶的发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型解析得 到离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式；以酿酒酵母酶的发酵生产过程中产量最大化为目标，从离线发酵过程模型计算得到离 线发酵生产过程中的最优补料曲线的数值解和葡萄糖浓度的最优数值解；将离线发酵生产过程中的最优补料曲线的解析表达式与数值解相结合，确定离线发酵 生产过程中的最优补料曲线的实际表达式；(2)将步骤(1)计算出的最优状态变量作为目标值，采用通用模型控制算法，建立实际 发酵生产过程的反馈控制回路，在葡萄糖浓度偏离最优值时，通过实时调节补料速率，使得 葡萄糖浓度趋近于最优值，从而通过对葡萄糖浓度量最优值的实时跟踪来实现酿酒酵母酶 的发酵生产过程中产量最大化。
全文摘要
本发明公开了一种发酵生产过程控制方法，包括先通过离线解析和数值优化计算确定最优状态的数值解、最优补料曲线的实际表达式，再以确定的最优状态的数值解为目标值，采用通用模型控制算法，建立实际发酵生产过程的反馈控制回路，根据状态变量偏离最优值的反馈量来实时调节补料速率，实现对状态变量最优值的实时跟踪，保证发酵生产过程中产量最大化。本发明还公开了所述控制方法在酿酒酵母酶的发酵生产过程中的应用。本发明控制方法可降低生产过程中的不确定因素对性能指标的影响；不需对过程模型进行在线修正及在线梯度计算，避免了重复优化在线计算量大、需要持续激励等缺陷；被控变量物理意义明确，控制器参数易于调节，适合实际的生产过程。
文档编号G05B13/04GK101859106SQ201010207208
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月23日 优先权日2010年6月23日
发明者王伟, 王海清, 陈 峰 申请人:浙江大学