操纵固体载体的方法及操纵固体载体的设备的制造方法
【专利说明】操纵固体载体的方法及操纵固体载体的设备
[0001]相关领域的交叉引用
[0002]本申请要求于2012年11月12日提交的日本特许申请N0.2012-248320的优先权，其全部内容通过参引并入本文。
技术领域
[0003]本发明涉及操纵固体载体的方法以及操纵固体载体的设备。
【背景技术】
[0004]由于近年来基因技术的进展，诸如基因诊断和基因治疗之类的利用基因的医疗受到了越来越多的关注。除此之外，已经研发出使用基因以在农业和畜牧业中进行繁殖和品种鉴定的许多方法。PCR(聚合酶链反应)已经广泛地用作利用基因的技术。近年来，PCR为用于显示生物物质的信息的主要工具。在PCR中，通过对包含待扩增的核酸(目标核酸)的溶液(反应液)以及试剂进行热循环，目标核酸被扩增。用于PCR的典型热循环在两个或三个不同的温度处执行。
[0005]一方面，在医疗实践中，目前对于包括流行性感冒在内的传染病的诊断，用于诸如免疫层析法之类的简单且快速的测试工具已经成为主流。然而，这种简单且快速的测试通常准确性较低，并且因此期望将PCR—一PCR预计会提供准确性更高的诊断一一应用于传染病的诊断中。此外，由于临床检查的时间有限，通常在医疗机构的门诊实践中只能使用很短的时间来进行医疗检查。因此，目前利用诸如免疫层析法之类的简单方法以检查的准确性为代价，快速地执行例如流行病毒等的检查。
[0006]在这种情况下，在医疗实践领域中，必须减小反应所需的时间以执行PCR检查，PCR检查预计可提供准确性更高的结果。例如，作为在短时间内执行PCR的装置，公开了一些作为PCR技术的方法，如利用磁粒的方法(日本特许公开N0.2009-207459);将磁粒用作移动液滴一一液滴在基板上的温度改变的区域中移动一一的工具来执行PCR的热循环的方法(日本特许公开N0.2008-012490);以及通过以下方式来提取核酸的方法:将磁粒和试剂倒入具有漏斗的形状的容器中，并且利用两个或更多个磁体从外部形成磁场以操纵容器的磁粒，以及通过在操纵磁粒的同时用吸液管更换容器中的试剂而执行不同的反应(日本特许公报 N0.2008-507705T)。
[0007]根据日本特许公开N0.2009-207459，与流体一起在流动通道中行进的生物样品被吸附到磁粒上。磁粒用于使生物样品散开。在这种情况下，从流动通道的外侧向磁粒施加磁力以操纵磁粒或将磁粒保持在预定位置处。另外，该公报还描述了一种将核酸吸附到保持在流体通道中的磁粒上的方法。在这些方法中，磁粒被用作可以被操纵的障碍物。生物物质由穿过流动通道流动的溶液携带。这导致了废弃液体的清除问题以及试剂难以混合的冋题。
[0008]日本特许公开N0.2008-012490描述了以下方法:通过从外部向包裹有磁粒的液滴施加磁力，以通过利用磁粒与磁粒周围的液体之间施加的物理力而使液滴移动穿过基板上的点一一这些点的温度不同一一来执行PCR。该公报还描述了一种将核酸吸附到磁粒上并使它们在不同的试剂之间移动以以类似的方式吸附并洗涤这些核酸的方法。在该公报中，磁粒被封闭在具有自由界面的液滴中并且这些磁粒沿与基板的表面平行的方向移动。然而，磁粒周围所可能存在的液体的量是有限的并且磁粒与液体的运动彼此完全同步。结果是磁粒只能在有限的洗涤区域中被试剂洗涤，并且因此难以提高洗涤操作的效率。
[0009]日本特许公报N0.2008-507705T使用了用于布置在容器中的磁粒的多于一个磁体，以随时间改变容器附近的接受最大磁力的位置，从而操纵容器中的磁粒。因此，提高了核酸提取所需的洗涤和洗脱的步骤。另外，在该公报中，磁粒在容器中的预定区域中被摇晃。周围试剂利用诸如吸液管之类的吸入/注入装置来更换以实现若干洗涤操作。这种方法需要非常麻烦的操作来更换试剂、使磁粒与用于更换的试剂分离、或者适当地保持磁粒和试剂，这可能会对操作效率的提高有不利的影响。
【发明内容】
[0010]实施本发明以克服前述问题中的至少某些问题，并且本发明可以实施为以下模式或实施方式。
