Sparc及其使用方法

专利名称：：Sparc及其使用方法
技术领域：
：本发明涉及治疗癌症以及与组织和器官中的异常增殖、增生、重塑和炎性活性有关的其他疾病的方法。
背景技术：
：清蛋白纳米颗粒配制物已经显示出能够降低溶解性差的治疗剂的毒性。例如，美国专利6，537，579公开了一种不含毒性乳化剂的清蛋白纳米颗粒紫杉醇配制物。目前，抗癌剂紫杉醇(由BristolMyersSquibb公司以商品名Taxo^出售)已经被批准用于治疗包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌在内的多种癌症。对于紫杉醇的应用的主要限制是其溶解性差。因此，Taxol配制物含有作为起增溶作用的媒介物的CremophorEL,但是所述配制物中存在的Cremophor⑧与在动物(Lorenz等人，AgentsActions7，63-67，1987)和人(Weiss等人，J.Clin.Oncol.8，1263-1268，1990)中发生的严重的超敏反应有关。因此，接受Taxo产的患者需要用皮质类固醇(地塞米松)和抗组胺来进行前驱给药，由此来减轻由于Cremopho^的存在而发生的超敏和过敏反应。与此不同的是，同样已知为ABI-007的人13^乂&116@是一种不含Cremopho,的紫杉醇清蛋白纳米颗粒配制物，其由AbraxisOncology公司出售。将清蛋白纳米颗粒作为媒介物使用使得当清蛋白纳米颗粒在与盐重构时能够形成胶体。基于临床研究，已经显示出，与Taxol相比，使用Abraxane⑧可表征为超敏反应减轻。因此，对于接受Abraxane⑧的患者不需要前驱给药。清蛋白纳米颗粒配制物的另一优点在于，与使用TaxoP的目前可以达到的剂量和给药频率间隔相比，通过排除毒性乳化剂可以以更长的给药频率间隔给药更高剂量的紫杉醇。因此，可能存在的情况是，由于(i)耐受剂量较高(300mg/m2);(ii)半衰期较长；(iii)对局部肿瘤的有效性延长；和/或(iv)体内持续释放的结杲，可能会见到在实体胂瘤中的效力增强^^&《&116@会在保持或改善药物的化疗效果的同时减轻超敏反应。已知，由于脉管系统的渗漏，使得胶状纳米颗粒或尺寸〈200nm的颗粒往往会在肿瘤位置处集中。已经描述了多种微脂体(lipsomal)酉己制物具有这种效果(Papahadjopoulos,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88,11460，1991);(Gabizon，A.，CancerRes.，52，891，1992;Dvorak,等人，Am.J.Pathol.133，95，1988);(Dunn，等人，Pharm，Res.，11，1016-1022，1994);以及(Gref，等人，Science263，1600-1603，1994)。可能的情况是，肿瘤位置处的局部化的紫杉醇纳米颗粒可以使药物在肿瘤位置处緩慢释放，从而使得与药物以溶解形式(含有Cremophor)的给药方式相比，会产生更大的效力。所述的纳米颗粒配制物含有至少大约50%的纳米颗粒形式的活性剂。此外，所述的纳米颗粒配制物含有至少大约6Q%、至少大约70%、至少大约80%或至少大约90°/。的纳米颗粒形式的活性剂。此外，所述的纳米颗粒配制物含有至少大约95%或至少大约98%的纳米颗粒形式的活性剂。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC),也被称为骨连蛋白，是一种281氨基酸糖蛋白。SPARC对多种配体具有亲和性，其中所述配体包括阳离子(例如Ca2+、Cu2+、Fe2+)、生长因子(例如血小板衍生的生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF))、胞外基质(ECM)蛋白(例如胶原蛋白I-V和胶原蛋白IX、玻连蛋白和血小板反应蛋白-l)、内皮细胞、血小板、清蛋白和羟基磷灰石(hydroxyapaptite)。SPARC的表达受到发育调控，并且主要在正常发育期间的或对损伤做出应答的期间的经历重塑的组织中表达(例如参见Lane等人，FASEBJ，8，163-173(1994))。在正处于发育过程中的骨和牙中，SPARC蛋白的表达水平高。SPARC是一种在多种恶性癌症中受到正调控的细胞基质蛋白，而其在正常组织中却不存在(Porter等人，JHistochem.Cytochem.，43，791(1995))。事实上，在多种胂瘤中，SPARC被诱导表达，其中所述的肿瘤例如为膀胱癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、肠癌和乳腺癌。例如，在膀胱癌的情况中，SPARC的表达与中晚期癌症有关。与Tl期的膀胱肿瘤(或浅表性更低的肿瘤)相比，T2期或更高阶段的浸润性膀胱癌显示出表达了更高水平的SPARC,并且预后更差(例如参见Yamanaka等人，JUrology,166，2495-2499(2001))。在脑膜瘤的情况中，SPARC的表达只与浸润性肿瘤有关(例如参见Rempe1等人，ClincalCancerRes.,5，237-241(1999))。此外，在74.5%的原位浸润性乳腺癌损伤(例如参见Bellahcene,等人，Am.J.Pathol，146，95-100(1995))和54.2%的乳腺浸润性导管癌(例如参见Kim等人，J.KoreanMed.Sci，13，652-657(1998))中还发现了SPARC的表达。SPARC的表达还与乳腺癌中常见的微钙化有关(例如参见Bellahcene等人，同上)，表明SPARC的表达可能是造成乳腺癌转移成骨癌的密切关系的原因。此外，已知SPARC能够与清蛋白结合(例如参见Schnitzer，J.Biol.Chem.，269，6072(1994))。抗体治疗是一种用于控制其中可以鉴定出特定的蛋白质标志物的疾病的有效方法。实例包括阿瓦斯汀(Avastin)，一种抗VEGF的抗体；美罗华(Rituxan)，一种抗CD20的抗体；以及Remicade，一种抗TNF的抗体。这样，针对SPARC的抗体代表了一种用于治疗人和其他哺乳动物肿瘤以及其他增殖、增生、重塑和炎性病症(其中，表达了SPARC蛋白质)的重要的治疗剂。此外，与成像剂或造影剂结合的针对SPARC的抗体将是检测和诊断所述这些病症的方法。仍存在对治疗人和其他哺乳动物肿瘤以及其他增殖、增生、重塑和炎性病症的方法的需要。而且，仍存在对为了预测或评价化疗剂的效力而对人或其他哺乳动物肺瘤的应答进行预测或确定的需要。此外，需要合适的方法以检测和诊断所述病症。本发明的这些以及其他优点、以及其他发明特征将通过本文所提供的本发明的说明而变得显而易见。
发明内容本发明提供一种用于预测或确定哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法，其中所述方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；以及(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质的量进行定量。本发明提供了多个实施方案，在这些实施方案中，所述的生物样品是从肿瘤(或与增殖疾病有关的组织)或体液(例如脑脊髓液、血液、血浆、血清或尿)中分离的。此外，本发明提供一种用化疗剂或其他抗癌剂治疗哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病的方法，该方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或MA在所述生物样品中的表达；(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RNA的量进行定量；(d)确定是否存在一定水平的SPARC蛋白质或RNA,其中所述的水平指示使用化疗剂或其他抗癌剂；以及(e)如果根据SPARC蛋白质或RNA的水平，指示使用化疗剂或其他抗癌剂，从而可以施用治疗有效量的化疗剂或其他抗癌剂。此外，本发明提供了用于预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出蛋白质的工具；SPARC蛋白质的检测和定量的工具；对照蛋白质；以及用于预测肿瘤所产生的应答的规则。本发明还提供了用于预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出RNA的方法；SPARCRNA的检测和定量的工具；对照RNA;以及用于根据肿瘤中SPARCRNA的水平来预测肿瘤所产生的应答的规则。本发明提供一种用于预测或确定哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答的方法，以及一种用化疗剂治疗哺乳动物肿瘤的方法，其中所述的化疗剂为(例如)多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(例如Abraxane)或它们的组合。本发明进一步提供了多个实施方案，其中对哺乳动物肿瘤对化疗剂产生的应答的预测与SPARC的水平是呈正相关或负相关的。本发明提供一种用于预测或确定哺乳动物胖瘤所产生的应答或用化疗剂(其中化疗剂被包括在内并已举例说明，但不能限定本发明)治疗哺乳动物肿瘤的方法，其中所述的哺乳动物为人，并且所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌或肾癌。本发明进一步提供一种使用清蛋白结合性蛋白质作为治疗剂以及使用SPARC以及抗SPARC的抗体或SPARC结合性蛋白质作为治疗剂、从而用于将化疗剂递送到哺乳动物的疾病位置处的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含与能够结合清蛋白结合性蛋白质的化合物偶联的化疗剂，以及可药用的载体。此外，本发明提供一种组合物，该组合物包含与能够结合SPARC蛋白质的化合物偶联的化疗剂，以及可药用的载体。此外，本发明提供一种含有SPARC识别基团以及一种治疗剂的递送剂(deliveryagent),其中所述治疗剂与所述的SPARC识别基团偶联。此外，本发明提供一种将化疗剂递送至哺乳动物肿瘤处的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含与能够结合清蛋白的SPARC蛋白质偶联的化疗剂、以及可药用的载体。本发明的组合物可以是小分子、大分子或蛋白质。图1示出了人SPARC的氨基酸序列(SEQIDNO:1)。图2示出了人SPARC的cDM序列(SEQIDNO:2)。图3示出了在MX-1肿瘤异种移植物中清蛋白和SPARC的染色情况。图4示出了紫杉醇穿过内皮细胞单层的胞吞转运过程。图5A-B示出了Abraxane和Taxotere用于治疗MX-1异种移才直物的效力(A,肿瘤体积)的对比，以及Abraxane和Taxotere用于治疗MX-1异种移植物的毒性(B，重量损失％)的对比。图6A-B示出了Abraxane和Taxotere用于治疗LX-1异种移才直物的效力(A，肿瘤体积)的对比，以及Abraxane和Taxotere用于治疗LX-1异种移植物的毒性(B，重量损失％)的对比。图7A-B示出了Her2和SPARC在5种类型的肿瘤中的状态(AX在每对柱条中，左侧的柱条表示SPARC,右侧的柱条表示Her2),以及Abraxane与Taxotere的相对效力(B)。图8A-B示出了Abraxane和Taxotere用于治疗HT29异种移才直物的效力(A,月中瘤体积)的对比，以及Abraxane和Taxotere用于治疗HT29异种移植物的毒性(B，重量损失°/。)的对比。图9A-B示出了Abraxane和Taxotere用于治疗PC3异种移才直物的效力(A，月中瘤体积)的对比，以及Abraxane和Taxotere用于治疗PC3异种移植物的毒性(B,重量损失％)的对比。图10A-B示出了Abraxane和Taxotere用于治疗MDA-MB-231异种移才直物的效力(A,肿瘤体积)的对比，以及Abraxane和Taxotere用于治疗MDA-MB-231异种移植物的毒性(B，重量损失％)的对比。具体实施例方式目前已经发现，含有清蛋白结合性蛋白质的组合物存在其他定位机制。