专利名称：基于下丘脑－垂体－肾上腺轴异常的非溃疡性消化不良的诊断和处置的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及诊断和治疗患有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染和不患此感染的患者的非溃疡性消化不良(NUD)。
非溃疡性消化不良的状况不均一，按病候群被划分为类蠕动不良性消化不良、类胃肠管倒流消化不良、吞气症和基本消化不良(Talley，N.J.和Philips，S.F.，Ann.Inter.Med.(1988)108，865-9)。NUD是胃肠病临床治疗安排的最常见原因。迄今为止为确定其病因的系统努力是失败的。没有表明一致的生化或生理异常，并且许多胃肠病学家将这种症状描述为没有器质性基础的机能性消化不良。
幽门螺杆菌在消化性溃疡生成的成因中所起的作用现已被确定(Marshall，B.J.等，柳叶刀(Lancet)(1988)2，1437-42)。一些通过诊断NUD确定的病人具有幽门螺杆菌感染的证据。但是，即使当幽门螺杆菌被根除时，这些病人有许多仍旧抱怨有病状(Fisher，R.S.和Parkman，H.P.，(1998)同上)。在这些病人中，症状的持续与慢性感染无关(TallyN.J.等，BMJ(1999)318，833-837)。
应力在病症的成因中起着有力的作用长期以来受到怀疑，因此机能性消化不良的名称也受到怀疑。
人的中心应力轴是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。该轴在使有机体能够承受物理或生理自然应力方面起重要作用。轴响应于应力而被激活，并且没有这样的激活有机体不能生存。在受到应力的情况下，患有阿狄森氏症(Addison’s disease)的病人(以肾上腺皮质不足为特征)需要增加糖皮质激素的补给量。
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)在下丘脑的室旁核中产生，是轴的主要肽调节剂(Scott，L.V.和Dinan，T.G.，生命科学(LifeSciences)(1998)62，1985-98)。在慢性应力的情况下，室旁核中的一些神经元共同表达加压素。在这些情况下，认为加压素在控制轴方面发挥主导作用。两种肽在刺激从垂体前叶释放ACTH方面协合起作用。而这又刺激了从肾上腺皮质中产生和释放皮质醇。一系列的负反馈环路调控轴。这些反馈环路按时限定义为立即型、中间型和延迟型。
大量与应力有关的状况与HPA中的异常有关联。主要抑郁症是这些状况的最好特征。患有主要抑郁症的病人过度分泌皮质醇，且通常不能抑制响应地塞米松攻击的皮质醇(Dinan T.G.，Brit.Journal ofPsychiatry(1994)21，813-29)。据报道，当对患有主抑郁症的病人静脉给药CRH时，其ACTH的产出量减少。
动物研究显示，慢性感染增加加压素的产量，并且随CRH的注入导致ACTH减少。这些发现说明HPA紊乱可能是由生理应激物或物理应激物导致的。
到目前为止，所研究的与HPA活性有关的唯一一种肠病症是慢性过敏性肠综合症，一种以腹绞痛和大便习惯改变而没有明显的病状为特征的疾病。过敏性肠综合症(IBS)和NUD习惯上被视为是独立的临床实体。病人可能同时患有IBS和NUD。Fukudo，S等(Gut(1998)42，845-9)报道说，随CRH的注入，这样的病人表现出增强的或扩大的ACTH应答。
EP-A 0 720 850记载并要求用于诊断NUD的体外法，该方法包括通过估计从所述的患者采取的血液成分试样中促乳激素的浓度，鉴定患者的中央5HT 1A受体的机能障碍，该机能障碍的特征是患者对氮杂螺癸烷二酮诱导的促乳激素产生有答应，条件是当患者为有月经的雌性时，诊断在月经的卵泡期进行。
本发明的方法可用来诊断感染了幽门螺杆菌和没有感染该类菌的病人的NUD。
优选CRH以单一剂量给药，给药量为100μg级。
另外，优选CRH静脉内给药。当CRH通过静脉内给予病人时，给用hCRH或oCRH，hCRH是该分子的人类变体，oCRH是绵羊变体。
优选CRH为oCRH。
优选绵羊变体是因为它在人体中产生更持久的内分泌应答。
血液成分优选血浆。
ACTH应答适宜通过免疫测定法进行测定，更具体地是通过免疫放射测定法进行测定。
该测定法使用的标记试剂可通过常规方法制备或可以从合适的供应商购买。
本发明还提供进行上述方法的试剂盒，该试剂盒包括一定量的CRH，用于给予一个或多个被调查NUD的患者，该量足以引发作为CRH受体机能障碍特征的ACTH应答。
该试剂盒优选包括进行ACTH估计的必要成分/组分。
因此，本文所述的CRH/ACTH试验对于无论对患有幽门螺杆菌感染或无患此感染的NUD都是适宜的诊断试验。因此将理解，CRH拮抗剂在NUD的控制中将是有效的。
