用于色谱分离的装置的利记博彩app

专利名称：：用于色谱分离的装置的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种用于色谱分离的装置。尤其是，本发明涉及一种用于单柱或多柱的模块化色谱系统(组合色谱系统)，该模块化色语系统适合于生物制药产品的提纯。
背景技术：
：色谱法是生物技术产品的提纯中多种最重要的主要工艺(workinghorse)中的一种。尤其是，这可以基于离子交换色谱法、亲和色i普法、尺寸排阻(sizeexclusion)(或;疑月交过滤)色i普法、疏水作用色i普法或反相色^普法。传统地，色语提纯以分批模式(批量模式)进行。这涉及一个随后被装载、清洗、洗脱(洗提)等的单柱(singlecolumn)。对于大体积的处理或大量产品的冲是纯来^^,需要非常大的多个柱或者需要重复注射。这就产生了一种具有低单位生产率的相对低效的操作模式。这样的色语法工艺(层析过程)需要大量的吸附剂和大量的緩沖剂(buffer)。已知具有更高的单位生产率的连续工艺，并且如果以逆流才莫式实施则消耗非常低量的緩冲剂。连续的逆流色谱工艺通常基于多柱(multiplecolumn)。这包^^专纟克的力走4争木马式(沣争马式，merrygoround)系统、圆盘传送带(carrousel)型系统以及静态(static)型SMB系统。这样的SMB(才莫拟移动床)系统通常4吏用具有周期性地移动的入口和出口的一系列柱。这些^支术已经^皮成功地用于石油化学制品以及糖类生产中。然而，生物制药的生产仍然基于分批法。但是，分批法也可以涉及基本上以连续模式实施的多个步骤。例如，离心分离通常作为连续工艺进行。在一些工艺中甚至使用了用于细胞培养的连续灌流系统或发酵过程(发酵工艺)。为了避免装置的清洗，当今生物制药生产过程使用一次性(single-use)的或专用于一种单一产品的一个工艺步艰《的润湿纽/f牛(wettedcomponent)。这显著地降低了对清洗的需求。在一次性润湿组件的情况下，甚至可以完全避免清洗。^使用用于^者存緩冲剂和中间产物的一次性袋来^^齐容器，是生物制药工业中一次性组件的一个非常成功的实例。在处理相乂于小的4比量时，通常还4吏用用一次'性生4勿反应器、一;欠4生月莫4主(membranecartridge)禾口管。现有的多层柱色谱系统涉及复杂的阀布置，以便确保将所有流量(flow)合适的分配至所有柱。由于涉及清洗问题，所以对于生物技术来说这是不期望的。生物制药生产过程中系统的清洗应该设计为使得其确保从所有可能润湿的表面清除所有的污染化合物。在这点上，具有复杂内部几何结构的装置非常难以清洗。Chin和Wang,在"SimulatedMovingBedEquipmentDesigns",SeparationAndPurificationReviews,Vo33.No2，第77-155页，2004中4是出了对于真正通用的SMB系统的一些要求，SMB系统包4舌实施区域旁路以及允许其中区域的数目从三至九或更多变化的结构，允许结构容易改变的可能性。在本发明的一个方面中，期望提供一种阀装置，该阀装置在可制造的连4妄的lt量方面以及可添加的柱的#t量方面是灵活的(flexible)。在本发明的另一个方面中，期望提供一种阀装置，该阀装置通过使用特定的结构而限制污染。在Y又一个柱连4妾于系统的情况下，该系统还可适合于传统的单柱色i普工艺。定义在本文4牛中，下列术i吾应当具有以下含义连续多层柱色谱法:连续多层柱色语法是一种其中多个色谱柱互连以便相对于进料溶液允许连续性操作的方法。尤其是，这包括才莫4以移动床色i普法以及^走專争木马式(merry-go-round)方法。吸附剂:该吸附剂是色谱工艺中的固定相。通常，这包括颗粒，但也可以是规整填料(整装填料，structuredpacking)(例如，官能化膜或整体结构(单片结构))。该吸附剂通常包括基体(硅石、聚合物、多糖类等)且可以被官能化(例如，在离子交换色谱法或亲和色谱法的情况下)。桂柱是包含吸附剂的单个模块(singlemodule)。在颗粒吸附剂的情况下，该吸附剂可以在填充床(填料床)内或者可以是4喿作过禾呈中的液化产物。显(zone):使一个或多个柱并联和/或串联连接，其中，基本上每一个柱经受相同的流速并且不存在到该区的并且来自该区的中间入口和中间出口。