一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法
【专利摘要】本发明公开了一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，所述方法包括以下步骤：(1)选择测试体进行中药注射剂给药，延后T1、T2......TN取样，建立血清指纹图谱g1、g2......gN，N≥1；(2)分别选择测试体，以中药?西药注射剂或以西药?中药注射剂联用给药，联用给药间隔时间t1、t2.......tn，n＞1；(3)在不同间隔时间的联用给药后，分别延后T1、T2......TN取样，建立血清指纹图谱，用矩阵表示；(4)将步骤(3)矩阵中每一行的血清指纹图谱分别与步骤(1)的血清指纹图谱一一对应比照，从而确定中西药注射剂序贯联用合理间隔时间。本发明的方法是首次科学界定了中西药注射剂联合用药的合理给药间隔时间；本发明的方法操作简单，实用性强，可大规模地推广应用。
【专利说明】
一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法
技术领域
[0001] 本发明属于中西药应用的技术领域，具体涉及一种评价中西药注射剂序贯联用间 隔时间的方法。
【背景技术】
[0002] 临床不合理用药是导致中药注射剂不良反应的重要因素之一。临床上为了避免多 种药物混合输注导致不良反应发生率增高，多采用分瓶静脉滴注的方式给药，尽管可以避 免两种药液在体外直接混合发生反应，但是仍然存在两者在体内相互作用的可能，且体内 药物相互作用更为复杂，将会给患者健康造成更大危害。因此，《中药注射剂临床使用基本 原则》规定中药注射剂应单独使用，确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的 间隔时间以及药物相互作用等问题，同时规定中西药注射剂联用应"采用分开、序贯的方法 且中间要冲管"，以此避免连续序贯使用带来的安全隐患。但是，临床仅凭经验在两种药物 之间输入生理盐水，中西药注射剂连续输注时，应间隔多长时间？因此，中西药注射剂序贯 联用时，如何科学制定中西药注射剂的合理给药间隔时间是不容忽视的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是为了解决现有技术中中西药注射剂序贯连用中出现的问题，提供 一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法。
[0004] 为实现上述目的，本发明提供了一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方 法，所述方法包括以下步骤：
[0005] (1)选择测试体进行中药注射剂给药，延后ΤΙ、T2......ΤΝ取样，建立血清指纹图 谱 gl、g2......gN，其中，N彡 1 ;
[0006] (2)分别选择测试体，以中药-西药注射剂联用给药或以西药-中药注射剂联用给 药，联用给药间隔时间ti、t2.......tn，其中，η>1;
[0007] (3)在步骤(2)不同间隔时间的联用给药后，分别延后......TN取样，建立血 清指纹图谱
，其中，为联用给药间隔时间U且完成联用给 药后延迟!^建立的血清指纹图谱，这里N>1;
[0008] (4)将步骤(3)矩阵中每一行的血清指纹图谱分别与步骤（1)的血清指纹图谱gl、 g2......gN一一对应比照，从而确定中西药注射剂序贯联用合理间隔时间。
[0009] 步骤（1)中的血清指纹图谱gl、g2......gN和步骤(3)中的血清指纹图谱G小分别是 中药注射剂单独给药血清指纹图谱和中药-西药注射剂联用给药的血清指纹图谱。
[0010] 所述测试体为SD大鼠，经尾静脉注射给药，然后眼眶静脉取血0.5-1.OmL，离心分 离后，-80 °C冷冻备用。
[0011] 离心分离的转速为10000-14000r，时间为10-15min。
[0012] 采用液质联用技术，建立血清指纹图谱。
[0013] 本发明的有益效果为：
[0014] (1)本发明的方法是首次科学地界定了中西药注射剂联合用药的合理给药间隔时 间。
[0015] (2)本发明的方法操作简单，实用性强，可大规模地推广应用。
【附图说明】
[0016] 图1是实施例1中评价双黄连注射剂-利巴韦林注射剂联用给药间隔时间方法的示 意图；
