一种靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法，制备过程包括磁性核壳纳米二氧化硅药物载体的制备、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性药物载体上的装载和阿司匹林的二次包覆四部分。本发明采用酸溶方式使部分磁性核溶解，扩大了磁性核壳纳米二氧化硅的空腔直径，以提高载药量；用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶对负载阿司匹林药物进行二次包覆，降低了二氧化硅壳上孔密度。本发明解决了现有缓释阿司匹林药物释放速度过快的问题，可实现长效缓释和可控释放。本发明药物载体具有磁性，药物能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药和提高治疗效率。
【专利说明】一种靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可控释放阿司匹林粉剂的制备方法，特别是一种具有空腔的磁 性纳米二氧化硅作为药物载体，实现靶向长效缓释的阿司匹林粉剂制备方法，属于精细化 工和纳米【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 阿司匹林用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病,还能抑制血小板聚集，用 于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，其推荐用法用量是一日服用 3-4次。为适应现代快节奏生活方式，市场需要靶向可控释放阿司匹林制剂，以方便用药、减 少药物副作用和提高治疗效果。采用磁性纳米二氧化硅载体包覆阿司匹林是一种简便易行 的靶向可控释放方式。
[0003] 《化学工程师》杂志2〇13年，第12期，第54-56页，在硅基纳米材料用于阿司匹林长 效缓释的研究一文中，报道采用硅酸乙酯在十六烷基三甲基溴化铵存在下水解制备中空二 氧化硅药物载体，最大载药浓度为45mg/g，阿司匹林的释放速率非常快，样品4h时释放率 达到72%，由于释放速度过快，未达到长效缓释目的，没有靶向释放功能。《材料导报》杂志 2014年，第5期，第12-15页，在磁性介孔纳米硅微球的制备及药物释放行为研究一文中，报 道以十八烷基三甲氧基硅烷为模板剂在室温下制备了核壳结构Fe 304介孔纳米硅球，颗粒 拥有良好的均一性，粒径约为l〇〇nm，每个纳米微球中，仅有一个直径约为20nm的Fe 3〇4铁 磁核，但阿司匹林的载药量只能达到34%,存在药物载体载药量过低的问题。
【发明内容】
[0004] 靶向可控释放阿司匹林粉剂的载药量和释放速度主要由药物载体磁性纳米Si〇2 性能决定。目前制备磁性纳米Si02的方法包括：（1)在水溶液中加入表面活性剂和Fe3〇 4磁 粉作模版剂，在其上包覆纳米Si02前驱体硅酸乙酯，硅酸乙酯水解形成核壳结构纳米二氧 化硅；（2)多孔纳米二氧化硅上包覆磁性Fe304溶胶，形成磁性纳米Si0 2药物载体；（3)制 备纳米Si02和纳米Fe304混合溶胶，凝胶后得到磁性纳米Si0 2药物载体。药物载体拥有磁 性，药物就能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药，避免药物伤害其他器官和提高 治疗效率。
[0005] 本发明针对现有磁性纳米二氧化硅作为阿司匹林药物载体时载药量过低释放速 度过快的问题，采用酸溶方式使磁性核壳纳米二氧化硅的部分磁性核溶解，扩大核壳纳米 二氧化硅的空腔直径，以提高载药量；用高分子溶胶对负载阿司匹林药物进行二次包覆，以 降低二氧化硅壳上孔密度，从而实现阿司匹林长效缓释和可控释放。采取的技术方案包括 磁性核壳纳米二氧化硅药物载体的制备、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性药物载体上 的装载和阿司匹林的二次包覆，具体实施步骤为。
[0006] (1)在去离子水中加入表面活性剂，Fe304磁性核溶胶，再加入质量百分浓度25% 的浓氨水调节溶液pH大于11，加热到60-80°C，在强烈搅拌下加入硅酸乙酯，恒温反应 〇· 5-2h，至硅酸乙酯完全水解，冷却、过滤形成的黑色沉淀，用去离子水洗涤2-3遍，得到磁 十生核壳纳米二氧化硅药物载体，所述表面活性剂是双子季胺盐类表面活性剂，在溶液中质 量百分浓度0· 1%-1· 0% ;所述硅酸乙酯在溶液中质量百分浓度0. 5%-5. 0%。
[0007] (2)将磁性核壳纳米二氧化硅药物载体浸渍在lm〇l/L的稀盐酸中，强烈搅拌 1-^1，使部分磁性核溶解，用磁铁吸引不溶的沉淀，再用Imol/L的稀氨水浸渍和洗涤沉淀， 用磁铁吸引分离沉淀，在1051：干燥沉淀，放入马弗炉中在55(TC下煅烧l_5h得到具有空 腔的磁性纳米二氧化硅药物载体。