提纯:在该过程中或者例如通过将感兴趣的产品结合至吸附剂而将该感兴趣的产品乂人其环境中分离出来，或者在该过程中将污染物乂人该感兴趣的产品的环境中除去。生物制药:通过生物技术过程生产的制药产品。这包括所有的重组蛋白、(单克隆)抗体、疫苗、血/血浆衍生制品、非重组培养衍生的蛋白质、以及培养细胞和组织。分馏色谱法:该分离是基于通过该床的传播速度的不同。通常，这是由对于吸附剂的亲和性(亲和力)不同而引起的。例如，在尺寸排阻介质的情况下，传播速度不同由较小分子可以比较大分子更容易地渗透过介质并因此被保留的事实引起的。这种类型的色谱法的实例是尺寸排阻色谱法、离子排阻色谱法、反相色谱法以及疏水4乍用色i普法。洗脱色i普法:洗脱色谱法(洗提色谱法)是其中吸附剂随后被装载并洗脱的操作方式。通常，这种类型的操作涉及工艺循环(processcycle)中的一个或多个清洗步艰《，并且在某些情况下，还可以有再生、清洁(净化)和/或平衡步骤。分离是基于对于对来自溶液的一种或多种组分的选4奪性吸附，^旦其他的组分基本上不^f呆留并通过柱移动。这种模式的色语法包括，例如，离子交换色谱法和亲和色谱法。生物制药提纯中的最普遍的亲和色谱法介质基于蛋白质A。然而，各种其4也亲和配体是商业上可获4寻的或者当前正在开发，例如固定化金属亲和色谱(IMAC)、肝素、凝集素、三噪类染料等。置换色谱法:强结合组分置换了来自吸附剂中的弱结合组分。这可以，例如，发生在基于疏水作用或离子交换的色谱工艺中。在本发明的范围内，这将^皮认为是洗脱色"i普法的一个子类(subset)。一次性使用:如果在生产批次已经终止或完成之后，将一莫块、部件、工具或组件丢弃，那么它们是一次性的。一次性^吏用組件通常指用完即丢的组件。众所周知的一次性使用组件的实例是用例如由StedimS.A.(Aubagne,France)提供的塑料袋代替刚性容器来储存纟爰沖剂、溶液或中间产物。其4也的实例为例如由Pall(EastHills，纽约)或Millipore(Bedford,MA)l是供的膜柱。专用:如果才莫块、部件、工具或组件的应用^皮限制于一种单一产品的才是纯，则他们是专用的。这可以涉及多个批次和/或多个生产周期。
发明内容在本发明的一个方面中，提供了一种用于色语分离的装置，该装置包括歧管(复合管，manifold),该歧管包括多个用于连接至一个或多个色谱分离柱和/或进料管或提取管的连接器。在至少两个分别形成入口和出口的连接器之间设置至少一个中心导管(中央导管，centralduct)。该中心导管包括可关闭的导管阀。此外，设置多个从中心导管分支到分支连接器的分支导管，该分支导管包括可关闭的分支阀。将至少一个分支导管定位在入口与中心导管阀之间，且将至少一个分支导管定位在出口与中心导管阀之间。具体实施例方式通常，利用一个或有时两个包含吸附剂的柱来实施传统的色谱工艺(层析过程)。对于单柱系统，该工艺涉及单个泵以将不同的处理液(processfluids)51导入柱中。通常，色i普系统包4舌位于泵入口处的一个或多个入口阀以及^f立于^主的出口处的出口阀。这些阀允i午选择适当的进入溶液(ingoingsolution)并且在i亥4主的出口处分别收集废弃物和产物。通常，生物制药通过间歇4主色i普工艺(batchcolumnchromatographyprocess)进4亍才是纯。通常，这才羊的系纟充涉及隔月莫阀。该隔膜阀的应用依赖于其可以被容易地清洗的事实。商业上，这样的阀由，侈'B口，RoboluxAB(Liding6,瑞典)，Alfa-Laval(Lund,瑞典)或GEMt)Gebr.MUllerApparatebauGmbH&Co.KG(Ingelfingen國Criesbach，德国)提供。用于进行色谱分离的一种更加有效的方法是通过所谓的旋转木马式过程。通常，这样的系统基本上包括可以相互连接的三个柱。这种方案允许在两个串联连接的柱中对进泮牛溶液进行连续处理同时^f第三个;f主进^f亍随后的清洗、洗脱以及再生或平4軒调节(equilibratingconditions)。模拟移动床(SMB)色谱法是一种依赖于相互连接的多柱的操作模式。这些柱通常被分配在多个区中，其中每一个区均具有其自己的入口和出口。最普遍的SMB工艺包括四个区。这允许将进料溶液连续分馏为两种产品溶液，其中的一种主要含有较强结合性组分，而另一种主要含有较弱结合性组分。