[0011][实施方式I]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为操纵容纳在容器中的液体中的固体载体的方法，该固体载体是磁性的并且能够携带物质，该方法包括:利用磁力施加单元来操纵固体载体，磁力施加单元适于向容器中的固体载体施加磁力使得通过以下方式使磁力施加单元与容器之间的相对位置随时间改变:在沿着容器的纵向方向以及与容器的纵向方向相交的横截面方向中的任一方向上或它们的矢量合成方向上引导使固体载体。
[0012]根据该实施方式，通过随时间改变磁力施加单元与容器之间的相对位置并且随时间改变固体载体和容器附近的磁场来操纵容器中的固体载体。固体载体在容器中沿容器的纵向方向和水平方向移动，从而允许固体载体在容器中的液体中穿过多个区域。
[0013][实施方式2]在如前述实施方式中描述的操纵固体载体的方法中，磁力施加单元包括至少一个永磁体。
[0014]根据该实施方式，不太可能产生热，使得可以以更高效的方式引导固体载体。
[0015][实施方式3]在如前述实施方式中描述的操纵固体载体的方法中，通过将永磁体移动至容器的外周表面的一个位置、然后将永磁体移动远离该位置以将永磁体移动得更靠近容器的外周表面的另一个位置而在容器中改变固体载体的位置。
[0016]根据该实施方式，可以以更高效的方式引导固体载体。
[0017][实施方式4]在如前述实施方式中描述的操纵固体载体的方法中，利用以一定距离彼此相对的两个永磁体来引导固体载体。
[0018]根据该实施方式，能够以更高效的方式引导固体载体。
[0019][实施方式5]在如前述实施方式中描述的操纵固体载体的方法中，由于磁力施加单元与容器之间的相对旋转而在容器内引导固体载体。
[0020]根据该实施方式，固体载体沿着容器的内表面移动。通过改变永磁体与容器之间的距离，容器附近的磁力的大小被改变。固体载体的颗粒在容器中被反复聚集及分散。因此，固体载体漂浮在液体中的多个区域中，这提高了洗涤操作的效率。
[0021][实施方式6]在如前述实施方式中描述的操纵固体载体的方法中，设置有至少三个永磁体，并且由于容器与永磁体之间的位置的相对移位而在垂直于容器的纵向方向的平面中沿至少两个方向引导固体载体。
[0022]根据该实施方式，以二维和三维的方式执行用于在从外部施加磁力时使用的永磁体的晃动运动。因此，可以高效地执行移位。
[0023][实施方式7]根据该实施方式的操纵固体载体的设备为操纵容纳在容器中的液体中的固体载体的设备，该固体载体是磁性的并且能够携带物质，该设备包括:磁力施加单元，该磁力施加单元适于向容器中的固体载体施加磁力，固体载体被操纵成使得通过以下方式使磁力施加单元与容器之间的相对位置随时间改变:在沿着容器的纵向方向以及与容器的纵向方向相交的横截面方向中的任一方向上或它们的矢量合成方向上引导固体载体。
[0024]根据该实施方式，通过随时间改变磁力施加单元与容器之间的相对位置并且改变固体载体和容器附近的磁场来操纵固体载体。以此方式，可以提供一种操纵固体载体的设备，在该设备中，磁力施加单元与容器之间的相对位置随时间改变，并且固体载体在容器中沿容器的纵向方向和水平方向移动，从而允许固体载体穿过容器中的液体中的多个区域。
[0025][实施方式8]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为操纵容纳液体的容器中的磁性固体载体的方法，该容器具有纵向方向，该方法包括以下步骤:随时间改变适于从容器外部向固体载体施加磁力的磁力施加单元与容器之间的相对位置，从而沿以下方向中的一个方向引导固体载体:与容器的纵向方向相交的平面方向、容器的纵向方向、以及通过将容器的纵向方向和与容器的纵向方向相交的平面方向进行矢量合成而确定的方向。
[0026]根据该实施方式，通过随时间改变磁力施加单元与容器之间的相对位置并且随时间改变固体载体和容器附近的磁场而在容器中操纵固体载体。可以通过使固体载体在容器中沿以下方向中的一个方向移动而使固体载体穿过容器中的多个区域:与容器的纵向方向相交的平面方向、容器的纵向方向、以及通过将容器的纵向方向和与容器的纵向方向相交的平面方向进行矢量合成而确定的方向。