诸如SPARC、cubilin和TGFP之类的清蛋白结合性蛋白质可用于对治疗剂所针对的疾病位置进行靶向，所述位置被表征为清蛋白结合性蛋白质过表达。本发明提供了与试剂偶联的基团的用途，其中所述基团能够结合诸如SPARC、cubilin或TGFP之类的清蛋白结合性蛋白质，并且所述试剂为疾病的治疗剂、显像剂或递送剂，其中所述的清蛋白结合性蛋白质起到了重要的作用并相对于正常组织过表达。优选的是，所述的清蛋白结合性蛋白质选自SPARC、cubilin或TGF0。最优选的是，所述的清蛋白结合性蛋白质为SPARC,并且所述与清蛋白结合性蛋白质结合的基团为SPARC识别基团。合适的SPARC识别基团包括(但不限于)配体、小分子、抗体。本发明还提供一种用于预测或确定人或其他哺乳动物肿瘤、或者其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法。所述方法包括(a)从人或其他哺乳动物中分离出生物样品；(b)检测SPARC蛋白质在所述生物样品中的表达；以及(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质的量进行定量。一旦确定出胂瘤所表达的SPARC的量，就可以例如通过将SPARC的表达与所给药的治疗剂的剂量相关联，从而预测或确定出治疗剂的效力。本发明还提供了针对SPARC所产生的、作为疾病的治疗或显像剂的抗体的用途，其中SPARC起到了重要的作用，并且相对于正常组织过表达。"预测人或其他哺乳动物肺瘤或者其他增殖疾病对化疗剂所产生的应答"是指基于测定结果，再结合临床经验，在施用所述治疗剂之前对应答产生的可能性做出判断。"确定人或其他哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答"是指基于测定结果，再结合临床经验，在施用所述治疗剂之后、但是在通过临床技术或通过医学领域的普通技术人员所知的传统实验室方法或显像研究方法来确定所产生的应答之前，对应答产生的可能性做出判断。如本文所用，"人或其他哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答"是指由于化疗剂的作用，使得患者所产生的临床改善或者肿瘤尺寸减小或恶性减轻的程度或量。可以根据诸如行为状态、身体检查、显像研究或实验室检测结果之类的客观标准来评价患者发生的临床改善。此外，可以根据患者所报告的诸如疼痛、忧郁、疲劳或精神面貌之类的主观标准来评价患者发生的临床改善。可以釆用本领域已知的合适的方法(例如身体检查、显像研究或实验室数据)测量得到的最初肿瘤负荷或整体肿瘤负荷来得到肿瘤尺寸的减小值。"肿瘤尺寸的减小"是指发生至少约1oy。的变化。此外，理想的是发生至少约20%的变化，优选的是发生至少约25%的变化，更优选的是发生至少约33%的变化，更优选的是发生至少约50%的变化，更优选的是发生至少约90%的变化，更优选的是发生至少约95°/。的变化，最优选的是发生至少约99%的变化。"肿瘤侵袭性"的减轻是指，例如组织级别的降低、肿瘤中活细胞的百分率、肿瘤中增殖细胞的百分率、肿瘤的浸润性、肿瘤转移的能力或本领域已知的肿瘤侵袭性的其他量度。"肿瘤侵袭性的减轻"是指与肿瘤侵袭性相关的被医药领域的普通技术人员通常使用的测量参数发生了至少约10%的变化。此外，理想的是，与胂瘤侵袭性相关的被医药领域的普通技术人员通常使用的测量参数发生了至少约20°/的变化，优选的是发生至少约25%的变化，更优选的是发生至少约33%的变化，更优选的是发生至少约50%的变化，更优选的是发生至少约90°/。的变化，更优选的是发生至少约95%的变化，最优选的是发生至少约99%的变化。如本文所用，术语"抗性"或"对化学治疗剂或其他抗癌剂具有抗性"是指癌症样品或哺乳动物对治疗具有获得性抗性或天然抗性，即，对治疗处理不产生应答，或产生较轻的应答，或产生有限的应答，例如，对治疗处理产生25%或更高的较轻的应答。此外，抗性例如还可以由30%、40%、50%、60°/。、70°/。、80%或更高直至2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或更高的较轻的应答来表示。应答的减轻程度可以通过与获得抗性前的相同的癌症样品或哺乳动物相比较来测量，或者通过与已知对治疗处理不具有抗性的不同的癌症样品或哺乳动物相比较来测量。如本文所用，术语"敏感"或"对化学治疗剂或其他抗癌剂敏感"是指不具有抗性。此外，本发明提供一种用化学治疗剂或其他抗癌剂治疗哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病的方法，该方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RM的量进行定量；(d)确定是否存在一定水平的SPARC蛋白质或RNA，其中所述的水平指示使用化疗剂或其他抗癌剂；以及(e)如果根据SPARC蛋白质或RNA的水平，指示^f吏用化疗剂或其他抗癌剂，从而可以施用治疗有效量的化疗剂或其他抗癌剂。如本文所用，术语"治疗"、"疗法"和"治疗处理，，是指治愈性治疗、预防性治疗或预防治疗。"预防治疗"的实例是预防或减轻目标疾病(例如癌症或其他增殖疾病)或其相关病症的几率。需要治疗的对象包括已经患有所述疾病或病症的那些，以及倾向于患有所述疾病或病症的、待预防的那些。如本文所用，术语"治疗"、"疗法"和"治疗处理"还描述了为了达到控制疾病或相关病症的目的而对哺乳动物所进行的处理和看护，包括施用组合物，从而减轻疾病及其相关病症的症状、副作用或其他并发症。对癌症的治疗处理包括(但不限于)手术、化疗、放射治疗、基因治疗和免疫治疗。"确定是否存在一定水平的SPARC蛋白质或RNA，其中所述的水平指示使用化疗剂"是指存在于得自患有肿瘤的哺乳动物的样本中的SPARC蛋白质或RNA的所定量水平足够高，基于SPARC水平及治疗应答的组织学相关数据的对比情况，表明可以合理地预测肿瘤对化疗剂产生的应答。"指示"或"得以指示"是指根据SPARC的水平并基于合理的医学判断，应该使用化疗剂。例如(没有限定本发明)，可以通过在显微镜的载玻片上制备一个薄的活组织切片来制备肿瘤的活组织，并使用抗SPARC的抗体对其进行免疫组织学研究。然后，使用抗SPARC的免疫组织学方案来对活组织切片进行染色(例如参见Sweetwyne等人，J.Histochem.Cytochem.52(6):723-33(2004);Tai等人，J.Clin.Invest.115(6):1492-502(2005)),同时对对照切片也进行染色，其中所述的对照切片含有得自对考虑使用的化疗剂敏感的其他肿瘤的、且SPARC的水平已知的活组织部分，以及含有得自对被考虑使用的化疗剂具有抗性的其他肿瘤的、且SPARC的水平已知的活组织部分。在本领域的普通的实施方法中，使用光学显微镜对免疫组织学染色的程度进行评级。普通的技术人员(例如病理学研究者)可以根据与对照载玻片的染色程度的对比情况，来确定肿瘤活组织的染色级别(例如0、l+、2+、3+、4+)。如果肿瘤活组织的染色级别例如为3+或4+，则可以"指示，，用化疗剂进行治疗。所述的这些对比方法以及染色级别的确定是本领域中治疗患有肿瘤的哺乳动物的普通医务人员(例如医师、病理学研究者、肿瘤研究者、兽医)所公知的。"治疗有效量，，是指可以緩解(在某种程度上而言，可由熟练的医务从业者来判断)哺乳动物的疾病或病症的一个或多个症状的量。此外，"治疗有效量，，是指恢复至正常(部分正常或完全正常)的生理学或生物化学参数所需要的量，其中所述的生理学或生物化学参数与疾病或病症有关，或者由疾病或病症所导致。本领域的熟练的临床医生可以确定，为了治疗或预防特定的疾病症状或病症，当将组合物例如以静脉内、皮下、腹膜内、口腔或通过吸入方式进行给药时，该组合物的治疗有效量。进行有效治疗所需的组合物的精确的量除了取决于患者特定的多种考虑因素外，还取决于许多因素，例如活性剂的特定活性、所用的递送装置(deliverydevice)、所述试剂的物理特征以及给药的目的。治疗有效量的给药量的确定方法在本领域中是常规的，并且是普通的临床医生所掌握的技巧。才艮据本发明实施的方法要求这样的生物样品，该生物样品可以通过任何合适的程序来从与增殖疾病有关的肿瘤或组织中分离出来，其中所述的程序包括(但不限于)切除、活组织检查、吸出、微静脉穿孔(venupuncture)或它们的组合。可供选用的其他方式是，才艮据本发明实施的方法要求这样的生物样品，该生物样品可以从诸如脑脊髓液、血液、血浆、血清和尿之类的体液中得到。此外，包括肿瘤和体液材料的对照或参照生物样品可以从同一哺乳动物的正常组织、未患有肿瘤或增殖疾病的其他个体、或者SPARC水平已知的以及已知对所给的化疗剂敏感或具有抗性的其他肿瘤中获得。此外，本发明的方法可以在其中患有肿瘤或增殖疾病的哺乳动物为人的条件下实施。此外，本发明提供一种用于预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出蛋白质的工具；SPARC蛋白质的检测和定量的工具；对照蛋白质；以及用于预测肿瘤所产生的应答的规则。本发明还提供了一种用于预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出RNA的工具；SPARCRNA的检测和定量的工具；对照RNA;以及用于根据肿瘤中SPARCRNA的水平来预测肿瘤所产生的应答的规则。例如，肺瘤活组织中的SPARC蛋白质或RNA可以通过将一个薄的肿瘤活组织切片力丈置在显微镜的载玻片上而"分离，，得到。然后，可以通过使用抗SPARC的抗体进行免疫组织学染色(例如参见Sweetwyne等人，J.Histochem.Cytochem.52(6):723-33(2004);Tai等人，J.Clin.Invest.115(6):1492-502(2005))或者通过4吏用与SPARCRNA互补的核酸探针进行原位杂交(例如参见Thomas等人，Clin.Can.Res.6:1140-49(2000))来检测任何存在的SPARC蛋白质或RNA，并对其进行定量。同时，对SPARC蛋白质或RNA的阳性对照载玻片和阴性对照载玻片进行染色。本领域的普通技术人员可以容易地使用光学显微镜来对肿瘤活组织中的SPARC的染色程度进行评级(例如0、l+、2+、3+、4+)。本发明的试剂盒还包括根据肿瘤中SPARC蛋白质或RM的水平来预测该肿瘤的应答的规则，例如，"如果肿瘤活组织的染色级别例如为3+或4+，则可以指示用化疗剂进行治疗"或"染色级别为3+或4+的肿瘤具有高的应答率"。与本发明的试剂盒的具体实施方案相关的特定规则可以容易地通过进行相关的回顾性研究或相关的前瞻性研究而产生，其中所述的研究在本领域中是常规的并且不需要过多的试验。人SPARC基因编码了303氨基酸的SPARC蛋白质，而成熟的SPARC为285氨基酸的糖蛋白。在信号序列被酶切后，形成了32kD的分泌形式的蛋白质，由于该分泌形式的蛋白质为糖蛋白，所以其在SDS-PAGE上迁移至43kD。完全SPARC蛋白质的氨基酸序列在SEQIDNO:l(参见图1)中公开，并且编码这种SPARC蛋白质的RNA的核酸序列在SEQIDNO:2(其以cDNA序列的形式呈现，即，RNA中的尿苷("U")成为胸腺嘧啶("T"))(参见图2)中公开。如本文所用，术语"多肽"和"蛋白质"可交换使用。本发明提供了对SPARC多肽或蛋白质(例如含有如SEQIDNO:1所示的氨基酸序列的多肽或蛋白质)的检测和定量。本发明还提供了对SPARC多肽的检测，其中所述多肽含有得自如SEQIDNO:1所示序列的至少约10个连续氨基酸的氨基酸序列，优选为得自如SEQIDNO:1所示序列的至少约15个连续氨基酸的氨基酸序列，更优选为得自如SEQIDNO:l所示序列的至少约20个连续氨基酸的氨基酸序列，最优选为得自如SEQIDNO:1所示序列的至少约100个连续氨基酸的氨基酸序列。此外，本发明提供了对SPARC多肽的检测，其中所述SPARC多肽含有这样的多肽，该多肽的序列与如SEQIDNO:1所示的相应序列具有至少约80%的同源性，优选为与如SEQIDNO:1所示的相应序列具有至少约90°/。的同源性，甚至更优选的是与如SEQIDNO:1所示的相应序列具有至少约95%的同源性，甚至更优选的是与如SEQIDNO:1所示的相应序列具有至少约99%的同源性。"SEQIDNO:l的相应序列"是指与如SEQIDNO:1所示的序列相必对的序列，其中对比区域为至少约10个氨基酸长，优选为至少约15个氨基酸长，更优选为至少约20个氨基酸长，更优选为至少约30个氨基酸长，更优选为至少约40个氨基酸长，更优选为至少约50个氨基酸长，甚至更优选为至少约IOO个氨基酸长。序列对比的多种方法在生物