一种最为人知的大规模SMB工艺是所谓的Parex工艺，该工艺乂人二曱苯的混合物中分离出对二曱苯。该工艺基于由UOPLLC(DesPlaines,IL)开发并商业化的SorbexSMB技术。其他值得注意的实例为从葡萄糖和果糖的混合物中提纯果糖、从糖蜜中回收蔗糖、从糖蜜中回收甜菜碱、各种羧酸的^是纯以及多种手性分离。一l殳时间以来，已经4皮露了源自SMB色i普法的一些可替换的力口工方案(processscheme)。这包4舌由日本OrganoCo丄td.(日本东京)描述的方法，来自NovaSep的VariCol工艺，来自Applexion的连续性SMB以及来自NipponRensui的改进的SMB。所有的系统基本上针对将进料溶液连续分馏为两个或多个产品溶液。SMB技术还可以被用于洗脱色谱法，其涉及在不同条件下结合和洗脱的组分。因为并不需要将所有的区相互连接，所以该柱的构造(configuration)与传乡充的四区SMB工艺中片主的构造不同。除此之外，尤其是如果该洗脱之后是再生程序以侵^人吸附剂中除去任何不可逆结合的材料，那么洗脱色谱法可以包括多于四个的步骤。例如，在源自发酵过程或细胞培养过程的产品的回收中，这是通常情况。已经开发了用于连续性色谱法(连续层析)或SMB色谱法的许多不同的系统，并且许多不同的i殳计正在工业中得到应用。我们将简要地讨论该最相关的系统及其应用。为了该简短综述，我们将采纳Chin和Wang才是出的分类。SMB系统的第一大类依赖于旋转中心SMB阀。这包括由UOP开发的Sorbex系统。该Sorbex阀的基本设计披露于1961年。从此，该^1计的许多变型和改进已经^^授予专利。才艮据Ching和Wang，UOP已经在全世界安装了约130个工业区(工业装置，industrialunits)。另一个依赖于中心SMB阀的值得注意的i殳计是由AdvancedSeparationTechnologies(Lakeland,FL)开发的ISEP阀及其变型，AdvancedSeparationTechnologies(Lakeland,FL)现在是CalgonCarbonCorporation的一部分，ISEP阀是在早期设计的基础上开发出的。CalgonCarbonCorporation要求在全世界超过40种不同应用中的超过300种装置的权利。基于相同观念，TomsB.V.(荷兰哈勒姆)开发了一种相似的装置。MilliporeCorporation(Bedford,MA)在US5,465,748中4皮露了一种声称可清洁的相似的阀，该阀允许SMB在生物制药工业提纯中的应用，^f旦是有关该装置的实践经-验却未见4艮道。这些系统的一个主要缺点在于以下事实整个系统包括一个承载填充有吸附剂的柱的旋转转台(转盘，turntable)。为此，这些系统有时净皮称作圆盘传送带型SMB系统。不管与该转台有关的4几械问题(mechanicalissue),已经安装了具有多于100m3吸附剂的系统。这些系统的商业应用包括^人发酵液中回收赖氨酸、生产硝'酸钾、糖脱灰(作用)、维生素C生产、从乳清中提纯牛免疫球蛋白以及抗生素的提纯。圆盘传送带型SMB系统的缺点还引导以一种柱不再旋转的方式开发该中心^走4争阀(回4争阀)的变型。CalgonCarbonCorporation(Pittsburgh,PA)取得了由三个部件组成的阀的专利权，其中仅中心部件^走转，以及Puritechb.v.(Dessel,比利时)取得了基本上相似装置的专利权。然而，这些阀缺少圓盘传送带型SMB系统的灵活性。SMB系统的第二个大类依赖于分布式阀系统(distributedvalvesystem)。这些系统依赖于多个通用阀，通常是双通阀、三通阀或多端口阀。双通阀^f吏得液流(flow)可以通过或不能通过。它们具有一个入口和一个出口，并因jt匕还^皮称为开关阀(截止阀)。多端口阀在许多构造中均是可用的。最普遍的一种是具有一个出口和多个入口的所谓的选4奪终端(SD)构造。该SD阀仅将所选择的入口连4矣至出口，同时去于闭所有其^f也的入口。最普遍的SD阀是例3口由ValcoInstrumentsCo.(Houston,德、克萨#々)所4是供的^走4争阀。基于分布式阀系统的第一个SMB设计由UOP开发作为实验室规模或中试规模的装置以支持Sorbex技术。这种方法适合于实施各种构造或方案，包4舌用于多《且分分离的JapanOrgano工艺或由NovaSep商业化的Varicol概念。