[0027][实施方式9]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式8的操纵固体载体的方法，其中:磁力施加单元包括至少一个永磁体。
[0028]根据该实施方式，不太可能产生热，使得能够以更高效的方式引导固体载体。
[0029][实施方式10]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式8或9的操纵固体载体的方法，该方法包括:将磁体移动得更靠近容器的第一位置；将磁体移动远离第一位置；将磁体移动得更靠近容器的第二位置，第二位置与第一位置不同；以及将磁体移动远离第二位置，由此在容器中引导固体载体。
[0030]根据该实施方式，能够以更高效的方式引导固体载体。
[0031][实施方式11]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式8至10中的任一项的操纵固体载体的方法，其中，磁体为以一定距离彼此相对的两个永磁体。
[0032]根据该实施方式，能够以更高效的方式引导固体载体。
[0033][实施方式12]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式11的操纵固体载体的方法，该方法包括:减小第一磁体与容器之间的相对距离，同时增大第二磁体与容器之间的相对距离，第二磁体与第一磁体彼此相对；以及增大第一磁体与容器之间的相对距离，同时减小第二磁体与容器之间的相对距离；由此在容器中引导固体载体。
[0034]根据该实施方式，能够以更高效的方式引导固体载体。
[0035][实施方式13]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式8或9的操纵固体载体的方法，其中，通过使磁力施加单元绕容器旋转而在容器中引导固体载体。
[0036]根据该实施方式，使固体载体沿着容器的内表面移动。通过改变永磁体与容器之间的距离，容器附近的磁力的大小被改变。固体载体的颗粒在容器中被反复聚集及分散。因此，固体载体漂浮在液体中的多个区域中，这提高了洗涤操作的效率。
[0037][实施方式14]根据该实施方式的操纵固体载体的方法为根据实施方式8或9的操纵固体载体的方法，其中，设置有至少三个永磁体，并且第一距离、第二距离、以及第三距离中的一者确定为小于其余两个距离，第一距离表示容器与第一磁体之间的距离，第二距离表示容器与第二磁体之间的距离，并且第三距离表示容器与第三磁体之间的距离；由此在与容器的纵向方向垂直的平面中引导固体载体。
[0038]根据该实施方式，以二维和三维的方式执行用于在从外部施加磁力时使用的永磁体的晃动运动。因此，可以高效地执行移位。
[0039][实施方式15]根据该实施方式的操纵固体载体的设备为操纵容纳液体的容器中的磁性固体载体的设备，该容器具有纵向方向，该设备包括:磁力施加单元，磁力施加单元适于从容器外部向固体载体施加磁力，其中，磁力施加单元被操纵成使得磁力施加单元与容器之间的相对位置随时间改变，从而通过利用磁力施加单元沿以下方向中的一个方向引导固体载体:与容器的纵向方向相交的平面方向、容器的纵向方向、以及通过将容器的纵向方向和与容器的纵向方向相交的平面方向进行矢量合成而确定的方向。
[0040]根据该实施方式，通过随时间改变磁力施加单元与容器之间的相对位置并且改变固体载体和容器附近的磁场来操纵固体载体。以此方式，可以提供一种操纵固体载体的设备，在该设备中，磁力施加单元与容器之间的相对位置随时间改变，并且固体载体在容器中沿容器的纵向方向和水平方向移动，从而允许固体载体穿过容器中的液体中的多个区域。
[0041][实施方式16]根据该实施方式的操纵固体载体的设备为根据实施方式15的操纵固体载体的设备，其中，容器为管，该管在其纵向方向上具有第一油栓塞、洗涤溶液栓塞、第二油栓塞、洗脱溶液栓塞以及第三油栓塞。