[0017]图2是实施例1中评价利巴韦林注射剂-双黄连注射剂联用给药间隔时间方法的示 意图；
[0018]图3是实施例1中双黄连注射注射剂单独给药20min后的血清指纹图谱；
[0019]图4是实施例1中双黄连注射注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为Omin，联 用20min后的血清指纹图谱；
[0020]图5是实施例1中双黄连注射剂单独给药170min后的血清指纹图谱；
[0021]图6是实施例1中双黄连注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为150min，联用 20min后的血清指纹图谱；
[0022] 图7是实施例2中清开灵注射剂单独给药20min后的血清指纹图谱；
[0023] 图8是实施例2中清开灵注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为0 m i η，联用 20min后的血清指纹图谱；
[0024]图9是实施例2中清开灵单独给药170min后的血清指纹图谱；
[0025]图10是实施例2中清开灵注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为150min，联用 20min后的血清指纹图谱；
[0026]图11是实施例3中注射用红花黄色素单独给药20min后的血清指纹图谱；
[0027]图12实施例3中注射用红花黄色素与盐酸纳洛酮注射剂联用，间隔时间为Omin，联 用20min后的血清指纹图谱；
[0028]图13是实施例3中注射用红花黄色素单独给药170min后的血清指纹图谱；
[0029] 图14是实施例3中注射用红花黄色素与盐酸纳洛酮注射剂联用，间隔时间为 150min，联用20min后的血清指纹图谱。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合附图和实施例对本发明进行详细地解释说明。
[0031] 实施例1
[0032] -种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，包括以下步骤：
[0033] (1)设置SD大鼠的四个给药组
[0034] a)空白对照组(未给药测试体组）
[0035] b)双黄连注射剂组
[0036] c)双黄连注射剂-利巴韦林注射剂的不同给药间隔时间组 [0037] d)利巴韦林注射剂-双黄连注射剂的不同给药间隔时间组 [0038] 每组十只SD大鼠。
[0039] (2)对于c组，双黄连注射剂-利巴韦林注射剂的间隔时间为. .tn，可设置间 隔时间，双黄连注射剂与利巴韦林注射剂可同时给药。
[0040] 对于d组，利巴韦林注射剂-双黄连注射剂的给药间隔时间为。、^. . .tn，可设置间 隔时间，利巴韦林注射剂与双黄连注射剂可同时给药。
[0041] (3)含药血清样品的制备:处理SD大鼠，尾静脉注射给药，分别延后T^Ts. . .In经眼 眶静脉取血0.5mL，12000r离心分离lOmin给药组血清，_80°C冷冻备用。
[0042] (4)对于b组，在SD大鼠给药后，分别在给药后某几个时间点取血样，采用液质联用 技术，建立血清指纹图谱。
[0043]对于c、d两组，分别在双黄连注射剂与利巴韦林注射剂给药后某几个时间点取血 样，采用液质联用技术，建立血清指纹图谱，采用模式识别，结合主成分分析(PCA)和偏最小 二乘判别分析法(PLS-DA)分析各组血清指纹图谱差异。
[0044] (5)c组或d组的不同间隔时间给药后某个时间点的血清指纹图谱与b组单独给药 后对应时间点的血清指纹图谱进行对比。
[0045]由图1可知，若c组中双黄连注射剂-利巴韦林注射剂间隔150min给药，c组血清指 纹图谱与b组双黄连注射剂组给药后20min的血清指纹图谱对比，若两种的血清指纹图谱类 似，双黄连注射剂与利巴韦林注射剂发生体内药物相互作用的可能性较小，说明间隔时间 150min是双黄连注射剂-利巴韦林注射剂的合理间隔时间；若两种的血清指纹图谱有差异， 说明间隔时间150min有风险，不是双黄连注射剂-利巴韦林注射剂的合理间隔时间。同理， 可对比c组与b组不同时间点的血清指纹图谱。