根据本发明的进一步的方面，提供在制造用于处置非溃疡性消化不良的药剂中使用CRF(1)受体拮抗剂。
优选CRF(1)受体拮抗剂选自3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。
另外，优选CRF(1)受体拮抗剂是4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。
术语CRH和CRF(促皮质激素释放因子)可互换使用。但是，CRF仅当用作激素时应称为CRH。在特定的情况下，CRF在内分泌系统外起作用。
本文所述的结果说明，对于仅以幽门螺杆菌根除为形式的NUD的外周应答不可能产生长期的症状减轻。本文所述结果在缓解NUD症状中强调脑和HPA。
尽管不想受到本发明的任何理论解释束缚，但提出下面的解释下丘脑-垂体轴和可能脑中CRH受体超敏性对于NUD的病理生理状况是重要的。提出在生理应力通过神经递质输入下丘脑的情况下，以及在幽门螺杆菌的情况下，通过细胞因子的产生和室旁神经元刺激引起反应性的变化。细胞因子IL-1和IL-6是HPA的最强有力的刺激物。
将通过下面的实施例进一步说明本发明。
开始根除治疗6个月后，再次检查幽门螺杆菌呈阳性的病人。在所有病例中，都在1400小时开始内分泌检查。检查程序如下将18g重的套管在1330小时的时候插入前臂静脉内，让患者放松30分钟，然后取出用于ACTH检查的基线血液。此时，静脉内给用绵羊CRH100μg，并在15、30、45、60、90和120分钟时采集用于ACTH测定的另外的血液。
使用双位未提取免疫放射测定法(two-site unextractedimmunoradiometric assay)，用Nichols Institute(San Juan Capistrano，CA)供应的市售试剂盒，测定血浆ACTH。测定的灵敏度为5ng/l。测定实验内和测定实验间的偏差系数分别为3％和6％。
从附图
可以看出，相对于健康志愿者，患有NUD的病人显示极大增强的ACTH应答。这种增强在患有幽门螺杆菌感染和无此感染的病人中均可看到。另外，根除治疗后，显而易见的是CRH/ACTH增强还持续。该发现可有助于解释为何如此众多的病人在根除治疗后继续抱怨症状。
权利要求
1.一种用于诊断疑患有非溃疡性消化不良(NUD)的患者的NUD的体外方法，所述的方法包括通过估计相对于对照从所述的患者获得的血液或血液成分试样中的促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度，鉴定所述患者的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体的机能障碍，所述的机能障碍的特征是患者对CRH诱导的ACTH产生有应答。
2.根据权利要求1的方法，其中CRH以单一剂量、100μg级的给用量给药。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的血液成分是血浆。
4.根据权利要求1的方法，其基本上如说明书的描述和例示。
5.一种用于进行根据权利要求1-4的任一项的方法的试剂盒，所述的试剂盒包括一定量的CRH，用于给予一个或多个被调查NUD的患者，该量足以引发作为CRH受体机能障碍特征的ACTH应答。
6.CRF(1)受体拮抗剂在制造用于处置非溃疡性消化不良的药剂中的应用。
7.根据权利要求6的应用，其中CRF(1)受体拮抗剂选自3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。
8.根据权利要求6或7的应用，其中CRF(1)受体拮抗剂为4-(1，3-二甲氧基丙-2-基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。
9.根据权利要求6的应用，其基本上如说明书所述。
全文摘要
用于诊断疑患有非溃疡性消化不良(NUD)的患者的NUD的一种体外方法和一种试剂盒，所述的方法包括通过估计相对于对照从所述的患者获得的血液或血液成分试样中的促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度，鉴定所述患者的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体的机能障碍，所述的机能障碍的特征是患者对CRH诱导的ACTH产生有应答。该方法可用来诊断感染了幽门螺杆菌的病人和没有感染的病人的NUD。
文档编号G01N33/74GK1446316SQ01813862
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月30日 优先权日2000年8月2日
发明者蒂莫西·杰勒德·迪南, 保罗·威廉·拿破仑·基林 申请人:玛洛普有限公司