技术领域：
中是已知的(例如参见Rosenberg,BMCBioinformatics6:278(2005);Altschul等人，FEBSJ.272(20):5101-5109(2005))。本发明提供了对SPARCRNA(例如含有如SEQIDNO:2所示的核酸序列的RNA)的检测和定量。本发明还提供了对SPARCRNA的检测，其中所述RNA含有得自如SEQIDNO:2所示序列的至少约15个连续核苷酸的核酸序列，优选的是得自如SEQIDNO:2所示序列的至少约20个连续核苷酸的核酸序列，更优选的是得自如SEQIDNO:2所示序列的至少约30个连续核苷酸的核酸序列。此外，本发明提供了对SPARCRNA的检测，其中所述SPARCRM含有这样的核酸，该核酸的序列与如SEQIDNO:2所示的相应序列具有至少约80%的同源性，优选的是与如SEQIDNO:2所示的相应序列具有至少约90%的同源性，甚至更优选的是与如SEQIDNO:2所示的相应序列具有至少约95%的同源性，甚至更优选的是与如SEQIDNO:2所示的相应序列具有至少约99%的同源性。"SEQIDNO:2的相应序列"是指与如SEQIDNO:2所示的序列相必对的序列，其中对比区域为至少约15个核苷酸长，优选为至少约20个核普酸长，更优选为至少约30个核苷酸长，更优选为至少约60个核苷酸长，更优选为至少约120个核苷酸长，更优选为至少约150个核苷酸长，甚至更优选为至少约200个核苷酸长。序列对比的多种方法在生物
技术领域：
中是已知的(例如参见Rosenberg,BMCBioinformatics6:278(2005);Altschul等人，FEBSJ.272(20):5101-5109(2005))。SPARCRNA是指任何SPARCRNA,包括U旦不限于)SPARCmRNA、hnRNA、初级转录物或剪接变体。如本文所用，"定量"是指确定所存在的量或浓度。本发明提供一种对SPARC蛋白质或RM的水平进行定量的方法，其中肿瘤中的SPARC蛋白质或RNA相对于正常组织是过表达或表达不足的，其中所述水平包括(但不限于)在肿瘤来源的相应的正常组织中所发现的水平。可供选用的其他方式是，本发明提供一种对SPARC蛋白质或RNA的水平进行定量的方法，其中肿瘤中的SPARC蛋白质或RNA相对于其他肿瘤是过表达或表达不足的，其中所述的其他肿瘤包括(但不限于)相同组织或相同组织结构的肺瘤。此外，本发明提供一种对SPARC蛋白质或RNA的水平进行定量的方法，其中肿瘤中的SPARC蛋白质或RNA相对于其他肿瘤是过表达或表达不足的，其中所述的其他肿瘤包括(但不限于)对化疗剂或化疗剂的组合敏感或具有抗性的肿瘤。过表达或表达不足是指SPARC蛋白质或RNA的水平在两种样本或样品之间的差异为至少约5%。此外，理想的是SPARC蛋白质或RNA的水平在两种样本或样品之间的差异为至少约10°/。，更优选的是所述差异为至少约20%，更优选的是所述差异为至少约50%,更优选的是所述差异为至少约100%，更优选的是所述差异为至少约3倍，更优选的是所述差异为至少约5倍，最优选的是所述差异为至少约IO倍。本发明提供一种对SPARC蛋白质或RNA的水平进行定量的方法，其中在测试生物流体中的SPARC蛋白质或RM相对于得自未患有肿瘤的患者的流体中的SPARC蛋白质或RNA是过表达的或表达不足的。可供选用的其他方式是，本发明提供一种对SPARC蛋白质或RNA的水平进行定量的方法，其中在测试生物流体中的SPARC蛋白质或RNA相对于得自患有肿瘤的另一患者的流体中的SPARC蛋白质或RM是过表达的或表达不足的，其中所述的肿瘤包括(但不限于)对化疗剂或化疗剂的组合敏感或具有抗性的肿瘤。过表达或表达不足是指SPARC蛋白质或RNA的水平在两种样本之间的差异为至少约5%。此外，理想的是SPARC蛋白质或RNA的水平在两种样本之间的差异为至少约10%，优选的是所述差异为至少约20%，更优选的是所述差异为至少约50%，更优选的是所述差异为至少约100%，更优选的是所述差异为至少约3倍，更优选的是所述差异为至少约5倍，最优选的是所述差异为至少约10倍。本发明提供了对肿瘤对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答进行预测或确定的方法，治疗肿瘤的方法，以及用于预测哺乳动物肿瘤对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，其中所述肿瘤选自口腔肿瘤、咽部肿瘤、消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、骨肿瘤、软骨性肿瘤、骨转移、肉瘤、皮肤瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、生殖系统肿瘤、尿路肿瘤、眼眶肺瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、内分泌系统肿瘤、甲状腺肿瘤、食道肿瘤、胃部肿瘤、小肠肿瘤、结肠肿瘤、直肠胂瘤、胆门肿瘤、肝脏肿瘤、胆嚢肿瘤、胰腺肿瘤、喉部肿瘤、肺部肿瘤、支气管肿瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈肿瘤、子宫体胂瘤、卵巢肿瘤、外阴肿瘤、阴道肿瘤、前列腺肿瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、阴茎肿瘤、膀胱胂瘤、肾脏肿瘤、肾盂肿瘤、输尿管肿瘤、头和颈部肿瘤、副甲状腺癌、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病。此外，本发明提供了预测和确定肿瘤对化疗剂所产生的应答的方法，治疗肿瘤的方法，以及预测哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答的试剂盒，其中所述肿瘤为肉瘤、腺癌、扁平细胞癌、巨细胞癌、小细胞癌、基细胞癌、透明细胞癌、嗜酸性细胞腺瘤(oncytoma)或它们的组合。此外，本发明提供了预测或确定肿瘤对化疗剂所产生的应答的方法，治疗肿瘤的方法，以及用于预测哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答的试剂盒，其中所述胂瘤为良性瘤或恶性瘤。此外，本发明提供了预测或确定增殖疾病对化疗剂所产生的应答或治疗增殖疾病的方法，其中所述的增殖疾病包括(但不限于)良性前列腺增生、子宫内膜异位、子宫内膜增生、动脉硬化、银屑病或增殖性肾小球病。本发明提供了多个实施方案，其中所述的肿瘤或增殖疾病在哺乳动物中发生，其中所述的哺乳动物包括(但不限于)人。如本文所用，术语"试剂"、"药物"或"治疗剂"是指化合物、由化合物形成的混合物、生物大分子、或由诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织之类的怀疑具有治疗性质的生物材料中制得的提取物。所述试剂或药物可以是纯的、基本纯的或部分纯的。根据本发明，"试剂"还包括放射治疗剂。如本文所用，术语"化疗剂，，是指对癌症、赘生物和/或增殖疾病具有活性的试剂。根据本发明使用的合适的化疗剂或其他抗癌剂包括(但不限于)酪氨酸激酶抑制剂(染料木黄酮)、生物活性剂(tTF中的TNF)、放射性核素(1311、9°Y、mIn、211At、"P和其他已知的治疗用放射性核素)、阿霉素、柄型大环类抗生素、天冬酰胺酶、争光霉素、白消安、顺铂、卡铂、卡莫司汀、卡培他滨、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、环磷酰胺、喜树碱、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、右雷佐生、多西他赛、亚德里亚霉素、依托泊苷、埃博霉素、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、巯基嘌呤、美法仑(meplhalan)、甲氨蝶龄、雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、帕米磷酸二钠、喷司他丁、普卡霉素、甲基苄肼、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊甙、硫鸟嘌呤、塞替派、紫杉烷类、长春碱、长春新碱、酒石酸长春瑞宾、Taxol、考布他汀(combretastatins)、替斯利得和反铂。因此，根据本发明使用的合适的化疗剂包括(不限于)抗代谢物(例如天冬酰胺酶)、抗有丝分裂物(例如长春花生物碱)、DNA损坏剂(例如顺铂)、促细胞凋亡物质(诱导程序性细胞死亡或凋亡的试剂)(例如、表鬼臼脂素)、分化诱导试剂(例如类视觉素)、抗生素(例如博来霉素)、和激素(例如三苯氧胺、己烯雌酚)。此外，根据本发明使用的合适的化疗剂包括血管生成抑制剂(血管发生抑制剂)，例如INF-a、烟曲霉素、制管张素、内皮抑素、镇静剂等。"其他抗癌剂"还包括(但不限于)生物活性多肽、抗体、血凝素和毒素。根据本发明使用的合适的抗体包括(但不限于)连接(偶联)或未连接(未偶联)的抗体、单克隆或多克隆的抗体、人的抗体或非人的抗体、以及Fab'、Fab或Fab2片段、单链抗体等。优选的化疗剂包括多西他赛、紫杉醇及其组合。"及其组合"是指以包含1种以上的一定剂量的药物(例如多西他赛和紫杉醇)的形式进行给药，以及将多西他赛和紫杉醇顺序地但是是暂时分开的方式进行给药(例如在一个周期中使用多西他赛，而在下一周期中使用紫杉醇)。特别优选的化疗剂包括由结合了蛋白质的药物形成的颗粒，包括(但不限于)，其中构成结合了蛋白质的药物的颗粒的蛋白质包括清蛋白，并且其中所述化疗剂的50°/。以上为非颗粒形式。最优选的是，所述化疗剂包含结合了清蛋白的紫杉醇颗粒，例如Abraxane⑧。可以根据本发明使用所述的这种结合了清蛋白的紫杉醇配制物，其中紫杉醇的给药剂量为约30mg/ii^至约1000mg/m2,并且剂量给药的周期为约3星期(即，大约每3个星期进行1次一定剂量的紫杉醇给药)。此外，在给药周期为约3个星期的条件下，理想的是紫杉醇的给药剂量为约50mg/m'至约800mg/m、优选的是为约80mg/W至约700mg/m2,最优选的是为约250mg/m2至约300mg/m2。任何合适的生物样品都可以根据本发明的方法从哺乳动物中分离得到，并用于多肽和/或RNA的检测和定量。优选的是，所述生物样品是通过诸如活组织检查从胖瘤中分离的。采用本领域已知的方法从哺乳动物中分离出所述的生物样品。可供选用的其他方式是，所述生物样品可以从哺乳动物的体液(例如包括脑脊髓流体、血液、血浆、血清或尿)中分离得到。特别是，许多蛋白质纯化技术在本领域中是已知的(例如参见Harlow&Lane,Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarbor,pp.421-696(1988))。可以根据本发明采用任何合适的方法来对SPARC蛋白质进行检测和定量，所述的方法包括(但不限于)使用抗SPARC的抗体(例如蛋白印迹法，ELISA)(例如参见Sweetwyne等人，J.Histochem.Cytochem.52(6):723-33(2004);Tai等人，J.Clin.Invest.115(6):1492-502(2005)),使用SPARC特异性结合蛋白质(例如放射性标记的SPARC配体，类ELISA检测)，双向电泳，质"i普或它们的组合(例如参见NedelkovD等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102(31):10852-7(2005);Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101(49):17039-44(2004))。