专利名称：用于为血液肿瘤提供离体个体化药物测试的方法
用于为血液肿瘤提供离体个体化药物测试的方法相关申请本申请要求于2009年5月19日提交的美国临时专利申请系列号61/179685的优先权，其通过引用全文并入本文。
背景技术：
本发明涉及筛选平台在使用癌症患者标本来确定多种药物和药物组合的细胞毒性药物敏感性特征中的应用。在此描述了通过流式细胞术将自动样品制备和自动评估相结合的基于细胞的筛选平台，由于其快速的数据采集、分析和报告结果，甚至是在极其大量的药物和药物组合时，因此该筛选平台可用于个体化药物测试。还公开了可用于治疗增殖性淋巴疾病的特定药物组合。相关技术描述可利用许多方法评估从癌症患者取得的离体样品中肿瘤细胞的细胞毒性药物的敏感性特征。在过去的40年里，已开发了用于检测血液肿瘤中的细胞死亡的离体测定， 导致产生很多用于鉴定化学敏感性的测定。最近提议将术语个体化肿瘤响应测试/测试(ITRT)用于这些方法来描述“抗癌治疗对从癌症患者新鲜分离的完整活肿瘤细胞的影口向” (Bosanquetet al. , G. J. Kaspers, B. Coiffier, M. C. Heinrich 禾口 E. H. Estey. New York, NY, 2008, Informa Healthcare :23-44)。最初设计用于研究药物减缓或阻止肿瘤细胞生长 (例如克隆生成测定)能力的ITRT不起作用。然而，二十世纪八十年代中，开发了许多始终可显示测定结果和临床结果之间良好比较(即临床相关性)的细胞死亡的ITRT。即使具有良好的临床相关性，但目前可利用的细胞死亡的ITRT遭受限制其用作个体化药物测试的不期望的限制。例如，克隆生成测定通常需要几周而不是几天来产生结果，这限制了它们的临床用途(Hamburger etal.，Science 1911,197 =461-463 ；Marie et al.，Br J Haematol 1983,55 :427-437 ；Selby et al.，New Engl J Med 1983,308 129-134) 0同样地，大部分ITRT测量总的细胞死亡来评估用药物孵育离体样本的作用。测量总的细胞死亡限制了 ITRT区分药物对肿瘤细胞的影响和对正常细胞的影响之间的能力。目前可利用的ITRT彼此之间的区别主要是关于在测试结束时所使用的确定活细胞或活肿瘤细胞百分比的方法。虽然一些ITRT直接测量细胞，但是大多数ITRT使用替代标记物间接评估细胞死亡。例如，MTT(甲基噻唑基四唑)测定法通过测量线粒体将MTT还原成甲臜所引起的可以使用分光光度计进行定量的颜色变化来估计活细胞数量(Pieters et al.，Blood 1990,76 2327-2336 ；Sargent et al.，BrJ Cancer 1989,60 :206-210 ；Carmichael et al.，Cancer Res 1987,47 =936-942)。其它ITRT利用荧光素的二乙酸酯水解(例如，微培养细胞毒荧光分析(FMCA))或作为细胞活力间接标记物的细胞ATP水平(Iihedinet al. ,Leuk Res 1993， 17 :271-276 ；Larsson et al. , Int J Cancer 1992,50:177-185)。DiSC(细胞毒性差异染色(Differential Staining cytotoxicity))试验和最近的TRAC(肿瘤对抗肿瘤化合物的响应)试验，利用染色法通过显微镜来确定活肿瘤细胞(Bosanquet et al. ,Br J Haematol 2009,146 :384-395 ；Bosanquet et al.，Leuk Res 1996,20 :143-153 ；Weisenthal et al.，页
Cancer Res 1983,43:749—757)。上述ITRT需要将患者的肿瘤细胞与细胞毒性药物一起孵育至少4至5天的时间。 然而，血液细胞在人体外仅M至48小时就开始失去重要的特性。较短的孵育时间将允许在患者治疗开始之前评估离体细胞毒性特征，从而增加它们的临床效用并允许作为个体化药物测试的更为有效的应用。已证实细胞毒性药物可通过诱导凋亡来消除恶性细胞(Aragane et al.，J Cell Biol 1998,140 :171-182 ；Hannun et al.，Blood 1997，89 1845-1853)。凋亡是一类细胞死亡，通常在本领域内被称为“程序性细胞死亡”，其在领域内根据形态学和抗原性特征来定义。凋亡通常在药物与靶细胞接触的几小时内开始(Del Bino et al. ,Cell Prolif 1999， 32 :25-37).有许多基于反映凋亡过程不同方面的标记物的凋亡测定，如1)利用Di0C6或 JC-I 改变线粒体膜电位(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16 :1154-1159 ；Liu et al.， Leukemia 2002，16 :223-232) ；2)利用电泳或用吖啶橙标记(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16(6) :1154-9 ；Kim et al.，Exp Mol Med 2000,32 :197-203 ；Konstantinov et al.