专利名称：选择氧化有机化合物的伯羟基的方法和其中所用催化剂－吸附树脂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及在有伯羟基的有机化合物的选择氧化反应中用作催化剂的其上吸附有氧化胺的树脂，用此树脂选择氧化有机化合物的伯羟基的方法，和用于该氧化反应的氧化胺的回收方法。本发明还涉及糖醛酸衍生物如葡糖醛酸衍生物的生产方法和葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的生产方法。
背景技术：
葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯及其衍生物广泛地用作药物。工业上为合成在葡糖醛酸和葡糖醛酸内酯的合成中用作中间体的葡糖醛酸衍生物，用氧化氮(硝酸等)作为氧化剂选择氧化起始原料(葡萄糖衍生物、糖类如淀粉等)的伯羟基使起始原料转化成羧酸(JP-A-46-38781)。
然而，上述方法存在一些缺点。即其中使用较贵的氮氧化物作为氧化剂。此外，该氧化反应中作为副产物产生一氧化氮气体可能造成污染。因而，用空气氧化这些气体得到原始的氮氧化物，然后回收再利用。因此，操作麻烦且需要回收氮氧化物的装置。
近年来，公开了通过用2，2，6，6-四甲基哌啶N-烃氧基(以下简称为TEMPO)作为氧化催化剂选择氧化单糖衍生物(甲基葡糖苷等)的伯羟基生产糖醛酸衍生物的方法(Tetrahedron Letters，34(7)，1181-1184(1993))，和通过电解氧化伯醇及N-烃氧基化合物(TEMPO等)高选择性地氧化伯醇的方法(参见例如JP-A-2-107790)。即，已指出氧化胺如以TEMPO为代表的受阻硝基氧适用于在选择氧化化合物的伯羟基中作为催化剂。
而且，已公知一种在温和条件下以高产率生产糖羧酸或糖内酯的方法，通过在电解池中电解含糖类与溶于电解质中的钌化合物和卤素盐的液态电解混合物，然后收集通过所述糖类的伯或仲羟基的氧化作用氧化的糖羧酸或糖内酯(JP-A-63-46153)。
然而，这些催化剂一般很贵。因而，在工业应用中将这些催化剂回收并再利用以降低生产成本并减少浪费。由于催化剂通常以溶液形式出现在反应体系中，要回收催化剂需经麻烦且低效的步骤(与水共混蒸饱、用有机溶剂萃取等)，此外还需要回收装置，因而带来一些操作和成本方面的问题。
此外，许多氧化胺对人体有不良影响，因此必须小心地操作。
因此，迄今尚未开发出利用氧化胺作为催化剂方便有效地氧化有机化合物的伯羟基的满意方法。
发明概述因此，本发明的目的之一是提供一种选择氧化有机化合物的伯羟基的工业方法，其中可安全、方便和有效地用氧化胺作为催化剂。本发明的另一目的是提供一种方便地生产适用作药物的葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的方法，涉及适用在葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的合成中作为中间体的糖醛酸衍生物的合成步骤，同时考虑到环境保护。
经过深入研究，本发明人发现在葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的生产方法中，在氧化糖类的反应中可用氧化胺作为催化剂不靠任何氧化氮作为氧化剂生产葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
本发明人还发现在氧化有机化合物如糖类的伯羟基的方法中，可利用有其上吸附有氧化胺的树脂载体(聚丙烯酸酯类树脂、聚苯乙烯树脂、聚链烯树脂等)作为催化剂和用含卤氧化剂或含卤化合物的电解氧化产物作为氧化剂，比传统方法更方便有效地进行所述氧化。在这些发现的基础上完成本发明。
因此，本发明涉及在有伯羟基的有机化合物的选择氧化反应中用作催化剂的其上吸附有氧化胺的树脂。
本发明还涉及一种选择氧化有机化合物的伯羟基的方法，包括使所述有机化合物和其上吸附有氧化胺的树脂与含卤氧化剂或含卤化合物的电解氧化产物反应。更特别地，涉及其中含有所述其上吸附有氧化胺的树脂的所述有机化合物的氧化反应池与所述含卤化合物的电解反应池分开的上述氧化方法。还更特别地，涉及用上述氧化方法生产糖醛酸衍生物的方法。
