专利名称：使用约束肿瘤细胞的生化标记的激光成像装置的利记博彩app
技术领域：
本申请涉及序列号为60/036088和60/063590，分别提出于1997年1月17日和1997年10月30日的临时申请，其在此被合并参考并且其优先权在此被要求。
本申请还涉及由Richard J.Grable提出的美国专利5692511，其在此被合并参考。
现有的X射线照相方法的X射线吸收密度分辨率不足以提供可靠的恶性肿瘤早期发现。研究表明超过1cm大小的乳腺肿瘤转移的概率显著增加。这一大小的肿瘤很少在乳房X射线照片中产生足够对比而能被发现。为在乳房X射线照片中产生可被发现的对比需要2-3cm大小。用于传统的乳房X射线照片中肿瘤的推论性探测的钙沉淀看来也关联于大尺寸的肿瘤。由于这些因素，乳房X射线照片在这一条件的探测中已经相对无效了。
今天在诊所和医院中使用的多数乳房X射线照片装置需要胸部压缩技术，它极不舒适并且在很多病例中对患者是痛苦的。另外，X射线构成电离辐射，给作为最普遍应用的乳房X射线照片技术注入了进一步的危险因素。
超声波已被提出作为美国专利4075883，其需要胸部被浸入充满液体的扫描室。美国专利3973126也需要胸部被浸入使用X射线扫描技术的充满液体的腔室。
近来，光的使用且特别是不侵入身体里而揭示内部结构的激光已经被研究。这一技术被称为光学成像。光学成像和光谱学是光学层析成像的关键成分。过去十年的迅速发展已经将光学层析成像推向临床应用的前沿。光学波长光子不象X射线光子那样以直线快速穿透组织。这一现象引起光子在显现于被扫描的样本以外之前分散在组织内部。
因为X射线光子传播基本上是直线的，基于氡转换的相对直接的前向技术已通过使用计算机运算法则被设计于产生计算机化的层析成像图象。若干测量通过360°围绕被扫描目标进行。这些测量，被称为投影，用来幕后放映数据以造成被扫描目标的内部图象代表。
在光学层析成像中，数学公式和投影技术已经被设计来执行有些相似于X射线层析成像的重建功能。为了实施准确的重建，必须知道在其上数据被测量的扫描目标定位点。
检查已被光学扫描的组织的重建图象，需要能够识别显示于组织内的目标类型。一旦目标被识别并且精确的定位被确定，基于光能治疗药物的有效治疗就被启动。
发明目的和概要本发明的一个目的是提供一种使用生化标记以提供被扫描组织内肿瘤细胞精确定位的激光成像装置。
本发明的另一个目的是提供一种使用荧光镜(fluorophore)的激光成像装置，荧光镜约束被扫描组织内的肿瘤细胞从而通过收集当被装置的激光束激励时由荧光镜发出的辐射密度以提供肿瘤细胞的精确定位。
本发明的又一个目的是提供一种激光成像装置，用于组织内患处成像及提供合适的激光波长以激活由生化标记带到患处的光能治疗药物。
本发明的再一个目的是提供一种激光成像装置，用于确定组织表面与患处定位之间的最短路径长度以通过加之于患处的光能治疗药物的激光能量给予有效的照射。
本发明的进一步目的是提供一种能探测组织内患处的存在及定位并同时提供治疗的激光成像装置。
概言之，本发明提供了一种用于重建被扫描目标图象的方法，包括的步骤为提供一个激光束源；提供一个选择性地约束组织内肿瘤细胞的生化标记；将激光束导向被扫描的目标；用激光束环绕目标；提供多个适于同时探测穿过目标之后的激光束的传感器；以及在被激光束激活之后限制传感器仅探测由生化标记释放的辐射。
本发明也提供了一种用以激活加之于组织内非正常细胞的光能治疗(PDT)药物的方法，包括的步骤为提供一个在组织内运载PDT药物的生化标记；扫描组织以查找非正常细胞的位置；确定具有适于PDT药物波长的激光束的最短路径长度；以及将激光束导向非正常细胞以激活PDT药物。
本发明还提供了一种用于目标成像的装置，包括一个用于接收目标在其中被扫描的扫描室；一个置于所述扫描室内的激光束源，用以撞击被扫描的目标，激光束源适于环绕目标；一个置于该室内的传感器排列，每个所述传感器适于探测由加之于肿瘤细胞的生化标记发出的辐射；以及一个编程以获取在每一环绕目标的轨道定位上的每个探测器的输出值来重建目标图象的计算机。
本发明的这些和其它目的将由以下详细描述中变得清楚。