， J Cancer Res Clin Oncol 2002,128 :271-278 ；Ofir et al. ,Cell Death Differ 2002,9 636-642)，通过末端脱氧核苷酸转移酶(TUNEL)测定中的Tdt鉴别核小体间DNA的片段化 (Liu et al.，Leukemia 2002，16 :223-232)；或者 3)利用特异性抗体，鉴别多聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)或半胱氨酸蛋白酶-3的蛋白水解片段(Konstantinov et al.，J Cancer ResClin Oncol 2002,128(5) :271-8 ；Ofir et al.，Cell Death Differ 2002,9(6) 636-42 ；Byrd et al.，Blood 2002,99 :1038-1043 ；Hasenjager et al.，Oncogene 2004， 23 :4523-4535 ；Prokop et al.，Oncogene 2003,22 :9107-9120)。另一种凋亡测定是基于利用流式细胞术对与荧光标记物(即荧光染料)缀合缀合的Armexin V的检测。Armexin V与仅出现在经历凋亡的细胞的膜表面的表面化磷脂酰丝氨酸残基结合(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16(6) :1154-9 ；NimmanapalIi et al.， Cancer Res 2002，62 :5761-5769)。凋亡的测量可以根据结合Annexin V-荧光缀合缀合物的细胞百分比来评估，如通过流式细胞术所检测的。此外，本领域内已知用于鉴别肿瘤细胞 (相对正常细胞)的几种单克隆抗体组合。表1总结了不同的单克隆抗体组合，当与荧光染料缀合缀合时，利用不同的光谱检测法可以用于鉴别血液肿瘤细胞。表1 用于肿瘤细胞鉴别的单克隆抗体组合
权利要求
1.用于分析细胞对药物响应性的方法，其包括从已离开患者的血液肿瘤获得组织样品；将所述组织样品分成至少35份等分试样；将所述至少35份等分试样各自与药物组合物结合；以及测量所述至少35份等分试样每一份中的至少一种细胞群的凋亡。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述来自血液肿瘤的组织是选自外周血、骨髓、淋巴结和脾的组织。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述样品为冷冻或冷藏样品，并且其中在将所述样品分成至少35份等分试样之前，将所述冷冻或冷藏样品解冻。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述测量在将所述等分试样与药物组合物结合72小时以内完成。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述测量在将所述等分试样与药物组合物结合48小时以内完成。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述测量在将所述等分试样与药物组合物结合M小时以内完成。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述测量使用流式细胞仪进行。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述具有独特药物组合物的等分试样的数量为至少约96份。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中至少两种药物组合物包含不同浓度的相同药物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中至少一种药物组合物包含多种药物。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中至少一种药物组合物包含多种非细胞毒性药物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中至少一种药物组合物包含与已经给予患者的药物相同的或处于相同治疗类别中的非细胞毒性药物。
13.如权利要求12所述的方法，其中至少一种药物组合物结合有非细胞毒性药物与细胞毒性药物。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中选择性测量特定细胞群的凋亡。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中测量指征血液肿瘤的细胞群的凋亡。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述血液肿瘤选自慢性淋巴细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小儿急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非M3 型急性髓细胞白血病、M3型急性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和慢性髓性白血病。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中至少一种药物组合物包含氟达拉宾或苯丁酸氮芥与舍曲林、帕罗西汀或氟西汀的组合。