[0042]根据该实施方式，可以容易地从样品中提纯核酸。
【附图说明】
[0043][图1]图1为示出了根据实施方式I的核酸提取设备的示例的立体图。
[0044][图2]图2为示意性地示出了根据实施方式I的核酸提取装置的主要部件的视图。
[0045][图3]图3为示意性地示出了根据变型的核酸提取装置的主要部件的视图。
[0046][图4]图4为示意性地示出了根据变型的核酸提取装置的主要部件的视图。
[0047][图5]图5为示意性地示出了根据变型的核酸提取装置的视图。
[0048][图6]图6为示意性地示出了根据变型的核酸提取装置的主要部件的视图。
[0049][图7]图7为示意性地示出了根据实施方式I的核酸提取工具的示例的视图。
[0050][图8]图8为示意性地示出了根据实施方式I的核酸提取工具的示例的视图。
[0051][图9]图9为示出了根据实施方式I的从外部施加磁力来移动磁粒的方法的视图。
[0052][图10]图10为示出了根据实施方式I的从外部施加磁力来移动磁粒的方法的视图。
[0053][图11]图11为示出了根据实施方式I的从外部施加磁力来移动磁粒的方法的视图。
[0054][图12]图12为示出了在实验I中获得的结果的曲线图。
[0055][图13]图13为示出了根据实验4的洗脱温度与DNA的产率之间的关系的曲线图。
[0056][图14]图14为示出了根据实施方式2的永磁体和管的示例构型的视图。
[0057][图15]图15为示出了根据实施方式2的永磁体和管的示例构型的视图。
[0058][图16]图16为示出了根据实施方式3的永磁体和管的示例构型的视图。
[0059][图17]图17为示出了根据变型3的核酸提取设备的示例的立体图。
[0060][图18]图18为示意性地示出了变型4的核酸提取装置的视图。
[0061][图19]图19为用于在示出根据变型5的核酸提取方法时使用的示意性图示。
【具体实施方式】
[0062]现在，将描述本发明的某些实施方式。下述实施方式用于示出本发明的示例。本发明不限于以下实施方式，并且包括在不改变本发明范围的情况下所能实现的各种改型。下述部件和零件未必是本发明的必要部件和零件。
[0063]作为操纵固体载体的设备的实施方式，描述了一种核酸提取设备，其用于通过安装在其上的核酸提取工具来提取核酸。
[0064](实施方式I)
[0065]1.核酸提取设备
[0066]图1为示出了根据本实施方式的核酸提取设备的示例的立体图。本实施方式的核酸提取设备3000可以适当地应用于稍后描述的核酸提取工具、核酸提取装置以及核酸提取方法。
[0067]本实施方式的核酸提取设备3000包括管安装件300、磁力施加单元400以及移动机构500，管安装件300接纳形成了核酸提取装置1000的管(容器)100。在管100安装在管安装件300上之后，磁力施加单元400从外部、特别是从管100的侧部向管100施加磁力。移动机构500改变管安装件300与磁力施加单元400在管100的纵向方向上的相对位置。
[0068]以下将描述安装在核酸提取设备3000的管安装件300上的管100。
[0069]管安装件300为安装管100的位置。连接至管100的吸附室120也可以与管100一起安装在管安装件300上。用于在管安装件300中接纳管100的结构和机构可以适当地设计，只要可以通过磁力施加单元400向管100、并且如果必要的话向吸附室120施加磁力即可。管安装件300可以构造成当管100为柔性的并且呈弯曲姿态时，使得管100由管安装件300拉直并支承。管安装件300在示出的实施方式中具有支承板310。管100靠着支承板310设置。尽管支承板310并非是必要的元件，但是其可以抑制管100的振动。另外，管安装件300在示出的实施方式中具有用于在两个位置处紧固管100的夹持机构320。
[0070]管安装件300和磁力施加单元400构造成使得它们的相对位置沿管100的纵向方向改变。因此，当管安装件300设计成在磁力施加单元400