这种概念还是用于手性分离的由NovaSepS.A.S.商业化的系统的基础。为此，Chin和Wang纟会出了大量的引用(参考文献)。双通阀的应用要求每个柱具有多个阀，以^更进4亍具有四个区的传统分《留色i普法。7于于传统的SMB工艺，依4居选4奪的构造，其可以为四个或六个。对于更复杂的才喿作，双通阀的^:目甚至可以更多。阀的凄t目可以通过应用三通阀而减少。这例长口，4皮露在由Golem、Green和Moran4苗述的系统中。已经仅以实验室规模对用于生物制药蛋白质及相关产品的连续多柱色谱法工艺进行了研究。这主要包括对尺寸排阻色谱法的操作。蛋白质A亲和色谱法已经在旋转木马式系统中、圓盘传送带型SMB以及静态型SMB中得到论证。已经通过亲和色谱法对转基因人类血清白蛋白的提纯进行了描述用于大规^^莫生产。但是这些工艺中没有一个在适合于生物制药生产的设备中实施。从牛奶乳清中提纯牛免疫球蛋白已经在圆盘传送带型SMB系统中得到披露。本发明的多个方面将在下列条项中得到解释由多个泵、多个柱以及多个阀歧管(阀式导管，valvemanifold)组成的才莫块化色谱系统以这样一种方式设置，使得允许从进料混合物中提纯生物药品。该阀歧管将用于色谱工艺的必要的阀组织起来。将该阀歧管的润湿部分^L计为一次性〗吏用的或专用的；由一个单独泵、一个单独柱和一个单独A支管组成的才莫块化色谱系统以这样一种方式"i殳置，使得允许从进料混合物中进行生物制药产品的单柱色谱提纯。在操作期间该中心阀将保持关闭，而其他的阀以这样一种方式进行操作，即在柱上以合适的次序应用所有相关的流体。在沖洗和/或清洗期间，该中心阀可以是敞开的；如前述的系统具有两个分离的歧管，一个用于该系统的入口而一个用于该系统的出口；利用如前述的系统的基本上连续的提纯工艺，其中多个基本上相同的柱承载(carry)合适的吸附剂。这样的工艺涉及同时进行下列步骤中的至少两个装载、清洗、洗脱、再生以及平4軒多个柱中的一个或更多个；利用如前述的系统的基本上连续的提纯过程，其中多个基本上相同的柱7义载合适的吸附剂。这样的工艺可以涉及将进冲+溶液连续分馏为至少两个糸卜出液流(outletstreams),其中至少一个含有基本上纯净的产品；由多个色谱分离组成的提纯工艺，其中多于一个的分离是在如前述的系统中实施的。该系统包括不同的柱，其中至少一个用于相关的每个单独的色i普步艰i,每一个均填充有用于该特定步驶《的合适的^及附剂；具有多个用于一次性-使用或专用的入口和出口的阀歧管，该阀歧管由以下构成a.可以连接至色谱柱的出口的一个入口；b.可以连4妄至相邻色i普柱的入口或连4妄至相同色i普柱的入口的一个出口；c.至少两个入口，优选更多的入口，通过其可以将〉容液输送到(b)中所提及的柱中；d.至少两个出口，优选更多的出口，其可以连接至槽(tank)，以收集来自(a)中所提及的柱的流出物；e.隔膜阀，其将(c)中所提及的系统入口连接至(b)中所提及的柱的入口，以及将(d)中所提及的出口连接至(a)中所提及的柱的出口；f.致动器，其可以开启或关闭(e)中所提及的隔膜阀；以这样一种方式，即除(f)中所提及的致动器之外的所有部件为一次性使用的或专用的；一种如前述的阀歧管，其中隔膜和导管被组织在一个单独的部分中；一种如前述的阀A支管，其中隔月莫和导管4皮组织在两个分离的部分中，一个承载该导管，而第二部分就是或者承载该隔膜；一种如前述的阀歧管，其中所提及的入口和出口以这样一种方式通过该歧管，即歧管可以连续地(inseries)进4亍堆叠，只寸于每个单独的系统入口或出口^f又具有一个通用的(common)入口或出口；一种如前述的阀歧管，其中隔膜和导管^皮组装在一个单独的部分中；一种如前述的阀歧管，其中隔膜和导管净皮组织在两个分离的部分中，一个承载该导管而第二部分就是或者承载该隔膜。才艮据本发明，该系统包括一个或多个柱，其中至少一个在入口和出口处连4妄至阀jt支管。而且，该系统可以包^舌多个入口和出口。系统入口可以连接至泵，该泵能够输送色镨工艺中涉及的流体中的任意一种。可替换地，系统出口可以连4妄于才是纯工艺中的后续步骤(例如隔膜单元(membraneunit)或另一个色i普步骤)的入口。为了方便，可以将额外的监视器连接至该系统入口和出口，以监控相关的工艺条件，包括(但不限于)压力、传导率、pH或UV吸收率(吸光度)。