18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中至少一种药物组合物包含氟达拉宾和环磷酰胺。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其还包括将来自血液肿瘤组织样品的细胞注射给小鼠；允许所述注射的细胞在小鼠内增殖足够的时间；以及从小鼠内移出所述增殖的细胞，其中所述注射、增殖和移出在将所述等分试样与药物组合物结合之前进行。
20.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其还包括准备总结所述测量步骤结果的报告。
21.如权利要求20所述的方法，其还包括将所述报告提供给患者医疗护理的参与方。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含选自以下的化合物5-氮杂胞苷、阿仑单抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、贝伐单抗、ARR Y520、 三氧化二砷、AS1413、全反式维甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴诺蒽醌、依诺他宾、苯达莫司汀、 博莱霉素、兰妥莫单抗、硼替佐米、白消安、卡钼、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脱氧腺苷、克拉屈滨、克罗拉滨、CPX-351、环磷酰胺、环孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、去糖基化-蓖麻蛋白-A链-缀合的抗-⑶19/抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、 多柔比星、艾西拉滨、恩替诺特、依帕珠单抗、Erwinase、依托泊甙、依维莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟达拉宾、forodesine、吉西他滨、吉妥单抗-奥唑米星、高三尖杉酯碱、氢化可的松、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α _2a、碘I 131单克隆抗体BC8、 异环磷酰胺、异维甲酸、拉莫司汀、L-门冬酰胺酶、来那度胺、来他替尼、马磷酰胺、美法仑、 巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲基泼尼松龙、甲基泼尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、 奥利默森、紫杉醇、帕比司他、培门冬酶、喷妥司汀、吡柔比星、PKC412、泼尼松龙、泼尼松、 PSC-833、雷帕霉素、利妥昔单抗、利巴韦林、沙帕他滨、Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、 STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西罗莫司脂化物、替尼泊甙、特拉罗考、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓扑替康、曲丁磺酯、曲沙他滨、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏利拉辛、伏立诺他、依托泊甙、唑喹达以及以上的组合。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含选自以下的化合物水合氧化铝、劳拉西泮、阿米卡星、美罗培南、头孢吡肟、万古霉素、替考拉宁、恩丹西酮、地塞米松、两性霉素B(脂质体)、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、对乙酰氨基酚、安乃近、氢氯酸吗啡、奥美拉唑、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的组合。
24.用于分析肿瘤细胞对药物响应的方法，其包括从患者采集的血液肿瘤获得组织样品；将所述组织样品分成至少35份等分试样；将所述至少35份等分试样与药物组合物结合，其中每一等分试样中的药物组合物与所有其它等分试样中的药物组合物在药物特性、浓度或它们的组合中的至少一种有所不同，并且其中所述药物组合物均包含至少一种非细胞毒性药物；孵育与药物组合物结合的等分试样；以及对于每一孵育的等分试样，分析至少一种类型的肿瘤细胞对所述药物组合物的响应性。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述组织选自外周血、骨髓、淋巴结和脾。
26.如权利要求对至25中任一项所述的方法，其中所述样品为冷冻或冷藏样品，并且其中在将所述样品分成至少35份等分试样之前，将所述冷冻或冷藏样品解冻。
27.如权利要求对至沈中任一项所述的方法，其中所述分析在将所述等分试样与药物组合物结合72小时以内完成。
28.如权利要求对至沈中任一项所述的方法，其中所述分析在将所述等分试样与药物组合物结合48小时以内完成。
29.如权利要求对至沈中任一项所述的方法，其中所述分析在将所述等分试样与药物组合物结合M小时以内完成。
30.如权利要求M至四中任一项所述的方法，其还包括准备总结所述分析步骤结果的报告。
31.如权利要求30所述的方法，其还包括将所述报告提供给患者医疗护理的参与方。