[0046]由图2可知，若d组中利巴韦林注射剂-双黄连注射剂间隔lOOmin给药，d组血清指 纹图谱与b组双黄连注射剂组给药后20min的血清指纹图谱比较，若两种的血清指纹图谱类 似，说明间隔时间lOOmin是利巴韦林注射剂-双黄连注射剂的合理间隔时间；若两种的血清 指纹图谱有差异，说明间隔时间lOOmin有风险，不是利巴韦林注射剂-双黄连注射剂的合理 间隔时间。同理，可比照d组与b组不同时间点的血清指纹图谱。
[0047]由图3-6可知，双黄连注射剂在单独给药20min后的血清指纹图谱与170min后血清 指纹图谱无差异。双黄连注射注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为Omin，联用20min 后的血清指纹图谱与双黄连注射剂在单独给药20min的血清指纹图谱有差异，说明间隔时 间Omin不是双黄连注射注射剂与利巴韦林注射剂的合理联用时间。双黄连注射注射剂与利 巴韦林注射剂联用，间隔时间为150min，联用20min的血清指纹图谱与双黄连注射剂在单独 给药20min的血清指纹图谱没有差异，说明间隔时间150min在双黄连注射剂与利巴韦林的 合理时间间隔范围内。经反复试验确定，双黄连注射剂与利巴韦林的合理时间间隔一一时 间窗为140min。
[0048] 实施例2
[0049] -种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，包括以下步骤：
[0050] (1)设置SD大鼠的四个给药组
[0051] a)空白对照组(未给药测试体组）
[0052] b)清开灵注射剂组
[0053] c)清开灵注射剂-利巴韦林注射剂的不同给药间隔时间组
[0054] d)利巴韦林注射剂-清开灵注射剂的不同给药间隔时间组 [0055] 每组十只SD大鼠。
[0056] (2)对于c组，清开灵注射剂-利巴韦林注射剂的给药间隔时间为. .tn，清开 灵注射剂与利巴韦林注射剂可同时给药。
[0057]对于d组，利巴韦林注射剂-清开灵注射剂的给药间隔时间为. .tn，，利巴韦 林注射剂与清开灵注射剂可同时给药。
[0058] (3)空白对照组及给药血清样品的制备：处理SD大鼠，尾静脉注射给药，分别延后 TLT2. . .?η，经眼眶静脉取血0.5mL，12000r离心分离lOmin给药组血清和空白对照组血清，_ 80 °C冷冻备用。
[0059] (4)对于b组，在SD大鼠给药后，分别在给药后某几个时间点取血样，采用液质联用 技术，建立血清指纹图谱。
[0060] 对于c、d两组，分别在清开灵注射剂与利巴韦林注射剂给药后某时间点取血样，采 用液质联用技术，建立血清指纹图谱，采用模式识别，结合主成分分析(PCA)和偏最小二乘 判别分析法(PLS-DA)分析各组血清指纹图谱差异。
[0061] (5)c组或d组的不同间隔时间给药后某个时间点的血清指纹图谱与b组单独给药 后对应时间点的血清指纹图谱进行对比。
[0062]由图7-10可知，清开灵注射剂在单独给药20min后的血清指纹图谱与170min后血 清指纹图谱无差异。清开灵注射剂与利巴韦林注射剂联用，间隔时间为Omin，联用20min后 的血清指纹图谱与清开灵注射剂在单独给药20min后的血清指纹图谱有差异，说明间隔时 间Omin不是清开灵注射剂与利巴韦林注射剂的合理联用时间。清开灵注射剂与利巴韦林注 射剂联用，间隔时间为150min，联用20min的血清指纹图谱与清开灵注射剂在单独给药 20min的血清指纹图谱没有差异，说明间隔时间150min在清开灵注射剂与利巴韦林注射剂 的合理联用时间范围内。经反复试验确定，清开灵注射剂与利巴韦林注射剂合理时间间 隔--时间窗为11 Omin。
[0063] 实施例3
[0064] -种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，包括以下步骤：
[0065] (1)设置SD大鼠的四个给药组
[0066] a)空白对照组(未给药测试体组）
[0067] b)注射用红花黄色素组
[0068] c)注射用红花黄色素-盐酸纳洛酮注射剂的不同给药间隔时间组
[0069] d)盐酸纳洛酮注射液-注射用红花黄色素的不同给药间隔时间组
[0070] 每组十只SD大鼠。
[0071] (2)对于c组，注射用红花黄色素-盐酸纳洛酮注射剂的给药间隔时间为ti、 t2. . .tn，注射用红花黄色素与盐酸纳洛酮注射剂可同时给药。
[0072] 对于d组，盐酸纳洛酮注射液-注射用红花黄色素的给药间隔时间. .tn，盐 酸纳洛酮注射液与注射用红花黄色素可同时给药。