此外，免疫组织化学可用于分离、检测样品中的SPARC蛋白质，并对其进行定量(例如参见Sweetwyne等人，J.Histochem.Cytochem.52(6):723-33(2004);Tai等人，J.Clin.Invest.115(6):1492-502(2005))。本发明提供一种对SPARCRNA进行检测和定量的方法。已知，本领域中有许多方法可用于分离RNA，例如由Chomczynski(美国专利No.5，945，515)或DiMartino等人(Leukemia20(3):426-32(2006))所描述的那些方法。可供选用的其他方式是，可以通过制备含有组织切片的显微镜载玻片来分离出适于根据本发明进行检测和定量的形式的RM(例如参见Thomas等人，Clin.Can.Res.6:1140-49(2000))。可以采用本领域已知的任何合适的方法来对SPARCRNA进行检测和定量，所述方法包括(但不限于)原位杂交(例如参见Thomas等人，Clin.Can.Res.6:1140-49(2000)),RM印迹法(例如参见Wrana等人，Eur.J.Biochem.197:519-28(1991))，实时RT-PCR(例如参见DiMartino等人，Leukemia20(3):426-32(2006))，基于核酸序列的实时扩增技术(例如参见Landry等人，J.Clin.Microbiol.43(7):3136-9(2005))，微阵列分析(例如参见Tai等人，J.Clin.Invest.115(6):1492-502(2005);DiMartino等人，Leukemia20(3):426-32(2006))，以及它们的组合。本发明还提供一种用于预测或确定人或其他哺乳动物肿瘤、或者其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法，其中哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答与SPARC的水平呈正相关或负相关。"与SPARC的水平相关"是指(例如)肺瘤对所给定的化疗剂所产生的应答与所检测的SPARC蛋白质或RNA的水平之间的互利关系或互反关系。换言之，肿瘤所产生的应答的质量、程度、范围或水平随着所检测的SPARC蛋白质或RNA的水平的变化而变化。当肿瘤所产生的应答的质量、程度、范围或水平随着所检测的SPARC蛋白质或RNA的水平的增加而增加时，则呈现"正相关"。当肿瘤所产生的应答的质量、程度、范围或水平随着所检测的SPARC蛋白质或RNA的水平的增加而降低时，则呈现"负相关"。肿瘤所产生的应答的水平与SPARC蛋白质或RM的水平之间的关系可以呈现出或大致为阶跃函数、线性函数或对数函数。此外，本发明还提供一种通过将所检测的SPARC蛋白质或RM的水平与在已知的参照样品中所检测的SPARC蛋白质或RNA的水平进行对比，来预测或确定人或其他哺乳动物肿瘤、或者其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法。所述的这种参照样品可以为(例如)正常组织或体液。可供选用的其他方式是，所述参照样品可以为SPARC的水平是已知的肿瘤，对给定的化疗剂或其他抗癌剂产生应答的肿瘤，对给定的化疗剂或其他抗癌剂敏感的肿瘤，对给定的化疗剂或其他抗癌剂具有抗性的肿瘤，或它们的组合。此外，经预测的应答可以被表征为有效力的或无效力的，这样可以使用给定的化疗剂或者使用可供选用的其他化疗剂。这样，经预测的应答可以被表征为由使用一种化疗剂所产生的应答与使用另一化疗剂所产生的应答的比率，例如由Abraxane⑧所产生的应答与由Taxotere⑧所产生的应答的比率。本发明进一步提供了预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法，该方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离出生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RM在所述生物样品中的表达；(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RNA的量进行定量；以及(d)检测肿瘤或增殖疾病中Her2的状态。本发明还提供了用化疗剂或其他抗癌剂治疗哺乳动物肺瘤或其他增殖疾病的方法，该方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离出生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RNA的量进行定量；(d)检测肿瘤或增殖疾病中Her2的状态；(e)基于肿瘤或增殖疾病中所存在的SPARC蛋白质或RNA的水平以及Her2的状态，确定是否指示使用化疗剂或其他抗癌剂；以及(f)如果指示使用化疗剂或其他抗癌剂，则施用治疗有效量的化疗剂或其他抗癌剂。"确定胂瘤或增殖疾病中Her2的状态"是指通过检测肿瘤、与其他增殖疾病组织的组织、或其他生物样品中Her2蛋白质或RNA的表达来确定肿瘤或其他增殖疾病是否表达了Her2蛋白质或RNA;以及对所存在的Her2蛋白质或RNA的量进行定量。确定肿瘤或增殖疾病是否表达了Her2蛋白质或RNA的合适的方法包括(但不限于)免疫组织化学、蛋白印迹法、ELISA、双向电泳、质谱、原位杂交、RNA扩增、RNA印迹法、微阵列分析或它们的组合。Her2的状态可以作为附加因素或作为主要因素来对预测化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答或确定化疗剂或其他抗癌剂是否被表明会产生正相关关系或负相关关系进行归因化。例如(但不限于)，Her2不表达可以表明SPARC的水平与应答之间为非正相关的，而Her2表达则可以表明SPARC的水平与应答之间是正相关的。Her2表达与不表达之间的区别在本领域的普通技术人员所掌握的技能范围内，并且该区别可根据(例如)同时对阳性对照样品或阴性对照样品进行操作所得到的结果来确立，其中所述样品得自患有肿瘤或其他增殖疾病的哺乳动物。因此，本发明提供一种用于预测哺乳动物肿瘤或其他增殖疾病对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包含用于从肿瘤中分离出蛋白质或RNA的工具；SPARC蛋白质的检测和定量的工具；对照蛋白质或RNA;以及用于预测肿瘤所产生的应答的规则。这种试剂盒可以用于(例如，但不限于)预测乳腺癌、卵巢癌、或者头颈癌对包括结合了清蛋白的紫杉醇纳米颗粒的化疗剂所产生的应答。用于分离蛋白质或RNA的合适的工具以及SPARC蛋白质或RM检测和定量的工具已经在本文中有所描述。合适的对照蛋白质或RNA应该包括阳性对照，例如从患有肿瘤的哺乳动物中得到的肿瘤材料或生物流体，或者从患有肿瘤的哺乳动物所收获的肿瘤材料或生物流体中分离得到的蛋白质或RM。合适的对照蛋白质或RNA包括阴性对照，例如从未患有胂瘤的哺乳动物中得到的正常組织或生物流体，或者从未患有肿瘤的哺乳动物所收获的正常组织或生物流体中分离得到的蛋白质或RNA。在所述的试剂盒中的对照物还可以包括用于建立对得自敏感肿瘤和具有抗性的肿瘤的SPARC蛋白质或RM或材料进行定量的标准曲线的材料。本发明的试剂盒还可以包括用于确定肿瘤中的He"的状态的工具。本发明的试剂盒进一步包括用于预测肿瘤所产生的应答的规则。这种规则是以根据按照本文所述的方法测定的SPARC蛋白质或RNA的水平而对给定的化疗剂所产生的应答的预测为基础的，其中所述的根据按照本文所述的方法测定的SPARC蛋白质或RNA的水平与预测或确定对化疗剂所产生的应答的方法有关。例如，根据之前进行的试验，SPARC蛋白质或RNA的特定水平可以指示应该使用化疗剂。在本领域的普通技术人员的技能范围内，无需过多试验，可以得到充足的数据(通过前瞻性研究、回顾性研究或它们的组合)来确定SPARC蛋白质或RNA的水平，从而预测对给定化疗剂所产生的应答。在下文中，为了方便起见，与清蛋白结合的包括SPARC在内的所有蛋白质均是指SPARC。在某些人肿瘤中，SPARC蛋白质是造成清蛋白累积的原因。由于清蛋白是一种化疗药物的主要载体，所有SPARC的表达水平预示了发生渗透的并被肿瘤保留的化疗药物的量。因此，SPARC的表达水平预示了肿瘤对化疗所产生的应答。根据本发明的方法，可以从所关注的哺乳动物中分离出任何合适的生物样品。优选的是，所述的生物样品通过诸如活组织检查从肿瘤中分离。可供选用的其他方式是，所述的生物样品可以从哺乳动物的体液中分离得到，例如包括脑脊髓液、血液、血浆、血清或尿。用于分离生物样品的技术和方法对于本领域的技术人员而言是已知的。在本发明的方法中，可以使用任何适合的药学活性剂(例如与SPARC识别基团偶联的化疗剂)，只要该活性剂的转运或结合需要清蛋白即可。合适的活性剂包括(但不限于)酪氨酸激酶抑制剂(染料木黄酮)、生物活性剂(tTF中的TNF)、放射性核素(例如，mI、9°Y、mIn、mAt、32P和其他已知的治疗用放射性核素)、阿霉素、柄型大环类抗生素、天冬酰胺酶、争光霉素、白消安、顺铂、卡铂、卡莫司汀、卡培他滨、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、环磷酰胺、喜树碱、达卡巴*、放线菌素D、道诺霉素、右雷佐生、多西他赛、亚德里亚霉素、依托泊苷、埃博霉素、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、巯基噪呤、美法仑(meplhalan)、甲氨蝶龄、雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、帕米磷酸二钠、喷司他丁、普卡霉素、曱基节肼、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊甙、硫鸟嘌呤、噻替派、紫杉烷类、长春碱、长春新碱、酒石酸长春瑞宾、紫杉烷类、考布他汀(combretastatins)、替斯利得、反铂、血管粑向剂、抗血管内皮生长因子化合物("抗VEGF")、抗外皮生长因子受体化合物("抗EGFR")、5-氟尿嘧啶、及其衍生物。此外，所述的药学活性剂可以为毒素，例如蓖麻蛋白A、放射性核素、抗体本身的Fc片段、单链抗体、Fab片度、双功能抗体等。所述的选自上述物质中的药学活性剂可以识别SPARC并与其结合，或者所述的药学活性剂适于与识别SPARC的SPARC识别基团(例如包括蛋白质或非蛋白质、抗体、抗体本身的Fc片段、单链抗体、Fab片段、双功能抗体、肽或其他非蛋白质类小分子)结合。根据本发明可以给药1个或多个剂量的l种或多种化疗剂。在本发明的方法中使用的化疗剂的种类和数量将取决于用于特定肿瘤类型的标准的化疗疗法。换言之，当按照惯例使用单一的化疗剂来治疗特定的癌症时，可以按照惯例使用化疗剂的组合来治疗另一种癌症。用于将合适的治疗剂、化疗剂、放射性核素等与抗体或其片段偶联或结合的方法在本领域中被广泛描述。用于本发明中的疾病包括增殖的异常状态、组织重塑、增生、在任何身体组织中的过大伤口的愈合，其中所述的身体组织包括软组织、连接组织、骨、实体器官、血管等。可使用本发明的组合物进行治疗或诊断的疾病的实例包括癌症、糖尿病、其他视网膜病、发炎、关节炎、血管或人工血管移植或血管内支架中的再狭窄等。所述的待检测的肺瘤的类型(其对化疗产生的应答是可预测或确定的，并且是可以根据本发明进行治疗的)通常是在人和哺乳动物中发现的那些类型。所述胂瘤还可以由接种产生，例如在实验室动物中。在人和其他动物的条件下可以遭遇许多类型和形式的肿瘤，并且无意于将本发明方法的应用限定于任何具体的肿瘤类型或种类。如公知的那样，肺瘤包括组织的异常团块，其由不受控的且进行性的细胞分化所导致，并且通常还称为"赘生物"。本发明的方法例如可用于人的肿瘤细胞及相关的基质细胞、实体肿瘤以及软组织相关肿瘤(例如软组织癌)。肺瘤或癌可以位于口腔和咽部、消化系统、呼吸系统、骨和关节(例如骨转移)、软骨、皮肤(例如黑素瘤)、乳腺、生殖系统、泌尿系统、眼和眼眶、脑和中枢神经系统(例如神经胶质瘤)、或内分泌系统(例如甲状腺)，并且不必限于原发性肿瘤或癌。与口腔有关的组织包括(但不限于)舌头和嘴的组织。癌可以在消化系统的组织中产生，所述消化系统包括(例如)食道、胃、小肠、结肠、直肠、肛门、肝脏、胆嚢和胰腺。