图2是
图1扫描室的平面示意图，显示各个探测器点的有限区域以及通过目标的激光束的光学树形长度。
图3是收集来自每个探测器数据的电路方框示意图。
图4是图2扫描室的示意图。
图5是表示扫描仪轨道上每个角度位置的每个探测器数据点的响应曲线。
图6是显示置于光检测器前面的一个滤光器的探测器部件的扩大截面图。
图7A显示一个生化标签缚于一个恶性肿瘤细胞。
图7B是被生化标记约束的肿瘤细胞群体以及显示生化标签在被激光激励之后发出辐射的示意图。
图8显示探测器看到的荧光镜激励和发射光谱。
图9相似于图8，是被截止滤光器修改的发射光谱。
图10相似于图8，是被带通滤光器修改的发射光谱。
图11A显示伴随光能治疗药物缚于恶性肿瘤细胞的生化标签。
图11B是被运载光能治疗药物的生化标记约束的肿瘤细胞群体以及显示撞击药物的激励激光束的示意图。
图12是图1扫描室的平面示意图，显示激光束定位以提供到肿瘤位置的最小路径长度，其负载着被生化标记运输的光能治疗药物。
发明详述一个扫描装置2，象美国专利5692511所描述的在图1中披露的那样。一位患者4俯卧于装置2的上表面，其胸部6下垂到扫描室8内。来自激光源10的激光束可运行地联接于扫描室8以照射胸部6。
扫描室8被图示于图2的平面图中。扫描室包括多个置于一个电弧中的探测器部件12以确定一个其中目标14被扫描的开口，诸如胸部被定位。激光束16撞击位于点18的目标。从目标18离开的光，诸如被各个探测器部件拾取的光线20，其随之用于提供被扫描目标的图象。光线20表示为从激光束16的进入点18发起并在被扫描目标周界不同点脱离的树形。探测器部件12关于轨道中心22以360°总角度位移成等角增量地数位环绕目标14。目标被轨道23上每个角度位置的激光束16照射并且发自目标的被扫描目标周界上的树形20所描绘的光，在同时获得的时间或者一段时间中的某一瞬时，被各个探测器部件12拾取。每个探测器部件具有导向轨道中心22的纵轴。探测器部件12被固定于支撑物36，其环绕在围着被扫描目标14的轨道23上。在每个完全的环绕之后，探测器部件12的排列和激光束16被垂直地移到新位置以扫描目标的不同切片平面。这一步骤被重复直至目标的所有切片平面都被扫描。
每个探测器部件12包括一个带有开口前端26及后端28的不透明外壳24，其中置有探测器30。一根光纤电缆(未示)可用来将管子的后端28连接到位于远处的探测器30以方便地把探测器彼此隔开从而使噪声信号最小化。外壳24的内表面可以是管状、圆形、正方形或其它截面形状。外壳24被设计成限制其各个探测器30的观察区域，这样每个探测器只能看到它自己的被扫描目标的一小块区域。每个探测器部件12的观察区域由标记32表示。各个探测器部件看到的被扫描目标上的表面斑点由标记34表示。
观察区域32和各表面斑点34构成为相邻的表面斑点彼此不重叠。这样，每个探测器部件被唯一地分配给在轨道的每个角度位置的表面斑点以使来自一个表面斑点的光能够仅被观察区域覆盖该特殊的表面斑点的探测器探测到。每个探测器30是激活的，以探测任何发自其各个表面斑点的光，因为光束16可能以任意路径经过目标，诸如那些树形20所描绘的光。每个外壳24被进一步描述于1997年11月4日提出的序列号为08/963760的申请中，其在此被合并参考。
每个探测器或传感器30被操作地连接到其各自的取样和保持积分器40，如图3所示。多路复用器42被用来将各个积分器的输出连接到模数转换器44。数字化的单个探测器或传感器响应被存储于存储器46以备后面的计算机47重建图象使用。电路许可同时获取扫描室8的轨道上每个角度位置的所有探测器30的数据。取样和保持积分器40被进一步描述于1997年11月26日提出的序列号为08/979328的申请中，其在此被合并参考。