[0073] (3)空白对照组及给药血清样品的制备：处理SD大鼠，尾静脉注射给药，分别延后 Ti、T2. . .Tn，经眼眶静脉取血0.5mL，12000r离心分离lOmin给药组血清，_80°C冷冻备用。
[0074] (4)对于b组，在SD大鼠给药后，分别在给药后某几个时间点取血样，采用液质联用 技术，建立血清指纹图谱。
[0075] 对于c、d两组，分别在注射用红花黄色素与盐酸纳洛酮注射液给药后某几个时间 点取血样，采用液质联用技术，建立血清指纹图谱，采用模式识别，结合主成分分析(PCA)和 偏最小二乘判别分析法(PLS-DA)分析各组血清指纹图谱差异。
[0076] (5)c组或d组的不同间隔时间给药后某个时间点的血清指纹图谱与b组单独给药 后对应时间点的血清指纹图谱进行对比。
[0077]由图11-14可知，注射用红花黄色素在单独给药20min后的血清指纹图谱与170min 后血清指纹图谱无差异。红花黄色素与盐酸纳洛酮注射剂联用，间隔时间为Omin，联用 20min后的血清指纹图谱与注射用红花黄色素在单独给药20min后的血清指纹图谱有差异， 说明间隔时间Omin不是红花黄色素与盐酸纳洛酮注射剂的合理联用间隔时间。红花黄色素 与盐酸纳洛酮注射剂联用，间隔时间为150min，联用20min后的血清指纹图谱与注射用红花 黄色素在单独给药20min后的血清指纹图谱没有差异，说明间隔时间150min是红花黄色素 与盐酸纳洛酮注射剂合理联用间隔时间。经反复试验确定，红花黄色素与盐酸纳洛酮注射 剂合理时间间隔 时间窗为120min。
[0078]本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的 任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，其特征在于，所述方法包括W下 步骤： (1) 选择测试体进行中药注射剂给药，延后Τι、Τ2......Τν取样，建立血清指纹图谱gl、 邑2......gN，其中，N>1; (2) 分别选择测试体，W中药-西药注射剂联用给药或W西药-中药注射剂联用给药，联 用给药间隔时间tl、t2.......tn，其中，n>l; (3) 在步骤(2)不同间隔时间的联用给药后，分别延后Τι、Τ2......Τν取样，建立血清指 纹图谱庚中，Gu为联用给药间隔时间ti且完成联用给药后 延迟L建立的血清指纹图谱，运里N>1; (4) 将步骤（3)矩阵中每一行的血清指纹图谱分别与步骤（1)的血清指纹图谱gi、 邑2......gN一一对应比照，从而确定中西药注射剂序贯联用合理间隔时间。2. 根据权利要求1所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，其特征在于，步 骤（1)中的血清指纹图谱gi、g2......gN和步骤(3)中的血清指纹图谱Gu，分别是单用中药注 射剂血清指纹图谱和中药-西药注射剂联用给药的血清指纹图谱。3. 根据权利要求1所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，W步骤(2)中的 间隔时间tn表示。4. 根据权利要求1所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，W步骤(1)和步 骤(3)中延后取样的时间Τη表示。5. 根据权利要求1所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，其特征在于，所 述测试体为SD大鼠，经尾静脉注射给药，然后眼眶静脉取血0.5-1. OmL，离屯、分离后，-80°C 冷冻备用。6. 根据权利要求5所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，其特征在于，离 屯、分离的转速为lOOOO-HOOOr，时间为10-15min。7. 根据权利要求1或2所述的评价中西药注射剂序贯联用间隔时间的方法，其特征在 于，采用液质联用技术，建立血清指纹图谱。
【文档编号】G01N30/02GK106093217SQ201610366206
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】张雅铭, 肖小河, 赵艳玲, 王伽伯, 唐进法
【申请人】中国人民解放军第三0二医院