本发明还涉及一种葡糖醛酸衍生物的生产方法，包括使可选地取代的糖类和氧化胺与含卤化合物的电解氧化产物反应。更特别地，涉及其中所述树脂为聚丙烯酸酯类树脂、聚苯乙烯树脂或聚链烯树脂的上述氧化方法。还更特别地，涉及其中所述有机化合物为可选地取代的糖类的上述氧化方法。还涉及一种葡糖醛酸衍生物的生产方法，其中可选地取代的糖类与氧化胺一起电解氧化。本发明还涉及一种葡糖醛酸衍生物的生产方法，包括用含卤氧化剂氧化或电解氧化可选地取代的糖类与其上吸附有氧化胺的树脂。
本发明中所用术语“有机化合物”包括有伯羟基的有机化合物。其例子包括有伯羟基的低级和高级醇(这里所用术语“低级”意指有1至10个碳原子，而术语“高级”意指有11或更多碳原子)、有伯羟基的烷氧基链烷酸、有伯羟基的聚亚氧烷基硅氧烷、有伯羟基的聚亚氧烷基胺、有伯羟基的烷基聚氧化烯、有伯羟基的聚亚氧烷基嵌段聚合物、有伯羟基的烷氨基聚氧化烯、有伯羟基的烷基聚葡糖苷、和可选地取代的有伯羟基的糖类。优选用于本发明的有机化合物的例子包括有伯羟基的低级和高级醇、有伯羟基的烷基聚葡糖苷、和可选地取代的有伯羟基的糖类。
有伯羟基的低级和高级醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、月桂醇、十三烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、十七烷醇、硬脂醇、十九烷醇、二十烷醇、蜡醇、蜂花醇、烯丙醇、巴豆醇、和炔丙醇。
可选地取代的有伯羟基的糖类的例子包括其中单糖在1-位(即其还原端)被低级或高级醇取代的单糖苷、其中单糖在还原端被有低级醇的半缩醛保护的衍生物、其中还原端和2-位的羟基形成低级酮缩醇或芳族酮缩醇环的衍生物、其中一个构成糖类在1-位被另一构成糖类取代的低聚糖、和其中所述单糖在1-位与低级醇形成苷的苷。更特别地，其例子包括甲基-α-D-吡喃葡糖苷、甲基-β-D-吡喃葡糖苷、异丙基-α-D-吡喃葡糖苷、异丙基-β-D-吡喃葡糖苷、苄基-α-D-吡喃葡糖苷、苄基-β-D-吡喃葡糖苷、葡糖二乙基乙缩醛、1，2-O-异亚丙基葡糖、1，2-O-亚环己基葡糖、1，2-O-亚苄基葡糖等。
有伯羟基的烷基聚葡糖苷的例子包括麦芽糖、甲基麦芽糖苷、苄基麦芽糖苷、纤维素二糖、甲基纤维素二糖、麦芽三糖、环糊精、淀粉半水合物、蔗糖、乳糖等。
本文所用术语“氧化胺”包括可在有机化合物氧化反应中作为催化剂的N-烃氧基仲胺、叔胺N-氧化物及其氧鎓盐。
N-烃氧基仲胺的例子包括N-烃氧基二叔丁胺、N-烃氧基二仲丁胺、N-烃氧基2，2，6，6-四甲基哌啶及其4-取代的衍生物、N-烃氧基2，2，5，5-四甲基吡咯烷、N-烃氧基二环己胺等。叔胺N-氧化物的例子包括N-氧化三甲胺、N-氧化N-甲基吗啉、N-氧化2，6-二甲基吡啶、N-氧化2，5-二甲基吡咯等。
作为用于本发明的氧化胺，特别优选采用N-烃氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶及其4-取代的衍生物，包括N-烃氧基-4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、N-烃氧基-4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶和N-烃氧基-4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶，N-烃氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷，N-烃氧基-二环己胺，和N-烃氧基-2，6-二甲基吡啶。
用于本发明的树脂可以是任意树脂，只要它可吸附氧化胺且不被用作氧化剂的卤素氧化物或加入其中的碱分解。例如，可使用聚苯乙烯树脂、聚丙烯酸酯类树脂、甲基丙烯酸酯类树脂、聚链烯树脂(聚乙烯树脂、聚丙烯树脂等)、葡聚糖、纤维素、琼脂糖、和亲水性烯类聚合物。优选使用聚苯乙烯树脂或聚丙烯酸酯类树脂。更具体地说，优选使用聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酸酯树脂或芳环被卤素(氟、氯、溴或碘)取代的聚苯乙烯树脂。
作为用于本发明的树脂，可根据要作为催化剂被吸附的氧化胺的分子量和物性(极性等)选择合适的树脂。用于本发明的树脂的比表面积优选在1至1000m2/g的范围内，更优选20至800m2/g。用于本发明的树脂的孔体积优选在0.1至2ml/g的范围内，更优选0.5至1.2ml/g。