虽然该阀装置可以以各种方式来解释，4旦才艮据本发明的该阀装置，一方面，优选包括如图2中所示且在图3至图6中进一步详细iJt明的两个或三个分离的结构部分。在这样的具体实施方式中，歧管1包括可连4妄于柱(参见例如图8中所描绘的布置)的出口和柱的入口的中心导管2。分支导管3可连^妻于例如进^f流量(feedflows)以及l是耳又流量(extractionflows)的系统入口和出口。另外，取决于系统构造，分支导管3可以连接至柱的入口和出口。通常，中心导管2^是供对随后的多个通过连接器4串联和/或并联连接的柱之间的有效流动连接，以使歧管1中(特别是多个柱之间的主流动)的流阻(flowimpedance)最小化。优选地，将系统入口和出口(未示出)连4妄至分支导管3，该分支导管3连接至中心导管2。在示出的具体实施方式中，歧管1可以连接至色谱柱。典型地，在这样的布置中，柱中的流动(flow)是沿重力的方向从顶部到底部。通常，这意味着，在阀歧管l中流动的方向是乂人底部到顶部，即，按照图1中的箭头P。在这才羊的布置中，通过中心导管2中的中心阀6将形成系统提取出口5的分支连接器4与形成进料入口7的分支连接器4分开。另外，分支导管3通过分支导管阀8而与中心导管2分开。通常，该连接器可以为4壬意类型，并且优选为清洁型(sanitarytype)例如作为本领域中熟知的三叶草连接器(tri-cloverconnector)的连接器。虽然示意性的附图将该连接器描绘为突出元件，但可替换地，该连4妄器可以为凹-凸型(阴阳型，male-femaletype)。此外，作为另一个可^夺才奂方案，该连接器可以为垫圈型，例如将在图8中进一步阐述的。对于中心阀和分支导管阀两者，优选类型的阀是隔膜阀，其在图6中示出作为示例性具体实施方式。这种类型的阀具有简单的几何形状和最佳设计的润湿表面，该阀使得在用于对清洁部分具有很高的要求的生物制药产品的色谱工艺中的应用是有利地。在这方面，术语"最佳设计"指存在最小的死空间和复杂的几何形状的状态，考虑到清洁的需求，死空间和复杂的几何形状是难处理的。然而，本发明并不局限于这样的阀，而是能结合具有相似清洁特性的其他阀。例如，图2至图6中示出了用于阀歧管l及其多个部分的典型布局。可以明了，许多满足相同需求的可^+换的构造和"i殳计是可以考虑的。该文献中包括的附图仅用作举例说明。本发明并不局限于此处所示出的i殳计。在本发明的一个方面中，如图2所示，歧管l由导管布置(布局)部分9和用于关闭导管布置部分9和用于形成隔膜阀8的隔膜部分10组成，并包括用于固定相应^t量的致动器11的多个固定件(配件)。如后续图3至图5中所示出的，导管布置部分9包括连接在基底部分13(图5)与覆盖部分14(图3)之间的中心部分12(在图4中示出)；中心部分12的一侧与分支导管结构15相对应；而中心部分12的相对侧与中心导管结构16相对应，中心部分12包括通孔17以与i殳置在覆盖部分14中的通孔17相乂寸应；覆盖部分14连4秦至用于关闭通孔17的隔膜部分IO,以4更在中心导管结构16与分支导管结构15之间形成隔膜阀8。为了清楚起见，在附图中仅标出了有限凄t量的部件，并且相应部分并未单独标i己。具体地说，图3和图4从左至右示出了顶视图(A)、底视图(B)、侧-现图(C)以及分别沿顶一见图A和底一见图B中示出的截面I-I和II-n的剖面图D和E。图5从左至右示出了顶视图(A)、底视图(B)和侧^L图(C)。在图3和图4中可看出，中心导管结构16由穿过通孔17连4妄的导管18和19、以及中心导管阀6构成。另夕卜，覆盖部分14还可以包括这些阀的隔月莫10。可^齐换地，隔膜10可以由单独的结构部分提供。隔膜10包括柔性隔膜20，该柔性隔膜可以关闭或开启在系统入口或出口与歧管1的这个部分中的柱入口或出口之间的连接(参见图6)。在所述实例中，覆盖部分14可以祐没置成7义载可以4要压或释放4氐抗所述导管布置部分9的膜的致动器11,从而开启或关闭隔膜阀8。这些致动器11可以是任意类型的。普遍使用的致动器以电磁力或气动压力进行操作。图6更详细地示出了根据本发明的阀隔膜6和/或8的结构。在图6A中，该阀以开启^l犬态示出，图6B中，该阀以关闭一犬态示出。这里，示出的覆盖部分14具有通孔，该通孔与分支导管(未示出)和中心导管(未示出)是流体连通的。通孔17在袋21中形成，该袋被柔性隔膜20覆盖。