32.如权利要求M至31中任一项所述的方法，其中所述与药物组合物结合的等分试样的数量为至少约96份。
33.如权利要求M至32中任一项所述的方法，其中所述测量使用流式细胞仪进行。
34.如权利要求M至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是血液肿瘤的指征。
35.如权利要求34所述的方法，其中血液肿瘤选自慢性淋巴细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小儿急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非M3型急性髓细胞白血病、M3型急性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和慢性髓性白血病。
36.如权利要求M至35中任一项所述的方法，其还包括将来自组织样品的肿瘤细胞注射给小鼠；允许所述注射的肿瘤细胞在小鼠内增殖足够的时间；以及从小鼠内移出所述增殖的肿瘤细胞，其中所述注射、增殖和移出在将所述等分试样与药物组合物结合之前进行。
37.如权利要求M至36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含选自以下的化合物5-氮杂胞苷、阿仑单抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、贝伐单抗、ARR Y520、 三氧化二砷、AS1413、全反式维甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴诺蒽醌、依诺他宾、苯达莫司汀、 博莱霉素、兰妥莫单抗、硼替佐米、白消安、卡钼、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脱氧腺苷、克拉屈滨、克罗拉滨、CPX-351、环磷酰胺、环孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、去糖基化-蓖麻蛋白-A链-缀合的抗-⑶19/抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、 多柔比星、艾西拉滨、恩替诺特、依帕珠单抗、Erwinase、依托泊甙、依维莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟达拉宾、forodesine、吉西他滨、吉妥单抗-奥唑米星、高三尖杉酯碱、氢化可的松、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素α _2a、碘I 131单克隆抗体BC8、 异环磷酰胺、异维甲酸、拉莫司汀、L-门冬酰胺酶、来那度胺、来他替尼、马磷酰胺、美法仑、 巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲基泼尼松龙、甲基泼尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、 奥利默森、紫杉醇、帕比司他、培门冬酶、喷妥司汀、吡柔比星、PKC412、泼尼松龙、泼尼松、 PSC-833、雷帕霉素、利妥昔单抗、利巴韦林、沙帕他滨、Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、 STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西罗莫司脂化物、替尼泊甙、特拉罗考、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓扑替康、曲丁磺酯、曲沙他滨、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏利拉辛、伏立诺他、依托泊甙、唑喹达以及以上的组合。
38.如权利要求M至37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含选自以下的化合物水合氧化铝、劳拉西泮、阿米卡星、美罗培南、头孢吡肟、万古霉素、替考拉宁、恩丹西酮、地塞米松、两性霉素B(脂质体)、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、对乙酰氨基酚、安乃近、氢氯酸吗啡、奥美拉唑、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的组合。
39.用于促进患者血液肿瘤治疗的方法，其包括 提供从患者获得的包含肿瘤细胞的组织样品；将所述样品的至少6个部分各自用不同的药物或药物组合孵育； 分析所述样品的各部分以确定所述部分中肿瘤细胞的凋亡程度；以及形成来自分析步骤结果的显示具有最大程度凋亡的至少一部分、药物或药物组合的打印或电子报告。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述结果报告显示来自多种药物或药物组合的结^ ο
41.如权利要求39至40中任一项所述的方法，其中所述分析和孵育步骤还包括与其它部分的药物浓度不同的额外的部分。
42.用于分析肿瘤细胞对潜在的药物方案响应的装置，其包括 多个腔室；以及所述多个腔室的每一腔室中的不同药物或药物组合，其中所述腔室均包括 至少一个包含多种药物的腔室； 至少一个包含细胞毒性药物的腔室；和全部腔室中总共至少10种不同的药物。