用于本发明的树脂的形状无特殊限制。可以是通过搅拌可容易地分散于溶液中的、反应结束后可通过简单的过滤步骤从反应体系中分离出的、或可装入容器如塔中的(例如球粒)。
适用于在本发明中作为树脂的市售聚丙烯酸酯类树脂产品的例子包括“Diaion”HP2MG(Mitsubishi Chemical Industries)、“Amberlite”XAD-7(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-8(Rohm & Haas)等。适用的市售聚苯乙烯树脂产品的例子包括“Diaion”HP20(MitsubishiChemical Industries)、“Diaion”HP21(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP207(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP825(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP-850(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Amberlite”XAD-1(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-2(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-4(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-2000(Rohm & Haas)等。
本文所用术语“含卤化合物”包括能在水中形成卤素(即氟、氯、溴或碘)离子的化合物。其优选实例包括能形成氯或溴离子的那些化合物。更具体地说，可使用氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、氯化钙或溴化钙。其优选实例金属氯化钠、氯化钾、溴化钠和溴化钾。
本文所用术语“含卤氧化剂”和“含卤化合物的电解氧化产物”意指能形成卤酸根离子即卤离子氧化物如氯酸根、溴酸根、碘酸根、亚氯酸根、亚溴酸根、亚碘酸根、次氯酸根、次溴酸根或次碘酸根离子的化合物。其优选实例包括能形成次氯酸根和次溴酸根离子的化合物。更具体地说，优选使用氯酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钠、氯酸钾、亚氯酸钾、次氯酸钾、氯酸钙、亚氯酸钙、次氯酸钙、溴酸钠、亚溴酸钠、次溴酸钠、溴酸钾、亚溴酸钾、次溴酸钾、溴酸钙、亚溴酸钙、次溴酸钙、碘酸钠、亚碘酸钠、次碘酸钠、碘酸钾、亚碘酸钾、次碘酸钾、碘酸钙、亚碘酸钙、次碘酸钙等。优选使用次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠或次溴酸钾。
本文所用术语“糖醛酸衍生物”包括其中所述伯羟基已转化成羧基的有在还原基团的1-位被保护的己糖的单糖及有这些单糖作为其成分的低聚糖和聚糖的苷。其特例包括有葡糖醛酸作为所述构成单糖的葡糖醛酸衍生物、有甘露糖醛酸作为为所述构成单糖的甘露糖醛酸衍生物、有半乳糖醛酸作为所述构成单糖的半乳糖醛酸衍生物。
作为用于本发明的“葡糖醛酸衍生物”，优选选自有葡糖醛酸作为所述构成单糖的葡糖醛酸衍生物，能通过水解形成葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯(即葡糖醛酸的内酯衍生物)的那些。其特例包括甲基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、甲基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、异丙基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、异丙基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、1，2-O-异亚丙基葡糖醛酸内酯、蔗糖-6-羧酸、环糊精-6-羧酸和氧化淀粉。其中，优选使用甲基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、甲基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、异丙基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、异丙基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸。