呼吸系统的癌可以影响喉、肺和支气管，并且包括(例如)非小细胞肺癌。肿瘤可以在宫颈、子宫体、卵巢、外阴、阴道、前列腺、睾丸和阴茎(上述器官构成了雄性和雌雄的生殖系统)、以及膀胱、肾脏、肾盂和输尿管(上述器官构成了泌尿系统)处产生。肿瘤或癌可以位于头和/或颈部(例如喉癌和副曱状腺癌)。肿瘤和癌还可以位于造血系统或淋巴系统中，并且包括(例如)淋巴瘤(例如霍奇金疾病和非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、或白血病(例如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病等)。优选的是，所述肿瘤位于膀胱、肝脏、卵巢、肾、肠、脑或乳腺。SPARC蛋白质与多种配体具有亲和性。因此，将治疗剂递送至疾病位置处的本发明的方法是基于这样的发现而进行的，所述发现为对SPARC具有亲和性的化合物或配体(包括清蛋白)可以将治疗药物递送至疾病位置处，而儿乎不或完全不递送到正常组织中。本发明还提供一种将治疗组合物由血管穿过内皮屏障递送至肿瘤间质中的方法。抗体治疗和化疗中的主要障碍是穿过内皮屏障迁移至肿瘤间质中。清蛋白利用清蛋白受体转运机制而穿过内皮屏障。这种转运机制可以与文献(gp60和清蛋白激活蛋白(albondin))所报告的那些机制相同，或为其他未被发现的机制。之前已经报告，背附在清蛋白上的治疗剂显示出被肿瘤吸收的程度增强(Desai，N.etal.Increasedendothelialtranscytosisofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxel(ABI-007)byendothelialgp60receptors:apathwayinhibitedbyTaxol,27thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium(SABCS)(2004)，abstract#1071)。此外，利用生理学上的清蛋白转运机制可以使穿过内皮屏障的迁移程度增强(Schnitzer，J.E.;Oh，P.J.Biol.Chem.269，6072-6082(1994))。对于小分子而言，可以进行改性，这样可以增加药物对清蛋白的亲和性。对于小分子配制物而言，可以除去阻止药物与清蛋白结合的溶剂。可供选用的其他方式是，所述的小分子可以与清蛋白、针对清蛋白的抗体、针对清蛋白的抗体片段或清蛋白受体的配体连接，这将在下文中描述。对于诸如蛋白质、抗体或其片段的生物分子而言，可以用清蛋白结合性肽来改造生物学性质，使得生物学性质表现为对清蛋白具有亲和性。所述的清蛋白结合性肽可以为清蛋白结合性序列、针对清蛋白的抗体或其抗体片段、针对清蛋白栽体的抗体或其片段(例如gp60/清蛋白激活蛋白/清除剂受体/或TGF-p受体)、针对在细胞膜穴样内陷中发现的任何蛋白质的抗体、或清蛋白的转运物质。本发明还考虑了抗体或其合适的片段(其被制备成对SPARC具有1价而对跨内皮转运的效应器具有其他价的嵌合体，例如gp60/清蛋白激活蛋白/清除剂受体/或TGF-P受体)、或针对在内皮细胞的细胞膜穴样内陷中发现的任何蛋白质的抗体或其合适的片段。本发明还提供一种通过由SPARC抗体引起的补体结合和/或细胞介导的克疫应答的募集来破坏SPARC表达组织(例如，肿瘤和再狭窄(restenotic)组织)的方法。在这种情况下，与Rituxan(即，一种抗CD20的抗体)类似，效应器部分为Fc片段，其可以以直接破坏SPARC表达细胞的方式来调节补体活性，或者以通过细胞介导的免疫应答来导致所述组织被破坏的方式募集针对SPARC表达组织的免疫细胞。本发明还提供一种利用针对SPARC的中和抗体来抑制SPARC的活性的方法。所述的中和抗体具有阻断体内SPARC与其效应器相互作用的能力。例如，中和抗体可以阻断SPARC与细胞表面成分的相互作用或SPARC与其天然配体(例如清蛋白、生长因子和0&2+)的结合。本发明还提供一种确定人或其他哺乳动物肿瘤对抗SPARC的治疗产生的应答的方法。所述方法包括以下步骤(a)从人体中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质在所述生物样品中的表达；以及(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质的量进行定量。由于抗SPARC的治疗依赖于SPARC抗体与疾病组织中SPARC的结合，所以疾病组织中存在的SPARC是活性所必需的。本发明进一步提供与SPARC识别基团(例如上文所述的抗体或其片段)结合的一种或多种诊断剂的使用方法。所述的诊断剂包括放射性同位素或放射性核素、MRI造影剂、X射线造影剂、超声波造影剂和PET造影剂。用于结合的方法是本领域已知的。采用本领域已知的任何合适的方法来检测样品中SPARC蛋白质的表达，并对其进行定量。蛋白质检测和定量的合适的方法包括蛋白质印迹法、酶联免疫吸附检测法(ELISA)、银染色、BCA检测法(Smith等人，Anal.Biochem.，750,76-85(1985))、Lowry蛋白质检检测法(例如Lowry等人，J.Biol.Chem.，193，265-275(1951)所述)(其为基于蛋白质-铜络合物的比色测定)、以及Bradford蛋白质检验(例如Bradford等人，Anal.Biochem.，72，248(1976)所述)(其取决于在蛋白质结合时考马斯亮蓝G250的吸收变化)。可以采用任何前述处理方法来分析肿瘤活组织，或者可以采用抗SPARC的抗体(单克隆或多克隆)与合适的可视系统(即，HRP底物和结合HRP的第二抗体)结合通过免疫组织化学来分析胂瘤活组织。在本发明的方法中可以使用针对SPARC的任何合适的抗体，只要该抗体展现出可与SPARC特异性的结合即可。所述抗体可以为单克隆的或多克隆的，并且可以通过使动物免疫或者通过重组DNA技术(例如嗟菌体展示以及体外突变形成或合成抗体重链和轻链基因的可变区)来制备。多克隆抗体包括(但不限于)人抗体、以及由诸如禽类(例如鸡)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、仓鼠、豚鼠)、牛、山羊、绵羊、兔等之类的动物衍生的人源化抗体。单克隆抗体包括由单一克隆的抗体产生细胞得到的抗体，其中所述的单一克隆的抗体产生细胞包括(但不限于)人细胞，以及由其他种类的动物(例如鸡、兔、大鼠、小鼠、仓鼠、豚鼠、牛、山羊、绵羊等)细胞得到的抗体。合成的抗体包括釆用重组DNA技术通过对重链和轻链基因的可变区进行基因工程操作而制备得到的抗体。合成的抗体还包括具有SPARC结合活性的化学合成的抗体片段、或由噬菌体展示或类似的技术得到的抗体。在人类使用的情况下，为了避免免疫原性和免疫应答的产生，优选的是4吏用人源化的抗SPARC的抗体或诸如Fab'、Fab或Fab2之类的合适的片段。或许可以使用(例如)以下建立的方法中的一种方法来制备人源化的抗体或其片段1)可以用其可变CDR区被针对SPARC的抗体的可变CDR区替代的人IgG主链来构建人源化的抗体，其中所述的重链和轻链在分开的启动子下单独表达，或者在具有IRES序列的同一启动子下共表达；2)可以用被改造成具有人免疫系统的小鼠产生针对SPARC的人源化的单克隆抗体；3)可以用噬菌粒(M13、A大肠杆菌噬菌体、或任何能够在表面上存在的噬菌体系)产生针对SPARC的人源化的抗体。为了构建全长的抗体，可以将所述的可变区转移到重链和轻链的CDR中。重链和轻链在诸如CHO、293或人髓细胞之类的哺乳动物细胞中共表达会产生全长的抗体。类似的是，可以采用良好建立的方法制备Fab'、Fab或Fab2片段、以及单链抗体。此外，针对SPARC的抗体不限于整个抗体或保留有SPARC结合位点的抗体片段(例如Fab和Fab2)。此外，所述抗体不限于任何一类抗体，例如IgM、IgA、IgG、IgE、IgD和IgY。此外，所述抗体不限于二价抗体、一价抗体或对SPARC具有1价而对诸如tTF或蓖麻蛋白A之类的效应器具有其他价的嵌合体。人源化的抗体不限于IgG。可以采用相同的技术制备所有其他种类的抗体，例如IgE、IgA、IgD和IgM，胞毒性(ADCC)活性及补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。通过有限的蛋白质水解可以制备抗体的功能片段。这些片段可以是一价的(例如FaM)或二价的(例如Fab2)。所述片段还可以以单链scFv或双功能抗体的形式在大肠杆菌中合成。本发明进一步提供一种组合物，该组合物含有能够直接发挥其药学作用的药学活性剂或者与能够结合SPARC(或其他清蛋白结合性部分)的化合物偶联的药学活性剂，以及可药用的栽体。可以为药物组合物的递送剂包括与SPARC识别基团偶联的药学活性剂，该药学活性剂以一定的量向诸如人之类的哺乳动物施用，使得治疗有效量的药学活性剂被递送给所述的哺乳动物。本发明还提供一种将化学治疗剂递送至哺乳动物中的肿瘤处的方法。所述方法包括向人或其他哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述的药物组合物包含与能够结合SPARC蛋白质的化合物或配体偶联的化疗剂，以及可药用的载体。在此列出的与本发明的其他实施方案相关的化疗剂、胂瘤、哺乳动物和多种成分的描述还分别适用于之前所述的将化疗剂递送至胂瘤处的方法的相同的方面。优选的是，所述的药物组合物不包含50%以上的纳米颗粒形式的治疗剂。更优选的是，所述药物组合物不包含10%以上的纳米颗粒形式的治疗剂。甚至更优选的是，所述药物组合物不包含5%以上的、或4%以上的或3%以上的纳米颗粒形式的治疗剂。在更优选的实施方案中，所述的药物组合物不包含2%以上的、或1%以上的纳米颗粒形式的治疗剂。最优选的是，所述的药物组合物不包含任何纳米颗粒形式的治疗剂。本发明还提供一种将化疗剂递送至人或其他哺乳动物的肿瘤处的方法。所述方法包括向人或其他哺乳动物施用治疗有效量的递送剂，例如药物组合物，其中所述的递送剂(例如药物组合物)包含与SPARC识别基团偶联的化疗剂。例如，所述的化疗剂可以是与诸如识别SPARC蛋白质的抗体之类的SPARC识别基团或单独的SPARC抗体偶联。所述的药物组合物优选包含与SPARC识别基团偶联的化疗剂、以及可药用的载体。在此列出的与本发明的其他实施方案相关的化疗剂、胂瘤、哺乳动物和多种成分的描述还分别适用于之前所述的将化疗剂递送至肺瘤处的方法的相同的方面。在其他实施方案中，本发明提供一种将药物活性剂以SPARC识别基团的方式递送至疾病位置的方法，其中所述的疾病可表征为在表达另一清蛋白结合性蛋白质或标志物的人或其他动物中SPARC或所述的另一清蛋白结合性蛋白或标志物过表达。所述的这种疾病包括增殖的异常状态、组织重塑、增生、在任何身体组织(例如软组织、连接组织、骨、实体器官、血管等)中的过大伤口的愈合。可以通过施用药物组合物来治疗或诊断的疾病的实例包括癌症、糖尿病、其他视网膜病、发炎、关节炎、血管或人工血管移植或血管内支架中的再狭窄等，其中所述的药物组合物包含与能够结合SPARC蛋白质(或另一清蛋白结合性蛋白质)的化合物或配体偶联的治疗剂。在此列出的与本发明的其他实施方案相关的药物活性剂、肿瘤、哺乳动物和多种成分的描述还分别适用于之前所述的递送药物活性剂的方法的相同的方面。在其他实施方案中，本发明提供一种将药物活性剂(例如单独的SPARC抗体或者与SPARC识别基团结合的化疗剂，例如SPARC抗体、放射性标记的SPARC抗体等)递送至疾病位置的方法，其中所述的疾病可表征为SPARC在表达所述蛋白质或标志物的人或其他动物中是过表达的。所述的这种疾病包括增殖的异常状态、组织重塑、增生、在任何身体组织(例如软组织、连接组织、骨、实体器官、血管等)中的过大伤口的愈合。可以通过施用药物组合物来治疗或诊断的疾病的实例包括癌症、糖尿病、其他视网膜病、发炎、关节炎、血管或人工血管移植或血管内支架中的再狭窄等，其中所述的药物组合物包含抗SPARC的治疗剂。在此列出的与本发明的其他实施方案相关的药物活性剂、肿瘤、哺乳动物和多种成分的描述还分别适用于之前所述的递送药物活性剂的方法的相同的方面。在其他实施方案中，本发明的方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含与能够结合SPARC蛋白质的化合物或配体偶联的化疗剂。