通过按压袋21中的隔膜20，使流经通孔的、液力U亭止，并关闭阀8。如果所述第一部分并未包括可以关闭或开启在系统入口或出口与歧管1的这个部分中的柱入口或出口之间的连接的隔膜，那么歧管1可以包括含有或承载隔膜20的第三部分。一旦组装在一起，两个或三个部分(基底部分13、中心部分12、覆盖部分14)结合成具有多个隔膜阀8的一个歧管1。每一个隔膜阀8具有其自己的致动器11而且可以被单独控制。在阀歧管中唯一的润湿部分为导管布置部分9以及(如果可应用)隔膜部分10,该隔膜部分是隔膜阀8的隔膜20。阀歧管的这些部分优选i殳计为一次性^吏用的或专用的。在本发明的一个方面中，实际上，每一个歧管l'的系统入口和系统出口通过该歧管，如图7中示意性描绘的那样。即，优选地，至少一个分支导管3包括另一个分支22以在至少两个分支连接器23之间形成分支导管3'，该分支导管3'为流体连通的，并且相对于中心导管2是可封闭的。这4吏多个歧管4皮此连接而无需独立的分配器。系统入口和出口中的每一个连4妄至一系列歧管的一端，而该系列的另一端可以通过阀关闭或可以7Jc久关闭。可以通过在不同入口和出口之间的清洁连接器进行两个后续歧管之间的这种连接，例如，通过三叶草型连4妄。在这种情况下，每一个系统入口和出口需要一个位于两个相邻歧管之间的夹具。可替换地，用于垫圏的袋可以以这样一种方式在歧管的侧表面上模制，即这些垫圏保证相邻歧管之间的密封连接。在这种情况下，应该通过一些装置，例如图8中示意性描绘的压力机24等将歧管紧压在一起。此外，另一个可替换的方案是将所有连接(connection)的垫圏结合于一个层，该层应该^皮》文入两个相邻的歧管之间。在这样的情况下，该歧管可以i殳置有装配(附件，fitting),以j呆i正垫圈的合适定位。在这种情况下，通过将这些歧管紧压在一起可再次确保密封。例如，这可以通过封闭在前构件25与后构件27之间的歧管来完成，该前构件将所有系统入口及出口连接至泵26、管、容器等，而该后构件可以包括(手动)阀或者甚至可以关闭来自最后的歧管的所有入口和出口。所述前构件25和后构件27被牢固地压在一起，从而将所有歧管压在一起，并保证这些歧管之间的连接的合适密封。图8示出了多个歧管1压在一起以形成包括模块部分1的单个阀单元28的示例性具体实施方式。阀单元28连4妻在系统入口29和系统出口30与连4姿的柱31之间，以形成色i普分离系统32。在本发明的一个方面中，系统由其间具有阀歧管的三个柱组成。这些歧管中的每一个具有最少三个入口和最少两个出口。这种结合允许连续性工艺，如通常在旋转木马式系统中进行的。这涉及对至少一个柱的连续进料，通常是对两个串联的柱的连续进料。在装载第一个和第二个柱时，对第三个柱进行清洗、洗脱和/或再生。在一定时间之后，一旦第一个4主々包和，歧管中的阀以这才羊一种方式进行转换(切换，switch),即将进料溶液提供给第二个柱，而所述第一个柱经受该工艺中的所有其他的步骤。第三个柱连接至第二个柱的出口。在本发明的一个方面中，系统包4舌四个至7\个其间具有阀歧管的片主。这些歧管中的每一个包4舌至少三个入口和至少三个出口。与传统SMB工艺相似，这种结合允许连续分馏工艺。因为这些阀是独立控制，所以SMB工艺中的不同区的长度在4喿作期间不必必须恒定，并且在整个工艺循环中不是所有的流率均必须恒定。因此，根据本发明的这个方面的系统还允许比传统SMB色语法更先进的才喿作，例如改进的SMB、序列SMB、Varicol或JapanOrgano才喿作模式。在本发明的一个方面中，系统包括八个或更多个其间具有阀歧管的柱。每个jt支管具有最少五个，优选/\个入口以及最少两个，优选四个出口。这种结合允许利用离子交换或亲和色语法对复合蛋白质(complexprotein)，例如单克隆抗体的连续逆流才是纯。所涉及的不同流体中的每一个连4妄至系统的一个入口。以这样一种方式控制歧管上的阀，即柱随后经受装载、清洗、洗脱以及该工艺循环中所涉及的所有其他步骤。因为多个柱可以被串联连接，所以这些步骤中的一个或多个可以基本上以逆流方式实施。这使工艺更有效并且可以显著节省化学试剂、容剂和水。在本发明的一个方面中，系统包括单个柱和单个阀it支管。将泵连才妄至阀歧管的柱入口，并且将来自阀歧管的流体输送至柱入口。将柱出口连接至阀歧管的柱出口。将系统入口和系统出口分别连4妾至产品收集槽和废物收集槽。这种系统允许利用一个一次性的阀歧管进行传统的单柱色谱提纯。