图1示出用于实施本发明氧化方法的装置之一例，其中各数字符号有以下意义10原料制备罐11搅拌浆12搅拌器20冷却装置121冷却装置230电解氧化装置40催化剂-吸附塔141催化剂-吸附塔242催化剂-吸附塔350电解渗析器51浓缩物贮罐52脱盐溶液贮罐。
最佳实施方案例如，可通过以下方法将用作催化剂的氧化胺吸附在树脂上。
将0.1至100mg/ml(优选0.3至10mg/ml)氧化胺加入水或含有可均匀地分散于水中的少量增溶剂如有机溶剂(四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、低级醇等)的水溶液中。然后，在搅拌下加入5至80％(V/V)(优选20至50％(V/V))的树脂。加完树脂后，将所得混合物再搅拌1分钟至3小时(优选10至60分钟)使氧化胺吸附在树脂上。或者，将需要量的树脂与水一起装入塔中，使氧化胺溶液通过该塔以使树脂吸附氧化胺。
在此处理中，溶液的温度在0至40℃的范围内，优选5至30℃。
在此处理中，溶液的pH值在4至14的范围内，优选6至12。
为提高氧化胺吸附在树脂上的效率、防止吸附在树脂上的氧化胺解吸、或使氧化反应加速，可向反应体系中加入有机酸盐(乙酸钠、甲酸钠等)或无机盐(氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾等)。
氧化胺吸附在树脂上之后，从所述液态反应混合物中滤出树脂，然后原样储存。或者，可用水或含有机酸盐或无机盐的水溶剂洗涤，然后储存在适合的条件下。
也可在用所述氧化胺作为催化剂氧化有机化合物的反应结束后，将上述树脂加入液态反应混合物中得到通过上述方法使其上吸附有氧化胺的树脂。
为防止因反应期间搅拌作用的损害所致树脂损失或为改善树脂的使用性能，也可将有其上吸附有氧化胺的树脂装入透水容器(例如偏氯纶(亚乙烯基聚合物)袋)中以防止树脂散射。
此外，可将有其上吸附有氧化胺的树脂作为固定相填充在塔等中，含基质和氧化剂的水溶液作为流动相通过该塔以连续地进行反应，同时冷却所述流动相和/或整个塔以从反应体系中除去反应期间产生的热量。
其中用如上所述有其上吸附有氧化胺的树脂作为催化剂而用卤离子的电解氧化产物作为氧化剂的有机化合物的伯羟基的氧化反应可在单一的电解反应池中进行。或者，可在与电解反应池分开的另一反应池中进行。
在与电解池分开的另一反应池中进行上述反应是有利的。因为这样可防止催化剂因电解池中电极周围的过度氧化而分解，从而可延长催化剂寿命。此外，这样可避免因搅拌作用的破坏导致树脂强度降低和树脂回收率下降。
此外，通过交替地在电解反应池和氧化反应池中循环液态反应混合物从而重复地进行反应，电解反应池中生成的次卤酸盐可更有效地用于氧化反应。可使氧化反应形成的起始卤酸盐返回电解池。反应结束后，关闭电解池，同时停止流动相至电解池的循环。这样，可立即将反应混合物送至下一阶段，可更有效地获得目标产品。
作为电解池，可使用无隔膜结构的单一电解池。电极尺寸可根据生产规模任意确定。电极可由不锈钢、铂、钯、钛等制成。而且，所述电极可以是用铂、二氧化钌、铱或锡涂敷基质(不锈钢、钛、镍等)构造的那些电极。适合的电流密度在0.01至0.4A/cm2的范围内，优选0.1至0.3A/cm2。
氧化反应结束后，可使吸附在树脂上的胺催化剂解吸并回收。用于解吸的溶剂可使用水溶性有机溶剂如四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、低级醇或其水溶液。使树脂悬浮于溶剂中或使溶剂通过充满树脂的塔，可从树脂中洗脱出被吸附的催化剂，从而回收。
上述方法也适用于回收在有机化合物的氧化中用作催化剂的氧化胺。
利用例如图1中所示装置，可将其上吸附有氧化胺(即催化剂)的树脂用于有机化合物的伯羟基的电解氧化反应。