可以采用任何合适的方法使所述的化疗剂与所述的能够结合SPARC蛋白质的化合物或配体偶联。优选的是，所述的化疗剂通过共价键(例如二硫键)与所述的化合物化学偶联。本发明还提供一种方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述的药物组合物包含与SPARC识别基团偶联的化疗剂或放射性元素。所述的化疗剂或放射性试剂可以采用任何合适的方法与识别SPARC的抗体偶联。优选的是，所述的化疗剂可以通过共价键(例如二硫键)与所述的化合物化学偶联。优选的是，本发明方法中使用的化合物或配体能够结合SPARC蛋白质。在本发明优选的实施方案中，所述的化合物为结合SPARC蛋白质的配体。合适的配体的实例包括钙离子(Ca2+)、铜离子(Cu2+)、铁离.子(Fe2+)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胶原蛋白(例如胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、胶原蛋白V和胶原蛋白IX)、玻连蛋白、血小板反应蛋白1、内皮细胞、血小板、清蛋白和幾磷灰石阳离子。在本发明另一优选的实施方案中，所述的化合物为小分子。术语"小分子"是指分子量低于约600的任何分子。合适的小分子的实例包括蛋白质、核酸、碳水化合物、脂、辅酶(例如维生素)、抗原、激素和神经传递素。优选的是，所述的小分子为化学品(例如有机化学品或无机化学品)、肽、模拟肽、蛋白质或碳水化合物。在本发明另一优选的实施方案中，所述的化合物是指SPARC蛋白质的抗体。在本发明的方法中，可以使用任何与SPARC蛋白质结合的合适的抗体或其片段。在几乎所有的癌症种类中都已经证实了SPARC在肿瘤组织中的表达。已经有证据表明，肿瘤组织中SPARC的加工可能得自于SPARC在肿瘤中的表达或者由基质细胞衍生。肿瘤的SPARC表现型可以通过给予外源SPARC而从SPARC阴性转变为SPARC阳性。因此，SPARC阳性的肿瘤于是会变得对化疗剂敏感。可供选用的其他方式是，SPARC会被放射性标记或与多种毒素结合，从而赋予其直接或间接杀灭肺瘤的能力。可以采用已知的技术来合成和纯化SPARC。通过将SPARC结构基因/cDNA置于强启动子/转录起始位点的控制下并将载体转染到哺乳动物的细胞中、从而驱动SPARC在这些细胞中的表达来形成表达外源SPARC的细胞。可供选用的其他方式是，可以使用诸如腺病毒之类的杆状病毒或其他病毒来表达SPARC。由所述的这些细胞表达的SPARC可以通过诸如离子交换色镨、大小排阻层析或C18层析之类的传统的纯化方法来纯化。纯化的SPARC可以在含有防腐剂的生理盐水中配制形成，并可以以静脉内的方式、以气雾剂的形式、以皮下注射的方式或其他方法来施用。本发明还提供一种将化疗剂递送至哺乳动物的肿瘤处的方法。所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述的药物组合物包含与能够结合清蛋白的SPARC蛋白质偶联的化疗剂，以及可药用的载体。在此列出的与本发明的其他实施方案相关的化疗剂、递送至肿瘤处的方法的相同的方面。对于体内应用而言，与能够结合SPARC蛋白质的化合物或配体偶联的化疗剂理想地是被配制成含有生理学可接受的载体的药物组合物。在本发明的范围内，可以使用任何合适的生理学可接受的栽体，并且这种载体在本领域中是公知的。对于体内应用而言，所述的抗SPARC的治疗剂理想地是被配制成含有生理学可接受的载体的药物组合物。在本发明的范围内，可以使用任何合适的生理学可接受的载体，并且这种载体在本领域中是公知的。所述的载体通常为液体，但是也可以为固体，或者为液体成分和固体成分的组合。所述的载体理想地是生理学可接受的(例如药用的或可药用的)栽体(例如赋形剂或稀释剂)。生理学可接受的载体是公知的并且是易于获得的。通过目标组织和/或细胞的定位情况以及用于对所述组合物进行给药的具体方法可以至少部分地确定载体的选择。通常，可以将所述的组合物制备成液体溶液形式或悬浮液形式的注射剂；还可以制备成这样的固体形式，该固体形式适于在注射前通过加入液体而形成溶液或悬浮液来进行使用；并且所得的制备物还可以被乳化。适于注射使用的所述的药物配制物包括无菌水溶液或分散液；含有已知的蛋白质稳定剂和蛋白保护剂的配制物；含有麻油、花生油或含水丙二醇的配制物；以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，所述的配制物必需是无菌的，并且其流动性必需达到易于注射的程度。所述的配制物在生产及储存的条件下必需是稳定的，并且必需受到保护，以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染行为。所述的活性化合物可以通过在水中与诸如氧化述的活性化合物以游离碱或可药用的盐的形式存在。还可以在甘油、液态聚乙二醇、甘油与液态聚乙二醇的混合物以及油中制备分散液。在储存及使用的通常条件下，所述的这些制备物含有防腐剂，以抑制微生物的生长。与结合SPARC蛋白质的化合物或配体偶联的化疗剂(例如抗SPARC的治疗剂)可以被配制成中性或盐形式的组合物。可药用的盐包括酸加成盐(其由蛋白质的游离氨基形成)，该酸加成盐是使用无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸等)形成的。使用游离羧基形成的盐还可以得自无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)以及有机碱(例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等)。所述的组合物可以进一步含有任何其他合适的成分，以特别用于增强所述组合物的稳定性和/或其最终用途。因此，存在着种类广泛的本发明组合物的合适的配制物。以下所述的配制物和方法仅是示例性的，决不会限定本发明。适于吸入给药的配制物包括气雾剂配制物。可以将该气雾剂配制物放置于可接受压力的推进剂中，所述的推进剂例如有二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。它们还可以被配制成未加压的制备物，从而通过喷雾器或雾化器进行递送。适于肠胃外给药的配制物包括含水的和不含水的等张无菌注射液，该注射液可以含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂和溶质，这些物质可以提供与预接受者的血液等张的配制物；以及含水的和不含水的无菌悬浮液，该悬浮液可以含有悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述的配制物可以在单位剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和小瓶)中存放，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，因此，对于注射剂而言，仅需要在使用前即刻加入无菌液态赋形剂(例如水)。可以由之前所述的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射液和悬浮液。在本发明的优选实施方案中，与结合SPARC蛋白质的化合物偶联的化疗剂(例如抗SPARC治疗剂)被配制成注射剂(例如肠胃外给药)。在这点上，所述的配制物理想地是适于肿瘤内给药，但是可以被配制用于静脉注射、腹膜内注射、皮下注射等。适于肛门给药的配制物可以通过将活性组分与诸如乳化用碱或水溶性碱之类的多种碱混合来制备成栓剂。适于阴道给药的配制物可以以阴道栓剂、棉塞、膏、凝胶、糊剂、沫剂或喷雾配制物的形式存在，这些配制物除了含有所述的活性组分外，还含有本领域已知合适的那些载体。此外，所述的组合物可以包含其他治疗剂或生物活性剂。例如，可以存在用于治疗特定的适应症的治疗因子。控制发炎的因子(例如布洛芬或类固醇)可以是所述组合物中的一部分，从而减轻与体内给药所述的药物组合物有关的肿胀和发炎、以及生理痛苦。以下实施例将进一步说明本发明，但是无论如何不应该被解释成限定了本发明的范围。实施例1本实施例对SPARC与清蛋白在MX-1肿瘤异种移植物中的协同定位进行说明。在3期转移性乳腺癌试验结束之后，与Taxol(TAX)相比，紫杉醇清蛋白纳米颗粒(Abraxane,ABX或ABI-O07)显示出具有改善的应答率(33%与19%,p<0.0001)(例如参见O'Shaughnessy，SABCS)。对于ABX与TAX,最近证实了清蛋白介导的紫杉醇(P)跨内皮转运过程以及紫杉醇在肿瘤内增加的累积(例如参见Desai，SABCS20(H)。清蛋白结合至SPARC(例如参见Schnitzer，JBiol.Chem.，269，6072-82(1994))。MX-1肿瘤细胞系得自人乳腺癌。对人MX-1肿瘤异种移植物、人原发性乳腺胂瘤组织(n-141)以及正常的人乳腺组织(n=115)的一系列冷冻切片进行免疫染色，并分别对清蛋白、SPARC(使用抗SPARC的抗体)和小窝蛋白-1的染色情况进行评分(0-4)。此外，将培养的MX-1细胞也用于SPARC的免疫染色。用放射性紫杉醇(P)(20mg/kgIV)制备紫杉醇清蛋白纳米颗粒(Abraxane，ABX或ABI-007)和Taxol(TAX)，并将该紫杉醇清蛋白納米颗粒和Taxol用于测定紫杉醇在无胸腺小鼠的正常组织中的生物分布。MX-1肿瘤中的清蛋白染色是集中的，并且与SPARC协同定位(参见图3)。小窝蛋白-l染色证实，含有清蛋白的区域中的血管密度与不含有清蛋白的区域中的血管密度没有不同。通过使用抗SPARC的抗体所得的阳性染色结果证实，MX-1培养细胞表达SPARC。与TAX相比，ABX产生的紫杉醇在正常组织(SPARC为阴性)中的累积显著减少(p<0.004),占该组织的7/10。与1%正常组织的SPARC染色相比，46%的人原发性乳腺肺瘤呈现出SPARC染色(分值〉2),(p<0.0001)。在具有50个肿瘤组织的亚组中，SPARC的表达与分期、ER的状态或PgR的状态无关；但是在p53为阴性的肿瘤中，SPARC往往高表达。清蛋白与SPARC的协同定位表明，SPARC通过其清蛋白的结合活性可以在乳腺肿瘤中起到用于清蛋白结合的肿瘤内靶向的作用。由于ABX中的紫杉醇转运取决于清蛋白(例如参见DesaiSABCS，2003)，所以这解释了与TAX相比，ABX产生的改善的肿瘤积累。ABX在正常组织中的积累低于TAX在正常组织中的积累，这符合正常组织中不表达SPARC的情况。针对SPARC对患者进行筛选，可以确定患者对ABX更容易产生应答。SPARC在所述这些肿瘤中的存在可以用于靶向以及使用抗SPARC的抗体进行治疗。实施例2本实施例对SPARC在MX-1肿瘤细胞中的表达进行说明。对MX-l细胞进行盖片(overslip)上培养，并用采用本领域已知的方法用针对人SPARC的抗体对培养的MX-1细胞进行染色。观察抗体染色，其证实MX-1表达出SPARC。该结果表明，在MX-l肿瘤细胞中检测到的SPARC的表达是MX-1肿瘤细胞分泌SPARC的结果。与诸如HUVEC(人脐静脉内皮细胞)、HLMVEC(人肺微血管内皮细胞)和HMEC(人乳房上皮细胞)之类的正常的初级细胞相比，MX-1肿瘤细胞的染色程度更强。尽管被染色的大部分SPARC是内部SPARC,但是可以发现水平显著的表面SPARC,这可由共聚焦显微镜以及对未渗透细胞进行染色来证实。实施例3本实施例对SPARC蛋白质在人乳腺癌细胞中的过表达进行说明。使用得自Cybrdi公司(Gaithersburg，MD)的肿瘤阵列来测定SPARC在人乳腺癌细胞中的表达。所得的分析结果列于表1中。染色的强度由"阴性"评起，直到4+，其中数值越大表示过表达的程度越强。与1°/。的正常组织的SPARC染色呈阳性的情况相比，49%的乳腺癌的SPARC染色为阳性(2+及更高)(p<0.0001)。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例4本实施例对内皮细胞受体(gp60)介导的紫杉醇清蛋白纳米颗粒(ABI-007)细胞膜穴样内陷的(caveolar)月包吞转运作用进行说明。