被扫描目标的周界数据在扫描室8的轨道上的每个角度位置获得。几种方法公开于1997年11月6日提出的序列号为08/965148和08/965149的申请中，其在此被合并参考。一种方法是使用置于同侧的传感器排列49作为激光束16，如图2所示。激光束16通过轨道中心撞击被扫描目标。光点产生于点18。在来自轨道中心的每个距离上，传感器排列49中的特殊元件会探测光点。当激光束16和扫描仪的支持物关于中心环绕被扫描目标时，传感器排列49的输出信号将会直接关联于被扫描目标的周界。通过使用一个或更多已知直径的被扫描目标获取数据，传感器信号的电平能够关于被扫描目标直径被校准。校准之后，传感器信号能被电子解码以在扫描仪环绕被扫描目标时绘制被扫描目标周界的坐标。
在每个切片的数据收集期间获得周界数据是有利的，以使切片位置间目标移动引致的误差最小化。周界数据和相应的探测器数据被一起用于重建目标图象。周界数据由轨道每个角度位置上来自轨道中心的距离组成。
扫描室8表示于图4中。探测器30被显示为AA、BB、…、KK，指明它们沿着电弧各自的位置。通过目标的激光束所经过的光学路径长度由树形18-A、18-B、…、18-K表示。在轨道23的每个角度位置，由探测器AA、BB、…、KK收集的数据通常表示为图5所示的响应曲线48。因为较短的树形长度18-A和18-K，探测器AA和KK看到的信号最强。由于其相应较长的树形长度18-F，探测器FF看到的信号较小。由此被看到的信号一般从探测器AA至FF减小并且从探测器FF至KK增加。
曲线48所代表的数据和轨道上每个角度位置的周界数据被同时收集，直至轨道经过完整的圆周。每个扫描仪8的环绕期间取得的数据通过使用计算机化的层析成像技术用来重建被扫描目标的图象。1997年11月28日提出的序列号为08/979624的申请，公开了一种图象重建方法，其在此被合并参考。
每个探测器部件12具有一个滤光器50以在被限定的观察区域内限制探测器30的光谱响应。滤光器50可以是带通滤光器或截止滤光器。滤光器50的目的将由以下揭示中变得清楚。
一个生化标记或标签方便地用以提供响应曲线48中的高信噪比并提供胸部内恶性肿瘤细胞的精确定位。生化标签51缚于正常细胞群体54内的恶性肿瘤细胞52，如图7A所示。生化标签51当被单色光束16照射时具有荧光特性的辐射55，如图7B所示。荧光辐射的波长比来自激励光束的波长充分得多，约在5-35nm，以许可探测器30进行荧光辐射探测。激励光束16以曲线56且荧光辐射以曲线58代表，如图8所示。滤光器50进一步增强探测器30的能力以只响应那些相应于荧光混合物的发射光谱58的波长。
参照图9，滤光器50包含一个截止滤光器。荧光混合物或者荧光镜的发射光谱58已被截止滤光器修正，由区域60代表，以限制探测器30看到的光谱范围。截止滤光器显著地削弱了比截止界限短的波长且进一步隔离了探测器30与激励光谱56，同时允许发射波长穿过滤光器并到达探测器30。
参照图10，滤光器50包含一个带通滤光器以限制探测器30看到的光谱范围。带通滤光器通过切断比带通界限短或长的波长修正发射光谱58，如图10中的区域62所示。
当荧光混合物被引入身体时，它会约束恶性肿瘤细胞。在胸部成像中，荧光混合物引入身体将导致胸部恶性肿瘤细胞被加上特殊标签。当胸部被合适波长的强烈光束照射时，荧光混合物会发出其自然频率的光。装有截止或带通滤光器的扫描仪中的探测器30只允许荧光光谱激励探测器。光学重建运算法则将显示被扫描胸部边界内的荧光位置。因为只有荧光混合物发出窄光谱的光并且探测器装有仅看到这一光谱的合适的滤光器，所以方便地获得高信噪比以及能精确定位胸部内的恶性肿瘤细胞。
胶原蛋白是一种具有488nm吸收(激励)带波长和500+nm自发荧光波长的荧光物。Peridinin-Chlororophyll，公开于美国专利4876190，是另一种具有440nm吸收(激励)带波长和660nm自发荧光波长的生化标记。
某些药物，称为光能治疗(PDT)药物的，能够被选定波长的光激活。要做的是限制PDT药物的激活区域仅为肿瘤位置。胸部成像性能以建立胸部中可疑区域的定位和在胸部内定位荧光的性能提供了PDT治疗计划的基础。参照图11A，可见伴有光能治疗药物64的生化标签51缚于正常细胞群体54内的恶性肿瘤细胞52。生化标记51的选择特性保证了光能治疗药物64被运输到肿瘤细胞52。激光源16被调整到提供激活PDT药物的特殊波长，如图11B所示。这样一种可调激光是现有技术中已知的。通过获知荧光位置，并由此获知肿瘤位置，瞄准激光源16到肿瘤位置最小路径的确定从而被提供给有效的治疗。