图1为用于本发明选择氧化方法的装置之一例的图示。起始原料(烷基葡糖苷等)、碱和氯化钠加入原料制备罐(10)，在搅拌下溶于水中。然后所得液态混合物用输送泵输送，通过冷却装置(20)，在其中与盐水进行换热。然后冷却的混合物在未设隔膜的电解氧化池(30)中被电解氧化，从而转化成次氯酸钠。接着，再在冷却装置(21)中冷却，加入塔(40-42)中，各塔均填充有其上吸附有催化剂的树脂。在这些塔中发生的次氯酸钠氧化反应结束后，含氯化钠的流动相返回电解氧化池中，在其中再使氯化钠转化成次氯酸钠。重复此循环从而证实所述起始原料几乎完全耗尽和所述氧化反应已充分地完成之后，改变流动方向用输送泵将液态反应混合物送入脱盐溶液贮罐(52)。用输送泵送入电解渗析器(50)的液体被电解渗析，从而将无机盐加入浓缩物贮罐而使脱盐的溶液返回脱盐溶液贮罐。当脱盐溶液的盐浓度达到要求水平时，停止渗析，将脱盐溶液送至下一水解阶段。用输送泵使通过电解渗析回收的电解质由浓缩物贮罐(51)返回起始原料制备罐(10)，再用于原料溶液的制备。反应期间，在流动系统中适合的位置监测盐浓度、氧化进度、温度等。
其上吸附有氧化胺的树脂以足以在所述反应开始之前完成催化作用的量使用。所述氧化反应可在与仅用氧化胺作为催化剂的通常情况中所用条件相同的条件下进行。
用于完成催化作用的每单位树脂的最佳催化剂量可根据所用起始原料和反应条件任意地决定。例如在仅使用少量催化剂的反应中，可使少量催化剂吸附在定量的树脂上。另一方面，当不使用大量的催化剂反应就不能平稳地进行时，使足量的催化剂吸附在定量的树脂上使用。因而，在前一情况下，催化剂可快速地周转。
通过水解由本发明生产方法所得葡糖醛酸衍生物可生产葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯。
实施例结合以下实施例更详细地描述本发明。然而，应理解本发明不受其限制。
实施例1将150mg N-烃氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶(TEMPO)加入150ml水中。然后在室温搅拌下向其中加入75ml合成聚丙烯酸酯类树脂“Diaion”HP2MG(Mitsubishi Chemical Industries)，该树脂已预先用水洗涤和润湿。搅拌20分钟后，通过气相色谱(检测FID，柱G-100(40m)，检测温度150℃)证明水溶液中的TEMPO已以98.0％或更高的比率被树脂吸附。然后滤出其上吸附有TEMPO的树脂，得到约75ml吸附有TEMPO的树脂。
实施例2将9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在搅拌下，加入5.3g无水碳酸钠、2.0g溴化钠和75ml上面实施例1中所得吸附有TEMPO的树脂。使所得混合物保持在30℃或更低的内部温度和搅拌下，滴入约190ml含5％活性氯的次氯酸钠水溶液。搅拌1.5小时后，通过HPLC(检测RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱温25℃，流动相0.1％磷酸水溶液；或RI，UV 210 nm，柱Aminex HPX-87H，柱温60℃，流动相0.1N硫酸)证明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率转化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。上述反应结束后，通过气相色谱(检测FID，柱G-100(40m)，检测温度150℃)证明没有TEMPO被洗脱至液态反应混合物中。
实施例3将9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在搅拌下，加入8.0g无水碳酸钠、2.0g溴化钠和150ml TEMPO。使所得混合物保持在30℃或更低的内部温度和剧烈搅拌下，滴入约60ml含12％活性氯的次氯酸钠水溶液。搅拌1.5小时后，通过HPLC(检测RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱温25℃，流动相0.1％磷酸水溶液)证明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率转化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。随后，在室温搅拌下将75ml已预先用水洗涤和润湿的合成聚丙烯酸酯类树脂“Diaion”HP2MG(Mitsubishi ChemicalIndustries)直接加入液态反应混合物中，从而使树脂吸附液态反应混合物中的TEMPO。搅拌30分钟后，滤出其上吸附有TEMPO的树脂。通过气相色谱(检测FID，柱G-100(40m)，检测温度150℃)检测滤液相的反应混合物，证明TEMPO已以97.7％的比率从液态反应混合物中回收。