[000S] (3)将阿司匹林溶于无水乙醇，制备阿司匹林质量百分浓度〇. 5%-3. 0%的乙醇溶 液，将具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物载体浸在其中，搅拌或超声处理l-5h，溶解在乙醇 溶剂中的阿司匹林经过二氧化硅壳上的微孔进入二氧化硅粒子的空腔，也可以通过吸附作 用装载在二氧化硅粒子间的孔隙中，达到装载平衡后过滤分离负载阿司匹林的药物载体， 所述具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物载体在溶液中质量百分浓度〇. 5%-3. 0%，阿司匹林 与载体的的装载质量比达到40%-70%。
[0009] (4)将聚乙烯吡咯烷酮溶于无水乙醇形成质量百分浓度丨.〇%-5. 〇%的透明溶液， 将以上制备的负载阿司匹林的磁性药物载体浸渍其中，搅拌或超声处理〇. 5-lh，使负载的 阿司匹林为聚乙烯吡咯烷酮二次包覆，高分子层厚度5-2〇nm，过滤分离高分子层二次包 覆的阿司匹林药物，自然干燥，所述负载阿司匹林的磁性药物载体在溶液中质量百分浓度 0· 5%-5· 0%。在模拟体液中，阿司匹林在24 h释放率60%-75%，在48 h的释放率80%-95%。 [0010] 磁性核壳纳米二氧化硅的直径优选为100-300nm，磁性核直径20-100nm，如果磁 性核直径小于20nm，则可供扩大的空腔太小和阿司匹林装载量太小；如果磁性核的直径大 于100nm，则可供扩大的空腔太小和阿司匹林药物释放行为难以控制。二氧化硅壳上孔径优 选为5-2〇nm，当二氧化硅壳上的孔径小于5nm时，存在阿司匹林药物装载和释放速度太慢； 当二氧化硅壳的孔径大小大于20nm时，则存在阿司匹林药物释放效率难以控制。磁性核壳 纳米二氧化硅壳的厚度优选为 10-50 nm，如果二氧化硅壳的厚度小于1〇nm，则阿司匹林药 物负载稳定性降低；如果二氧化硅壳的厚度大于50 nm，则阿司匹林药物释放速度非常慢， 一氧化桂壳的厚度和孔径可以通过反应浓度、时间和表面活性剂浓度控制。
[0011]药物阿司匹林在溶液中的浓度可采用紫外可见分光光度法测定，阿司匹林在 273nm处有最大吸收，根据溶液中的药物初始浓度和剩余浓度，可计算阿司匹林在载体中 的装载量。将恒温水浴控温在 37°C，将一定量的可控释放阿司匹林缓释体加入人工胃液的 烧杯中，高速搅拌，定时吸取一定体积的缓释液，利用紫外-可见分光光计测试溶液中阿司 匹林含量，可计算阿司匹林的释放速度。
[0012] 本发明取得的有益效果为： (1) 本发明解决了现有缓释阿司匹林药物释放速度过快的问题，实现长效缓释和可控 释放； (2) 本发明药物载体拥有磁性，能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药和提高 治疗效率； (3) 本发明可控释放阿司匹林适应现代快节奏生活方式，可方便用药和减少药物副作 用。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1 称取〇· 54克三氯化铁（FeCl36H20)和〇· 78克硫酸亚铁铵（NH4) 2Fe (S04) 2. 6H20),溶解于 5〇 ml去离子水中，强烈搅拌下加入到50 mi浓度为10%的氨水中，在5(TC水浴中反应15 分钟，用磁铁吸引分离出黑色的Fe30 4固体，用去离子水清洗3-5次得到粒径为20-100 nm 的Fe304纳米晶。
[0014]量取l2〇mL去离子水加热到8(TC，在强烈搅拌下，加入以上制备的Fe 304纳米晶 和0· %双子季胺盐类表面活性剂，超声10分钟即得Fe3〇4纳米晶溶胶，加入浓氨水 3ml调 节溶液pH $于11，加入l〇mL硅酸乙酷，8(rC下恒温反应此，至完全水解，然后冷却过滤 沉淀，并用去离子水洗涤，得到磁性核壳纳米二氧化硅药物载体。
[0015]将磁性核壳纳米二氧化硅药物载体浸渍在200mL lmol/L的稀盐酸中，强烈搅拌 2h，用磁铁吸引不溶的沉淀，再用200mL lm〇l/L的稀氨水浸渍和洗涤，用磁铁吸引分离， 在105°C干燥，放入马弗炉中在550°C下煅烧ih得到具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物载 体。
[0016]称取3. 3g阿司匹林原料药，溶于15〇1111无水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。将以 上磁性二氧化硅药物载体浸在其中，采用动态吸附的形式，超声处理2〇分钟，在吸附平衡 后过滤，药物载体的装载质量比达到70%。
[0017]将1· 0g聚乙烯吡咯烷酮溶于100ml无水乙醇形成透明溶液，将以上制备的负载阿 司匹林的磁性药物载体浸渍其中，超声处理〇.5h，使负载的阿司匹林为聚乙烯吡咯烷酮二 次包覆，高分子层厚度10nm，过滤分离高分子层二次包覆的阿司匹林药物，自然干燥，得到 靶向可控释放阿司匹林粉剂。在模拟体液中，阿司匹林在24 h释放率75%，在48 h的释放 率 95%。