阀被控制为使得所有生产溶液(processsolution)以合适的次序泵送到4主中。连4妻阀歧管中的片主入口和柱出口的阀一直保持关闭。在本发明的一个方面中，系统包括多个柱，每个柱承载不同的吸附剂。这使得可以全部自动地实施多步骤色谱提純。这可能涉及或可能不涉及连接至系统出口也连接至系统入口的中间存储器。实施例参照图9，示出了用于实施传统色i普分离的单个柱i殳置。该装置(装配，组件)由一个柱31、一个歧管1和一个泵26组成。泵26用于将来自阀歧管1的流体输送至柱31。该阀歧管用于从存储容器(未示出)中选择合适的溶液，并且将柱流出物(排出物)引导至废物收集容器或产品收集容器(未示出)。在正常操作期间，阀歧管1的中心阀6是关闭的。显然，这种i殳计方案可以涉及与分离所需要的入口和出口一4羊多的入口和出口。参照图IO和图ll，示出了用于分馏SMB设置的更复杂的设计方案(2-2-2-2构造)。该装置包括八个串联连接的柱31、四个泵26以及/^个歧管1。在这种i殳计方案中，第一区33由连4妾至含有脱p及剂的存储槽34和连接至用于提供萃取产物流35的出口的两个串联连接的柱31形成。此外，第二区36也包括连接至第一区33的一^"串联连4妻的4主31。第二区36由第一区流出物的一部分进4+。第三区37由第二区36的流出物以及来自进料溶液容器38的流体进料。第三区37连接至提供提余液(萃余液，Raffinate)产品流39的出口。第四区40串联地连4妻至第三区并JU是供可以回收的洁净脱吸剂41。如图11所示，以这样一种方式组织阀歧管，使得所有用于系统液流(系统流程，systemflows)的分支导管4皮此连4妻。这可以通过分配器(未示出)完成，或者优选地，通过利用可以相互连接的阀歧管(如图7中所示)来完成。在图8中示出了后一种选择。最后阀歧管的出口是关闭的(未示出)。在一种涉及色谱分离工艺的用于提供生物制药产品的方法中，可4安照图11中所示利用该系统。在该图11中，特别是描绘了阀转换布置的前四个步骤，通过可替换地转换后续的柱31能有效地才是供才莫拟移动床。特别是在A中，第一个柱由脱吸剂流34进料，而第五个柱由进料溶液38进料。根据本发明，在连接的模块化阀歧管1中，通过合适的转换布置，由第二个、第六个以及第八个柱提供再循环、提取以及提余液流。在后续步骤中，可以如子图B-D中示出的那样改变转换构造，其中对于每一个柱，后续的柱均被转换，有效地提供了模拟移动床布置。而且，图12示出了两个串联的转换组(切才灸i殳置)42a、42b,每一个组包括两个平4亍柱31。因此，才艮据本发明，转换布置28'利用才莫块化阀歧管1l是供一对并联连接的柱31。特别是，外部回^各43有效地提供了柱31的并联连接。图13示出了一皮i人为落入本发明的范围内的多个阀歧管布置，并且其可以并联连接或串联连接以提供包括多个连接器的歧管；至少一个中心导管，其处于至少两个相对的分别形成入口和出口的连接器之间，该导管包括可关闭的导管阀；以及至少一个分支导管，其从中心导管分支至分支连接器，该分支导管包括可关闭的分支阀。可以连接该阀布置，以提供更复杂的阀歧管，其中提供多个进料口和出料管用于中心导管的进料和排料。虽然已经参照多个示例性具体实施方式描述了本发明，但本发明不局限于此。例如，该装置可以由具有特定导管结构的一个单独的组成部分或者多个部分构成，特定导管结构可以包4舌各种各才羊额外的分支结构和阀结构。本发明并不局限于所披露类型的隔膜阀，还可以包括具有合适功能特性的其他种类的阀。如所附的权利要求书中所要求的，这些及其他》务改一皮认为落入本发明的范围内。权利要求1.用于色谱分离的装置，包括歧管，所述歧管包括多个用于连接至一个或多个色谱分离柱和/或进料或提取管的连接器；至少一个中心导管，所述中心导管位于至少两个分别形成入口和出口的连接器之间，所述导管包括可关闭的导管阀；以及多个分支导管，所述分支导管从所述中心导管分支至分支连接器，所述分支导管包括可关闭的分支阀；其中，至少一个分支导管定位在所述入口与所述中心导管阀之间，并且其中至少一个分支导管定位在所述出口与所述中心导管阀之间。2.根据权利要求1所述的装置，其中，至少一个分支导管包括另一个分支，以在至少两个分支连接器之间形成分支导管，所述分支导管处于流体连通并且相对于所述中心导管是可封闭的。3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述分支连接器彼此相对定位。