实施例4
将9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在搅拌下，加入5.3g无水碳酸钠、2.0g溴化钠和150ml TEMPO。将所得混合物在室温下搅拌，加入15ml预先已用水洗涤和润湿的合成聚苯乙烯树脂“Amberlite”XAD-2(Rohm & Haas)。搅拌20分钟后，通过气相色谱(检测FID，柱G-100(40m)，检测温度150℃)检测液态反应混合物中的TEMPO。证明TEMPO已以99.3％或更高的比率被树脂吸附。在相同条件下使用75ml XAD-2时，TEMPO以几乎100％的比率被吸附。在相同条件下使用15ml另一种树脂“Amberlite”XAD-4(Rohm & Haas)时，TEMPO以几乎100％的比率被吸附。
实施例5将9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在搅拌下，加入8.0g无水碳酸钠、2.0g溴化钠和75ml上面实施例3中所得吸附有TEMPO的树脂。使所得混合物保持在30℃或更低的内部温度和剧烈搅拌下，滴入约60ml含12％活性氯的次氯酸钠水溶液。搅拌1.5小时后，通过HPLC(检测RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱温25℃，流动相0.1％磷酸水溶液)证明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率转化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。随后，滤出吸附有TEMPO的树脂并回收。如上所述处理所回收的其上吸附有TEMPO的树脂，从而证明该树脂可再利用。
向如上所述滤出吸附有TEMPO的树脂所得液态反应混合物中，加入5％亚硫酸氢钠水溶液直至所得混合物在碘化钾淀粉试纸测试中变成负值。然后在冷却下加入稀盐酸从而将pH值调至4或更低。所得混合物用两倍的水稀释，然后通过电渗析器(Microacylyzer G3AsahiChemical Industry)脱盐。此步骤中，电渗析进行至电渗析器的电流和导电率分别达到约0.1A或更低和约10mS/cm或更低。
将如此脱盐的液态反应混合物浓缩。由残余物证明已形成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
实施例6将3.2g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶解于50ml水中。在搅拌下，加入1.44g无水碳酸钠、0.7g溴化钠和17mg TEMPO。使所得混合物保持在30℃或更低的内部温度和搅拌下，滴入22ml含5％活性氯的次氯酸钠水溶液。搅拌1小时后，通过HPLC(检测RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱温25℃，流动相0.1％磷酸水溶液)证明异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率转化成异丙基-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。随后，在室温搅拌下将75ml已预先用水洗涤和润湿的合成聚苯乙烯树脂“Sepabeads”SP207(Mitsubishi ChemicalIndustries)加入液态反应混合物中，从而吸附液态反应混合物中的TEMPO。搅拌30分钟后，滤出其上吸附有TEMPO的树脂。通过气相色谱(检测FID，柱G-100(40m)，检测温度150℃)检测滤液相的反应混合物，证明TEMPO已以几乎100％的比率从液态反应混合物中回收。