[0018] 实施例2 称取0· 54克三氯化铁（FeCl36H20)和〇· 78克硫酸亚铁铵（NH4)2Fe(S04)2. 6H20),溶解于 50 ml去呙子水中，强烈搅拌下加入到5〇 m]_浓度为]_〇%的氨水中，在5(TC水浴中反应15 分钟，用磁铁吸引分离出黑色的Fe3〇4固体，用去离子水清洗3-5次得到粒径为20-100 nm 的Fe304纳米晶。
[0019]量取l2〇mL去离子水加热到6(rc，在强烈搅拌下，加入以上制备的 Fe3〇4纳米晶 和0· 双子季胺盐类表面活性剂，超声1〇分钟即得Fe3〇4纳米晶溶胶，加入浓氨水 3ml调 节溶液pH大于11，加入l〇mL硅酸乙酯，6(rc下恒温反应2h，至完全水解，然后冷却过滤 沉淀，并用去离子水洗涤，得到磁性核壳纳米二氧化硅药物载体。
[0020]将磁性核壳纳米二氧化硅药物载体浸渍在2〇〇mL lmol/L的稀盐酸中，强烈搅拌 l-2h，用磁铁吸引不溶的沉淀，再用200mL im〇1/L的稀氨水浸渍和洗涤，用磁铁吸引分离， 在l〇5°C干燥，放入马弗炉中在55(rc下煅烧丨_5}1得到具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物 载体。
[0021]称取3_3g阿司匹林原料药，溶于150ml无水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。将以 上磁性二氧化娃药物载体浸在其中，采用动态吸附的形式，搅拌处理20分钟，在吸附平衡 后过滤，药物载体的装载质量比达到40%。
[0022]将1· 0g聚乙稀卩比咯烷酮溶于i〇〇ml无水乙醇形成透明溶液，将以上制备的负载阿 司匹林的磁性药物载体浸溃其中，超声处理〇·5h，使负载的阿司匹林为聚乙烯吡咯烷酮二 次包覆，高分子层厚度10nm，过滤分离高分子层二次包覆的阿司匹林药物，自然干燥，得到 靶向可控释放阿司匹林粉剂。在模拟体液中，阿司匹林在24 h释放率6〇%,在仞h的释放 率 80%。
【权利要求】
1· 一种靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法，其特征在于制备过程包括磁性核壳纳 米二氧化硅药物载体的制备、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性药物载体上的装载和阿 司匹林的二次包覆。
2. 根据权利要求1所述靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法，其特征在于具有空腔 的磁性核壳纳米二氧化硅药物载体的制备方法为 ： (1) 在去离子水中加入表面活性剂，Fe304磁性核溶胶，再加入质量百分浓度25%的浓氨 水调节溶液pH大于11，加热到60-8(TC,在强烈搅拌下加入硅酸乙酯，恒温反应0.5-2h， 至硅酸乙酯完全水解，冷却、过滤形成的黑色沉淀，用去离子水洗涤2-3遍，得到磁性核壳 纳米二氧化硅药物载体，所述表面活性剂是双子季胺盐类表面活性剂，在溶液中质量百分 浓度0· 1%-1· 0% ;所述硅酸乙酯在溶液中质量百分浓度〇· 5%-5· 0% ; (2) 将磁性核壳纳米二氧化硅药物载体浸渍在lm〇l/L的稀盐酸中，强烈搅拌l-2h， 用磁铁吸引不溶的沉淀，再用lmol/L的稀氨水浸渍和洗涤沉淀，用磁铁吸引分离沉淀，在 l〇5°C干燥沉淀，放入马弗炉中在550°C下煅烧l-5h得到具有空腔的磁性纳米二氧化硅药 物载体。
3. 根据权利要求1所述靶向可控释放阿司匹林粉剂的制备方法，其特征在于阿司匹林 的二次包覆方法为： (1) 将具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物载体浸渍在阿司匹林质量百分浓度 0·5%-3·0%的乙醇溶液中，搅拌或超声处理l-5h，药物达到装载平衡后过滤分离负载阿 司匹林的药物载体，所述具有空腔的磁性纳米二氧化硅药物载体在溶液中质量百分浓度 0· 5%-3· 0%，阿司匹林的装载质量比达到40%-70% ; (2) 将制备的负载阿司匹林的磁性药物载体浸渍在质量百分浓度1. 〇%-5· 0%的聚乙烯 吡咯烷酮乙醇溶液中，搅拌或超声处理〇· 5-lh,使负载的阿司匹林为聚乙烯吡咯烷酮二次 包覆，聚乙烯吡咯烷酮高分子层厚度5_2〇μι，过滤分离高分子层二次包覆的阿司匹林药物， 自然干燥，所述负载阿司匹林的磁性药物载体在溶液中质量百分浓度〇· 5%-5· 0%。
【文档编号】B82Y5/00GK104188985SQ201410460471
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】李建生, 贾红钰, 李无为 申请人:天津市职业大学