在III期转移性乳腺癌试验结束之后，与Taxol相比，紫杉醇(P)清蛋白纳米颗粒(Abraxane，ABX或ABI-007)证实具有改善的应答率(33%与19%,p<0.0001)(SABCS，(TShaughnessy等人，2003)。Taxol(TAX)中的Cremophor将P诱陷于原生质的微团中，由此减少了细胞内各个分隔部分可利用的紫杉醇(例如参见Sparreboom等人，Cancer.Res.,59，1454(1999))。在无胸腺小鼠的研究中显示，与使用等剂量的TAX相比，使用ABX的小鼠的肿瘤内紫杉醇的浓度高出30%-40%(SABCS，Desai等人，2003)。通过特异受体(gp60)介导的细胞膜穴样内陷的胞吞转运作用使清蛋白转运穿过内皮细胞(EC)(例如参见John等人，Am.J.Physiol,284，LI87(2001))。假定，ABX中与清蛋白结合的紫杉醇可以通过gp60的作用转运穿过肿瘤微脉管EC，并且与TAX相比，这种机制对于ABX可能是特别有效的。针对ABX和TAX实施一系列试验，以便通过人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人肺微血管内皮细胞(HLMVEC)来评价紫杉醇的结合和转运。使用荧光标记的紫杉醇(FP)作为探针，并将荧光标记的ABX和TAX与FP相配制，从而探测紫杉醇的结合以及穿过在Transwell装置上生长的单层EC的转运。ABX中的紫杉醇与细胞(HUVEC)的结合比TAX中的高出10倍。与TAX相比，对于HUVEC和HMVEC而言，得自ABX中的紫杉醇穿过单层EC的转运分别增强2-3倍、及2-4倍。所述的转运过程取决于清蛋白。ABX中的紫杉醇的转运受到了所存在的抗SPARC的抗体的抑制，已知抗SPARC的抗体与gp60结合，而该gp60为细胞膜穴样内陷的清蛋白胞吞转运作用所必需的受体。细胞膜穴样内陷的胞吞转运作用的已知的抑制剂(NEM和P-曱基环糊精(BMC))还抑制ABX中的紫杉醇穿过单层内皮细胞的转运(参见图4)。对细胞膜穴样内陷的胞吞转运作用的抑制将对ABX中的P的转运降至对TAX中的P的转运的水平。上述结果表明，ABX中的紫杉醇通过gp60介导的细胞膜穴样内陷的胞吞转运作用而有效转运穿过EC,而TAX中的P主要通过细胞旁路(非细胞膜穴样内陷)机制而显示出其转运率低2-4倍。上迷途径可能部分地造成了所看到的ABX中的紫杉醇比TAX中的紫杉醇在肿瘤内的浓度升高。TAX中的Cremophor抑制了紫杉醇穿过内皮细胞的胞吞转运作用。实施例5本实施例证实了SPARC的过表达与在头和颈部皮肤鳞癌中^f吏用的结合了清蛋白的紫杉醇纳米颗粒(ABI-007)所产生的高应答率的关系。在对患有头和颈部(H&N)、以及肛管的鳞状细胞癌(SCC)的患者进行的I期和II期临床研究中，分别观察到对动脉内传递的结合了清蛋白的紫杉醇纳米颗粒所产生的78%和64%的应答率(Abraxane,ABX或ABI-007)(例如参见Damascelli等人，Cancer,92(10)，2592-2602(2001)，andDamascelli等人，AJR，181，253-260(2003))。在对由ABX和Taxol(TAX)在体外所产生的细胞毒性进行比较的过程中，我们观察到对于ABX(0.004mg/ml)与TAX(0.012jag/ml),鳞状宫颈癌细胞(A431)系显示出IC5。s有所改善。对于ABX与TAX,最近证实了清蛋白介导的紫杉醇(P)跨内细胞膜穴样内陷的跨内皮转运过程以及P在肺瘤内增加的累积(例如参见Desai,SABCS2003)。用肿瘤及正常组织阵列对人H&N肺瘤组织(n=119)和正常的人H&N组织(n=15)进行免疫染色，并对SPARC染色进行评分(0-4)。用兔的抗SPARC的多克隆抗体进行免疫染色。在新的、剂量增加的I期研究中(在30分钟内以IV方式给予ABX，q3w),对亚组中患有头颈癌的患者(n-3)对ABX所产生的应答进行分析。在60%(72/119)的H&N肺瘤及0%(0/15)的正常组织中，SPARC发生过表达(分值>2)(P<0.0001)。在所述的I期研究中，在以135mg/m2(1pt)和225mg/m2(1pt)的剂量水平治疗2个周期之后，2/3的H&N患者产生了部分应答(PR)。对三分之一的患者以260mg/m2的剂量进行研究。在60%的H&N鳞状肿瘤中，发现SPARC过表达。由于结合了清蛋白的紫杉醇与所述肿瘤中表达的SPARC相结合，所以所述现象可以解释在之前的鳞状H&N癌症中所见的高的ABX单一试剂的活性。在新的I期研究中，2/3的鳞状H&N肿瘤患者发生PR。SPARC染色一--------------0-/+1234H&N肿瘤阵列-癌组织171416232029{14%〉(12%)(13%)09%)(17%〉(24%)-正常组织1302000一--------------(87%)(。％)(13%)(0%)(0%)(0%)用肿瘤及正常组织阵列对人H&N肿瘤组织(n=119)和正常的人H&N组织(n=15)进行免疫染色，并对SPARC染色进行评分(0-4)。用兔的抗SPARC的多克隆抗体进行免疫染色。在60%(72/119)的H&N肿瘤及0%(0/15)的正常组织中，SPARC发生过表达(分值>2)(p<0.0001)。由于结合了清蛋白的紫杉醇与所述肿瘤中表达的SPARC相结合，所以所述现象可以解释之前在鳞状H&N癌症中所见的高的ABX单一试剂的活性。在新的、剂量增加的I期研究中(在30分钟内以IV方式给予ABX，q3w),对亚组中患有头颈癌的患者(n-3)对ABX所产生的应答进行分析。在所述的I期研究中，在以135mg/m2(1pt)和225rag/m2(1pt)的剂量水平治疗2个周期之后，2/3的H&N患者产生了部分应答(PR)。对三分之一的患者以260mg/m2的剂量进行研究。对得自这些患者的肿瘤组织进行针对SPARC的染色，并且产生应答的患者显示出强的SPARC过表达。在另一采用动脉内递送ABX来治疗54位患有头和颈部鳞状细胞癌患者的n期临床研究中，发现总体应答率为78%。用得自上述研究中的、接受动脉内ABX的16位患者的癌活组织，进行SPARC表达以及与临床应答的相关性的评价。在0-4(0-未染色，4=强阳性)的等级上，对使用抗SPARC的多克隆抗体(R&DSystems,Minneapolis,MN，USA)的染色情况进行评分。将呈阳性的SPARC表达确定为染色程度〉2，而将呈阴性的SPARC表达确定为染色程度<2+。与ABX的非应答者(2/5，40%)相比，ABX的应答者(10/11，91%)表现为SPARC表达的发生率更高(p=0.06)。与SPARC呈阴性的患者(1/4=25%)相比，SPARC呈阳性的患者(10/12=83%)的ABX应答率明显更高(p=0.06)。此外，与所述研究(包括使用ABX或其他化疗剂治疗的患者)中的总体应答率相比，SPARC呈阴性的患者表现为应答率明显更低(1/4，25%与42/54，78%;p<0.05)。实施例6本实施例对标记的清蛋白进入MX-1肿瘤细胞中的内化过程以及标记的清蛋白在MX-1细胞内与胞内表达的SPARC的协同定位进行说明。对MX-1细胞进行盖片培养，并用合适的试剂进行渗透。将培养的细胞暴露于荧光清蛋白，并在洗涤后，将该细胞暴露于SPARC抗体。然后，将所得细胞暴露于与所述清蛋白具有不同的荧光标记物的第二抗体。另人惊奇观察到，标记的清蛋白在所述细胞内与存在的SPARC协同定位，从而表明清蛋白被快速地内化，并把向胞内SPARC。实施例7本实施例证实了与Taxol相比，含有紫杉醇和清蛋白的药物组合物通过gp60(清蛋白受体)的内皮胞吞转运过程增强。^f吏人肺微血管内皮细胞(HLMVEC)生长，从而在Transwell装置上汇合。将浓度为20jug/mL的含有紫杉醇和清蛋白的本发明的药物组合物或者将浓度为20jag/mL的含有荧光标记的紫杉醇的Taxol(Flutax)加入到Transwell小室的上室中。使用荧光计连续监测紫杉醇通过胞吞转运作用由上室进入下室中的转运。此外，还使用了只含有Flutax但不含有清蛋白的对照物。含有Flutax的对照物显示出没有发生转运，从而确认了汇合的HLMVEC单层细胞的完整性。在5%(生理学浓度)的HSA存在的条件下，清蛋白紫杉醇组合物中的紫杉醇的转运比Taxol中的紫杉醇的转运更快。清蛋白紫杉醇组合物以及Taxol的转运速率常数(Kt)分别为1.396h—1和0.03h人清蛋白紫杉醇组合物中紫杉醇转运穿过单层细胞的总量是Taxol中紫杉醇转运穿过单层细胞的3倍。因此，使用清蛋白或其他合适的类似物(包括针对gp60受体或其他内皮细胞受体的抗体或片段)可以有助于所需的治疗剂穿过内皮屏障进入肿瘤间质的转运。实施例8本实施例证实了抗SPARC的抗体与SPARC的特异性结合。通过超声波降解由HUVEC细胞制备全细胞提取物。采用以下过程分离所需的蛋白质进行s5-15%SDS-PAGE,然后转移至PVDF膜上，并使用针对SPARC的多克隆抗体和针对SPARC的单克隆抗体进行显现。两种抗体都与38kDa(其为SPARC的校正分子量)的单一条带反应。当使用相同的方法对MX-1进行分析时，在澄清的细胞裂解物中或膜富集的膜部分中都检测到SPARC。实施例9本实施例证实了在正常组织中SPARC不表达。使用肿瘤和正常组织阵列对正常人和小鼠的组织进行免疫染色，并对SPARC染色进行评分(0-4)。用兔的抗SPARC的多克隆抗体进行免疫染色。除了食道之外，在其他任何正常组织中，SPARC都不表达。与此类似，除了雌鼠的肾之外，在其他任何正常的小鼠组织中，SPARC都不表达。然而，上述表达可能是由于与SPARC具有同源性的卵泡抑素(follistatin)的存在。在人正常组织中SPARC的表达0/80/90/150/140/100/141/141/140/80/30/90/100/100/105/50/50/50/5小鼠正常组织肝脏0/19肾(M)0/8肾(F)6/8肺0/16肌肉0/20脑0/20心脏0/180/20脾0/20实施例10本实施例证实了Abraxane(结合了清蛋白的紫杉醇纳米颗粒，ABX，，)比Taxotere(与吐温80和乙醇配制而成的多西他赛，"TAT，，)肠肠脏丸列脏桃巴尾道腺球巢胃结直肝脾肺肾脑睾前心扁淋阑食胰眼卵优异，以及在所测试的Her2呈阳性的异种移植物中对ABX所产生的相关应答与所表达的SPARC呈正相关。采用鼠的肿瘤异种移植物模型体系来比较ABX与TAT在MX-1人乳腺癌细胞系和LX-1人肺癌细胞系的Her2呈阴性的异种移植物中的效力。在MX-1的研究中，3组中的每一组都使用8只鼠TAT(每周给药1次并持续3周，以iv方式给药)，浓度为15mg/kg;ABX，(每周给药1次并持续3周，以iv方式给药)，浓度为15mg/kg;以及生理盐水(每周给药l次并持续3周，以iv方式给药)。每周都要获取每只鼠的体重和肺瘤尺寸，并持续3周。在LX-1的研究中，3组中的每一组都使用8只鼠TAT(每4天给药1次并持续3个周期，以iv方式给药)，浓度为15rag/kg;ABX(每4天给药1次并持续3个周期，以iv方式给药)，浓度为50mg/kg或120mg/kg;以及生理盐水(每4天给药l次并持续3个周期，以iv方式给药)。每周都要获取每只鼠的体重和肿瘤尺寸，并持续3周。通过免疫组织化学使用抗人Her2的单克隆抗体和抗人SPARC的多克隆抗体来测定异种移植物肿瘤Her2和SPARC的状态。采用0-4的等级来对滑片上的染色情况评分，O为阴性，4为强阳性。在MX-1的研究中,等剂量的ABX比TAT更有效力(p<0.0001,ANOVA统计法)(参见图5A)。对于LX-1细胞，在2个剂量水平上，ABX都比TAT(15mg/kg)更有效力(对于50mg/kg的ABX，p=0.0001;对于120mg/kg的ABX，p<0.0001)(参见图6A)。但是，通过免疫组织化学，不能得出对ABX所产生的应答与SPARC的水平相关(参见图7)。在第二个研究中，采用鼠的胂瘤异种移植物模型体系来比较ABX与TAT在3种Her2呈阳性的异种移植物(HT29:人结肠癌细胞系；PC3:人前列腺癌细胞系；MDA-MB-231:人乳腺癌细胞系)中的效力。将32只小鼠用于各种异种移植物中，其中8只小鼠用15mg/kg的TAT进行治疗(每4天给药l次并持续3个周期，以iv方式给药)，8只小鼠用50mg/kg的ABX进行治疗(每4天给药1次并持续3个周期，以iv方式给药)，8只小鼠用120mg/kg的ABX进行治疗(每4天给药l次并持续3个周期，以iv方式给药)，并且8只对照小鼠用生理盐水进行治疗(每4天给药l次并持续3个周期，以iv方式给药)。