43.如权利要求42所述的装置，其还包括至少一个包含非细胞毒性药物的腔室。
44.如权利要求43所述的装置，其中至少一个腔室包含细胞毒性药物和非细胞毒性药物。
45.如权利要求42至44中任一项所述的装置，其还包括至少两个包含不同浓度的相同药物的腔室。
46.如权利要求42至45中任一项所述的装置，其中至少一个腔室包含氟达拉宾或苯丁酸氮芥与舍曲林、帕罗西汀或氟西汀的组合。
47.如权利要求42至46中任一项所述的装置，其中至少一个腔室包含氟达拉宾和环磷酰胺。
48.如权利要求42至47中任一项所述的装置，其中所述至少10种不同的药物组合物中的一种或多种选自5-氮杂胞苷、阿仑单抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、贝伐单抗、ARR Y520、三氧化二砷、AS1413、全反式维甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴诺蒽醌、依诺他宾、苯达莫司汀、博莱霉素、兰妥莫单抗、硼替佐米、白消安、卡钼、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脱氧腺苷、克拉屈滨、克罗拉滨、CPX-351、环磷酰胺、环孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、去糖基化-蓖麻蛋白-A链-缀合的抗-⑶19/ 抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、多柔比星、艾西拉滨、恩替诺特、依帕珠单抗、Erwinase、依托泊甙、依维莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟达拉宾、forodesine、吉西他滨、吉妥单抗-奥唑米星、高三尖杉酯碱、氢化可的松、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素a-2a、碘I 131单克隆抗体BC8、异环磷酰胺、异维甲酸、拉莫司汀、L-门冬酰胺酶、来那度胺、来他替尼、马磷酰胺、美法仑、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲基泼尼松龙、甲基泼尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、奥利默森、紫杉醇、帕比司他、培门冬酶、喷妥司汀、批柔比星、PKC412、泼尼松龙、泼尼松、PSC-833、雷帕霉素、利妥昔单抗、利巴韦林、沙帕他滨、 Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西罗莫司脂化物、替尼泊甙、特拉罗考、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓扑替康、曲丁磺酯、曲沙他滨、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏利拉辛、伏立诺他、依托泊甙、唑喹达以及以上的组合。
49.如权利要求42至48中任一项所述的装置，其中所述至少10种不同的药物组合物中的一种或多种选自水合氧化铝、劳拉西泮、阿米卡星、美罗培南、头孢吡肟、万古霉素、 替考拉宁、恩丹西酮、地塞米松、两性霉素B(脂质体)、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、对乙酰氨基酚、安乃近、氢氯酸吗啡、奥美拉唑、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的组合。
50.如权利要求42至49中任一项所述的装置，其中所述肿瘤细胞是多发性骨髓瘤 (MM)的指征，并且其中至少一个腔室包含选自以下的至少一种药物组合伊达比星+阿糖胞苷+VP-16、柔红霉素+阿糖胞苷、伊达比星+阿糖胞苷、脂质体柔红霉素+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+VP-16、全反式维甲酸+伊达比星、阿糖胞苷+米托蒽醌+全反式维甲酸。
51.如权利要求42至49中任一项所述的装置，其中所述肿瘤细胞是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的指征，并且其中至少一个腔室包含选自以下的至少一种药物组合环磷酰胺+ 多柔比星+长春新碱+泼尼松龙、环磷酰胺+多柔比星+泼尼松龙、氟达拉宾+环磷酰胺+ 利妥昔单抗、喷妥司汀+环磷酰胺+利妥昔单抗、氟达拉宾+环磷酰胺+奥法木单抗、喷妥司汀+环磷酰胺+奥法木单抗、氟达拉宾+环磷酰胺+阿托珠单抗、喷妥司汀+环磷酰胺+ 阿托珠单抗。
52.如权利要求42至49中任一项所述的装置，其中所述肿瘤细胞是急性淋巴细胞白血病(ALL)的指征，并且其中至少一个腔室包含选自以下的至少一种药物组合长春新碱+柔红霉素+泼尼松、长春新碱+泼尼松+米托蒽醌+阿糖胞苷、氨甲喋呤+阿糖胞苷+氢化可的松、地塞米松+长春新碱+氨甲喋呤+阿糖胞苷+L-门冬酰胺酶+6-巯基嘌呤、环磷酰胺 +多柔比星+长春新碱+地塞米松、地塞米松+柔红霉素+环磷酰胺+L-门冬酰胺酶、长春新碱+泼尼松、氨甲喋呤+依托泊甙+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤、氨甲喋呤+6-巯基嘌呤、长春新碱+柔红霉素+L-门冬酰胺酶+环磷酰胺+泼尼松、替尼泊甙+阿糖胞苷、长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+L-门冬酰胺酶+地塞米松、长春新碱+L-门冬酰胺酶、长春新碱+柔红霉素+阿糖胞苷+L-门冬酰胺酶+伊马替尼+泼尼松、米托蒽醌+阿糖胞苷+伊马替尼、氨甲喋呤+伊马替尼+6-巯基嘌呤、替尼泊甙+阿糖胞苷+伊马替尼、长春新碱+柔红霉素+ 环磷酰胺+L-门冬酰胺酶+地塞米松+伊马替尼。