Lutetium Texaphyrin PCI-0123(Lu-Tex)是PDT药物的一个样例。它具有732nm吸收带波长，90％的光吸收在723-741nm波长范围。其可由Pharmacyclics有限公司获得。Photofrin是另一个样例。它具有632nm吸收波长，并可由加拿大多伦多的QTL Photo Therapeutics有限公司获得。还有一个样例是长波长水溶性氯感光剂，用作肿瘤的光能治疗与诊断，公开于美国专利5330741，具有600-800nm吸收波长。
参照图12，带有肿瘤位置66的胸部6已被扫描仪8扫描，由于加之于肿瘤细胞的生化标记的荧光提供了肿瘤细胞的正确定位。滤光器50由标记68代表。扫描仪随后被重新置位以提供激光束16到肿瘤位置64的最短路径长度。激光束16的波长被选择为激活PDT药物。
乳腺肿瘤探测作为本发明主要注意点的同时，本领域普通技术人员可以懂得它也能应用于身体的其它部分。
在本发明由优选设计描述的时候，可知按照本发明的一般原则能够作进一步修正、利用和/或改变，并且包括诸如现有技术中已知或习惯实行的适合本发明的东西，以及可应用被阐明基本特征的东西，尽管不在本公开之列，却落入本发明或所附权利要求书限定的范围内。
权利要求
1.一种用于在被扫描的组织含有肿瘤细胞的图象重建中收集数据的方法，包括步骤a)提供一个激光束源；b)提供一个选择性地约束组织内肿瘤细胞的生化标记；c)将激光束导向被扫描的目标；d)用激光束环绕目标；e)提供多个适于同时探测由目标发出的辐射的传感器；以及f)在被激光束激活之后，限制传感器仅探测由生化标记释放的辐射。
2.如权利要求1的方法，其中所述限制是由可运行地联接于每个探测器的带通滤光器实现的。
3.如权利要求1的方法，其中所述限制是由可运行地联接于每个探测器的截止滤光器实现的。
4.如权利要求1的方法，其中生化标记是一个荧光镜。
5.一种激活加之于组织内非正常细胞的光能治疗(PDT)药物的方法，包括步骤a)提供一个在组织内运载PDT药物的生化标记；b)扫描组织以查找非正常细胞的位置；c)确定具有适合于PDT药物波长的激光束的最短路径长度；以及d)将激光束导向非正常细胞以激活PDT药物。
6.如权利要求5的方法，其中所述扫描是由适合仅接收生化标记发出的辐射的探测器实现的。
7.一种用于激光成像装置的探测器排列，包括a)多个置于围绕开口的一个弧中的探测器，开口内放置有要被扫描的组织；以及b)每个所述探测器包括一个匹配于被激光束激活之后由组织内生化标记发出辐射的波长的波长限制滤光器。
8.如权利要求7的探测器排列，其中所述滤光器是一个带通滤光器。
9.如权利要求7的探测器排列，其中所述滤光器是一个截止滤光器。
10.一种用于目标成像的装置，包括a)一个用于接收目标在其中被扫描的扫描室；b)一个置于所述扫描室内的激光束源，用以撞击被扫描的目标，所述激光束源适于环绕目标；c)一个置于所述室内的传感器阵列，每个所述传感器适于探测由加之于肿瘤细胞的生化标记发出的辐射；以及d)一个编程以获取在每一环绕目标的轨道定位上的每个探测器的输出值来重建目标图象的计算机。
11.如权利要求10的装置，其中每个所述传感器包括一个带通滤光器。
12.如权利要求10的装置，其中每个所述传感器包括一个截止滤光器。
全文摘要
一种用于在被扫描的含有肿瘤细胞组织的图象重建中收集数据的方法,包括步骤:提供一个激光束源(16);提供一个选择性地约束组织内肿瘤细胞的生化标记;将激光束导向被扫描的目标(14);用激光束(23)环绕目标;提供多个适于同时探测穿过目标之后的激光束的传感器(12);以及在被激光束激活之后,限制传感器仅探测由生化标记释放的辐射。
文档编号G01J1/00GK1348542SQ99816608
公开日2002年5月8日 申请日期1999年4月1日 优先权日1999年4月1日
发明者罗伯特·H·韦克, 理查德·J·格拉布尔 申请人:成象诊断系统公司