在3周中的每1周都要获取每只鼠的体重和肿瘤尺寸。通过免疫组织化学使用抗人Her2的单克隆抗体和抗人SPARC的多克隆抗体来测定Her2和SPARC的状态。采用0-4的等级来对滑片上的染色情况评分，0为阴性，4为强阳性。在HT29的异种移植物中，在2个剂量水平上，ABX都比TAT(15mg/kg)更有效力(对于50mg/kg的ABX，p=0.0057;对于120mg/kg的ABX，p<0.0001)(参见图8A)。在PC3的异种移植物的情况下，50mg/kg的ABX比TAT(15mg/kg)的效力〗氐(p<0.001)，但是120mg/kg的ABX与TAT(15mg/kg)的效力相等(p=ns)(参见图9A)，并且毒性更小(重量损失更少，参见图9B)。最后，在MDA-MB-231的异种移植物的情况下，在2个剂量水平上，ABX都比TAT(15mg/kg)的效力低(分别为p<0.0001和p<0.0001)(参见图10A)。将5种肿瘤中的Her2和SPARC的状态示于图7A中，并将ABX与TAX的相对效力示于图7B中。采用15mg/kg的TAT和120mg/kg的ABX来计算相对效力(TAT组肿瘤的体积/ABX组肺瘤的体积)(MX-1细胞系除外，其相对肿瘤效力是釆用15mg/kgTAX和15mg/kgABX来计算的)。在Her2呈阳性的异种移植物(HT29,PC3和MDA-MB-231)中，ABX相对于TAT的效力随着SPARC表达的增加而增大(参见图7)。因此，本实施例显示出，在所采用的模型体系中，在所测验的5种异种移植物胂瘤中的4种胂瘤中，ABX都比TAT更有效力或者与TAT的效力相等，并且在所测验的Her2呈阳性的异种移植物中，ABX相对于TAX的效力与SPARC的表达呈正相关。包括出版物、专利申请和专利在内的本文所引用的所有参考文献都以引用方式并入本文，其程度如同每份参考文献都4皮单独且明确地48表明以引用方式并入本文、并如同每份参考文献都在本文中全部列出一样。除非文中另外指明或与所述内容截然矛盾，否则在用于描述本发明的上下文(特别是在权利要求书的上下文)中所使用的词语"一，，、"该"和"所述"以及类似的指代词语都应该被理解为涵盖了单数和复数这两种情况。除非另作说明，否则词语"包含"、"具有"、"包括"和"含有"都应该被理解为是开放式(即，指"包括，但不限于")的词语。除非文中另外指明，否则本文中表示数值范围的叙述方法仅是作为个别地参考落入本发明范围内的每一个单独的值的简单方法，并且每个单独的值都^皮并入本说明中，如同这些值在本文中被单独引用一样。除非文中另外指明或与所述内容截然矛盾，否则本文中所描述的所有方法都可以以任何合适的顺序实施。除非另有要求，否则任何及所有实施例、或示例性的语言(例如"如")的使用都仅是为了更好地说明本发明，而不是限定本发明的范围。在本说明书中没有语言能够被解释成其指示了任何未被要求保护的要素成为实施本发明的必要要素。在此已经描述了本发明的优选实施方案，包括用于实施本发明的发明人所知的最佳实施方式。这些优选的实施方案的变体对于阅读了以上说明书之后的本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。本发明人预计技术人员能够合适地使用这些变体，并且本发明人预计本发此，如同适用的法律所允许的那样，本发明包括所附权利要求书中所引用的主题的所有修改方式及等同形式。此外，除非文中另外指明或与所述内容截然矛盾，否则在本发明所有可能的变体中的上述要素的任意组合都嚢括在本发明的范围内。权利要求1.一种用于预测哺乳动物肿瘤对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的方法，该方法包括以下步骤(a)从所述哺乳动物中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；以及(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RNA的量进行定量。2.权利要求1所述的方法，其进一步包括检测Her2蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达，以及对所述生物样品中的Her2蛋白质或RNA的量进4亍定量。3.权利要求1-2所述的方法，其中所述的生物样品是从所迷肿瘤中分离的。4.权利要求1-3所述的方法，其中所述的生物样品是从体液中分离的。5.权利要求4所述的方法，其中所述体液选自脑脊髓液、血液、血浆、血清和尿06.权利要求1-5所述的方法，其中所述的哺乳动物为人。7.权利要求3所述的方法，其中相对于正常组织，所述的SPARC蛋白质或RNA在所述胂瘤中是过表达的。8.权利要求1-7所述的方法，其中所述肿瘤选自口腔肿瘤、咽部肿瘤、消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、骨肿瘤、软骨性肿瘤、骨转移、肉瘤、皮肤瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、生殖系统肿瘤、尿路肿瘤、眼眶肿瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、内分泌系统肿瘤、甲状腺肿瘤、食道肿瘤、胃部肿瘤、小肠肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肛门胂瘤、肝脏肿瘤、胆嚢肿瘤、胰腺肿瘤、喉部肿瘤、肺部肿瘤、支气管肿瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈肿瘤、子宫体肿瘤、卵巢肿瘤、外阴肿瘤、阴道肿瘤、前列腺肿瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、阴茎肿瘤、膀胱肿瘤、肾脏肿瘤、肾盂肿瘤、输尿管肿瘤、头和颈部胂瘤、副曱状腺癌、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病。9.权利要求1-8所述的方法，其中所述的化疗剂或抗癌剂选自多西他赛、紫杉醇、紫杉烷类、铂化合物、叶酸拮抗剂、抗代谢物、抗有丝分裂物、DM石皮坏剂、促细胞凋亡物质、分化诱导试剂、抗血管生成剂、抗生素、激素、肽、抗体及其组合。10.权利要求l所述的方法，其中所述的化疗剂包括结合了蛋白质的药物的颗粒。11.权利要求10所述的方法，其中所述的结合了蛋白质的药物的颗粒中的蛋白质成分包括清蛋白。12.权利要求11所述的方法，其中所述的化疗剂包括结合了清蛋白的紫杉醇的颗粒。13.权利要求12所述的方法，其中超过50%的所述的化疗剂为纳米颗粒形式。14.权利要求1-13所述的方法，其中哺乳动物肿瘤对化疗剂产生的应答与SPARC的水平呈正相关。15.权利要求14所述的方法，其中所述的生物样品是从所述肺瘤中分离的。16.权利要求15所述的方法，其中所述的化疗剂包括结合了清蛋白的紫杉醇的颗粒。17.权利要求16所述的方法，其中超过50°/。的所述的化疗剂为纳米颗粒形式。18.权利要求17所述的方法，其中在大约3周的给药周期中，所述紫杉醇的剂量为约30mg/m2至约1000mg/m2。19.权利要求1-13所述的方法，其中哺乳动物肿瘤对化疗剂产生的应答与SPARC的水平呈负相关。20.权利要求16所述的方法，其中所述的生物样品是从所述肿瘤中分离的。21.权利要求1-13所述的方法，其中SPARC蛋白质的表达使用抗体进行检测。22.权利要求1-13所述的方法，其中SPARC蛋白质的表达不使用抗体进行检测。23.权利要求1-13所述的方法，其中SPARC蛋白质的表达使用非抗体的SPARC结合性分子来检测。24.权利要求1-13所述的方法，其中SPARC蛋白质的表达不使用SPARC结合性分子进行检测。25.权利要求1-13所述的方法，其中所述的SPARC的RNA通过原位杂交、RNA扩增、RNA印迹法、微阵列分析或其组合来检测。26.—种使用化疗剂或其他抗癌剂治疗哺乳动物中的肿瘤的方法，该方法包括以下步骤(a)从哺乳动物中分离生物样品；(b)检测SPARC蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；(c)对所述生物样品中的SPARC蛋白质或RNA的量进行定量；(d)确定是否存在一定水平的SPARC蛋白质或RNA，其中所述的水平指示使用化疗剂或其他抗癌剂；以及(e)施用治疗有效量的化疗剂或其他抗癌剂。27.权利要求26所述的方法，其进一步包括检测Her2蛋白质或RNA在所述生物样品中的表达；对所述生物样品中的Her2蛋白质或RNA的量进行定量；确定是否存在一定水平的Her2蛋白质或RNA，其中所述的水平指示使用化疗剂或其他抗癌剂；以及施用治疗有效量的化疗剂或其他抗癌剂。28.权利要求26-27所述的方法，其中所述化疗剂选自多西他赛、紫杉醇、紫杉烷类、铂化合物、叶酸拮抗剂、抗代谢物、抗有丝分裂物、DNA破坏剂、促细胞凋亡物质、分化诱导试剂、抗血管生成剂、抗生素、激素、肽、抗体及其组合。29.权利要求26-28所述的方法，其中所述的化疗剂包括结合了蛋白质的药物的颗粒。30.权利要求29所述的方法，其中所述的结合了蛋白质的药物的颗粒中的蛋白质成分包括清蛋白。31.权利要求26-28所述的方法，其中所述的化疗剂包括结合了清蛋白的紫杉醇的颗粒。32.权利要求31所述的方法，其中超过50%的所述的化疗剂为纳米颗粒形式。33.权利要求32所述的方法，其中在大约3周的给药周期中，所述紫杉醇的剂量为约30mg/m2至约1000mg/m2。34.权利要求26所述的方法，其中所述的哺乳动物为人。35.权利要求26所述的方法，其中所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌或肾癌。36.权利要求32所述的方法，其中所述的哺乳动物为人。37.权利要求32所述的方法，其中所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌或肾癌。38.—种用于预测哺乳动物肿瘤对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肺瘤中分离出蛋白质的工具；SPARC蛋白质的检测和定量的工具；对照蛋白质；以及用于预测肿瘤所产生的应答的规则。39.权利要求38所述的试剂盒，其进一步包括用于确定肿瘤的Her2状态的工具。40.权利要求38所述的试剂盒，其中所述的化疗剂包括结合了清蛋白的药物的颗粒，并且超过50%的所述的化疗剂为纳米颗粒形式。41.权利要求40所述的试剂盒，其中所述的结合了清蛋白的药物为紫杉醇。42.—种用于预测哺乳动物肺瘤对化疗剂或其他抗癌剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出RNA的工具；SPARCMA的检测和定量的工具；对照RNA;以及用于基于肿瘤中SPARCRNA的水平来预测该肺瘤所产生的应答的规则。43.权利要求42所述的试剂盒，其进一步包括用于确定肿瘤的Her2状态的工具。44.权利要求42所述的试剂盒，其中所述的化疗剂包括结合了清蛋白的药物的颗粒，并且超过50%的所述的化疗剂为纳米颗粒形式。45.权利要求44所述的试剂盒，其中所述的结合了清蛋白的药物为紫杉醇。全文摘要本发明提供了预测或确定哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答、以及治疗哺乳动物肿瘤的方法，该方法包括检测由哺乳动物分离出的样品中的SPARC蛋白质或RNA，并对其进行定量。本发明进一步提供了用于预测哺乳动物肿瘤对化疗剂所产生的应答的试剂盒，该试剂盒包括用于从肿瘤中分离出蛋白质或RNA的工具；SPARC蛋白质或RNA的检测和定量的工具；对照RNA；以及根据肿瘤中SPARC蛋白质或RNA的水平来预测该肿瘤所产生的应答的规则。文档编号G01N33/574GK101454673SQ200780019544公开日2009年6月10日申请日期2007年3月29日优先权日2006年3月31日发明者N·P·德塞,P·索恩-希翁,V·特里鲁申请人:阿布拉西斯生物科学公司