4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述装置被形成为使所述连接器和阀聚集在紧凑的单件歧管中。5.根据权利要求2所述的装置，其中，所述单件歧管被形成为一次性制品。6.才艮据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述导管阀和/或分支阀中的至少一个包括由独立的致动器致动的隔膜阀。7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述装置被形成为包括连接器的可连接的模块化部件，以连接至第二可连接的才莫块化部件，乂人而形成多个并4关和/或串写关连接的中心导管，使得至少一个连接的分支导管可以在所述^^莫块化部件里经过选择数量的分支阀连接至可选择的多个中心导管。8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述连接器通过将设置在所述才莫块化部件侧壁上的相应垫圈利用压力才几压制在一起而形成，并且提供在各个分支导管和/或中心导管之间的流体连通。9.根据权利要求7-8中任一项所述的装置，其中，所述装置进一步包括用于向所述模块化部件冲是供系统进料和拔:取流体的前构件；和/或在所述模块化部件中用于提供选择性地关闭导管的止动构件的后构件。10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述歧管由导管布置部分和用于关闭所述导管布置部分且用于形成隔膜阀的隔膜部分构成，并且包括用于安装相应数量的致动器的安装件。11.才艮据权利要求10所述的装置，其中，所述导管布置部分包括连才妄在基底部分与覆盖部分之间的中心部分；所述中心部分的一侧乂寸应于分支导管结构；而所述中心部分的相乂寸侧乂于应于中心导管结构，所述中心部分包括通孔以与设置在覆盖部分中的通孔相对应；所述覆盖部分连接至用于关闭通孔的所述隔膜部分以便在所述中心导管与所述分支导管之间形成隔膜阀。12.根据权利要求10和11所述的装置，其中，所述致动器,皮形成为与在所述导管布置部分中形成的隔膜阀相对应。13.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述连接器由清洁连接器形成。14.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，三个提取分支连接于所述入口与所述导管阀之间的所述中心导管，并且其中两个进料分支连接于所述导管阀与所述出口之间的所述中心导管。15.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，四个至六个提取分支连接于所述入口与所述导管阀之间的所述中心导管，并且其中六个至八个进料分支连接于所述导管阀与所述出口之间的所述中心导管。16.—种用于提供色谱分离的系统，包括一个或多个根据前述权利要求中任一项所述的装置；一个或多个色i普分离柱；所述至少一个或多个装置连4妻至至少一个所述柱的入口和/或出口；进料管和/或提取管，至少一些所述进料和/或提取管连接至分支导管和多个泵以将液流才是供到所述柱和/或管中的任何一个。17.—种涉及色谱分离工艺的用于提供生物制药产品的方法，所述方法包括根据权利要求16所述的系统的应用。全文摘要提供了一种用于色谱分离的装置，该装置包括歧管，该歧管包括多个用于连接至一个或多个色谱分离柱和/或进料或提取管的连接器。至少一个中心导管在至少两个分别形成入口和出口的连接器之间形成。该中心导管包括可关闭的导管阀；以及多个从该中心导管分支至分支连接器的分支导管。该分支导管包括可关闭的分支阀，其中至少一个分支导管定位在入口与中心导管阀之间，并且其中至少一个分支导管定位在出口与中心导管阀之间。布置该装置用于实施单柱和(连续)多柱色谱分离。这允许生物制药产品的提纯而不必开发、论证并验证对阀的清洁工序。文档编号G01N30/60GK101340960SQ200680045624公开日2009年1月7日申请日期2006年10月13日优先权日2005年10月13日发明者约瑟夫·安东·马里·彭宁斯,詹考伯·阿瑟·蒂斯特曼,马克·安东尼厄斯·特奥多鲁斯·毕晓普斯申请人:深度控股有限公司