53.如权利要求42至49中任一项所述的装置，其中所述肿瘤细胞是非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的指征、并且其中至少一个腔室包含选自以下的至少一种药物组合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松、环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗、环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松、环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松+干扰素-α、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗、米托蒽醌+苯丁酸氮芥+泼尼松龙、米托蒽醌+苯丁酸氮芥+泼尼松龙+利妥昔单抗、氟达拉宾+利妥昔单抗、环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松+博莱霉素、氨甲喋呤+依托泊甙+异环磷酰胺+阿糖胞苷、氨甲喋呤+长春新碱+泼尼松、多柔比星+环磷酰胺+泼尼松+、长春新碱+博莱霉素+泼尼松+、地塞米松+阿糖胞苷+顺钼+、氟达拉宾+环磷酰胺+米托蒽醌、 环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松、氨甲喋呤+氢化可的松+阿糖胞苷+地塞米松+环磷酰胺、苯达莫司汀+米托蒽醌、异环磷酰胺+卡钼+依托泊甙+利妥昔单抗、依托泊甙+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+利妥昔单抗。
54.如权利要求42至49中任一项所述的装置，其中所述肿瘤细胞是急性髓性白血病 (AML)的指征，并且其中至少一个腔室包括选自以下的至少一种药物组合物伊达比星+阿糖胞苷+VP-16、柔红霉素+阿糖胞苷、伊达比星+阿糖胞苷、脂质体柔红霉素+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+VP-16、全反式维甲酸+伊达比星、阿糖胞苷+米托蒽醌+全反式维甲酸、柔红霉素+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤、柔红霉素+阿糖胞苷+VP-16、氟达拉宾+伊达比星+ 阿糖胞苷+G-CSF、氟达拉宾+阿糖胞苷+G-CSF、高剂量阿糖胞苷+VP-16+柔红霉素、吉妥单抗奥唑米星+伊达比星+阿糖胞苷、吉妥单抗奥唑米星+阿糖胞苷、克罗拉滨+阿糖胞苷、 克罗拉滨+阿糖胞苷+伊达比星、安吖啶+阿糖胞苷+VP-16、米托蒽醌+VP-16、伊达比星+ 阿糖胞苷+FLT3抑制剂、阿糖胞苷+FLT3抑制剂、阿糖胞苷+极光激酶抑制剂、伊达比星+ 阿糖胞苷+帕比司他、氟达拉宾+伊达比星+阿糖胞苷+G-CSF+吉妥单抗、克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷、地西他滨+丙戊酸、Genasense+氟达拉宾+阿糖胞苷、Genasense+柔红霉素+阿糖胞苷、Genasense+阿糖胞苷、Genasense+吉妥单抗奥唑米星、PSC833+柔红霉素+ 阿糖胞苷、PSC833+伊达比星+阿糖胞苷、PSC833+柔红霉素+阿糖胞苷+VP-16、硼替佐米 +伊达比星+阿糖胞苷。
55.用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的组合物，其包含氟达拉宾或氟达拉宾药学上可接受的盐和舍曲林或舍曲林药学上可接受的盐。
全文摘要
在此描述的是提供用于血液肿瘤个体化药物测试的方法、装置和组合物。在一些实施方案中，所述方法包括测量使用许多潜在的可供选择的联合药物治疗选择性地诱导恶性细胞凋亡的效力。在一些实施方案中，使用最近提取的患者血液样品测量离体测试。在其它实施方案中，使用自动流式细胞术平台离体测量所述效力。例如，通过利用自动流式细胞术平台，可以离体进行数百甚至数千种药物和组合物的评估。因而，可以研究可选择的多药疗法治疗。令人惊奇的是，非细胞毒性药物能选择性地诱导离体恶性细胞的凋亡。在一些实施方案中，在此描述的方法包括评估非细胞毒性药物。
文档编号G01N33/50GK102460165SQ201080031427
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者丹尼尔·普瑞莫, 佩勒·荷南德兹, 刘易斯·艾格纳西欧·卡威达, 圣地亚哥·莱格, 安德鲁·博桑基特, 康斯埃洛·图德拉, 朱利安·高若查特奎, 桑德拉·萨皮亚, 特里萨·班尼特, 玛利亚·马特塞斯, 考伊特·杰克逊, 胡安·巴勒斯特若斯, 艾伯特·奥夫奥, 莉莉亚·苏莱兹 申请人:维维雅生物技术公司