参考例吸附树脂塔(1)的制备将TEMPO(100mg)加入50ml水中，在室温下搅拌使其溶解得到水溶液。分开地，将10ml已相继用甲醇和水洗涤过的“Sepabeads”SP207(Mitsubishi Chemical)加入100ml水中。在搅拌下将前一水溶液滴入如此所得含水混合物中。滴完后，再继续搅拌20分钟。将得到的其上吸附有TEMPO的Sepabeads填充至玻璃柱中，用水洗涤得到吸附树脂塔。
吸附树脂塔(2)的制备通过与上面(1)中所述相同的方法，但用140mg 4-乙酰氨基-TEMPO代替TEMPO，制备填充有其上吸附有4-乙酰氨基-TEMPO的树脂的塔。
吸附树脂塔(3)的制备将4-苯甲酰氧基-TEMPO(180mg)加入130ml 60％的甲醇水溶液中，在室温下搅拌使其溶解。分开地，将10ml已相继用甲醇和水洗涤过的“Sepabeads”SP207(Mitsubishi Chemical)填充至塔中。使上面得到的4-苯甲酰氧基-TEMPO溶液通过该塔循环30分钟使树脂吸附4-苯甲酰氧基-TEMPO。接着，使300ml水通过该塔除去甲醇，从而得到其上吸附有4-苯甲酰氧基-TEMPO的树脂塔。
吸附树脂塔(4)的制备通过与上面(1)中所述相同的方法，但用100mg 4-羟基-TEMPO代替TEMPO，制备填充有其上吸附有4-羟基-TEMPO的树脂的塔。
实施例7用溴化钠作为电解质将70g葡萄糖和离子交换树脂“Amberlist”15E(Rohm & Haas)悬浮于600ml异丙醇中，加热回流3小时。然后滤出树脂，将所得透明液体浓缩。随后将水加入残余物中得到异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液。
在配有搅拌浆的玻璃容器(150ml)，使10g溴化钠和1.75g碳酸氢钠溶于80ml水中得到电解液。将两个碳电极(即阳极和阴极；尺寸均为2cm×3cm)放在电解液中，间隔约3mm。用循环泵，使电解液经玻璃管或合成树脂管加入所述吸附树脂塔并通过这些塔。从塔流出的液体再返回该容器，从而构成循环路径。将循环泵的流量调至20ml/min，在搅拌下这样循环电解液。
在循环下将相当于2g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液加入所述电解液中。然后，给电极施加5V的直流电压，通入电流(0.01至0.03A/cm2)。在室温下继续搅拌、通过电流和循环，随时通过HPLC监测循环的电解质。约30小时后，归属于异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的峰几乎消失，表明氧化反应结束。此时，观察到归属于生成的异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰。
用稀盐酸中和电解液(液态反应混合物)，将pH调至1或更低。然后用电渗析器(Microacylyzer G3Asahi Chemical Industry)脱盐除去无机离子。将所得脱盐溶液浓缩得到1.8g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸，为糖浆状产品。
HPLC条件柱Shodex SH1011流动相0.1％磷酸流量0.5ml/min检测RI，UV。
实施例8(1)用氯化钠作为电解质将10g氯化钠和1.75g碳酸钠溶于80ml水中，得到电解液。如实施例7中构造电解液的循环路径，将电解液从配有电极的容器引入吸附树脂塔。
在循环下将相当于2g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液加入所述电解液中。然后，给电极施加5V的直流电压，通入电流(0.01至0.03A/cm2)。
随时通过HPLC监测循环的电解液。约6小时后，异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷已以约80％的比率转化成异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
实施例8(2)原料按(1)的5倍放大在配有夹套的玻璃容器(150ml)中，将6.5g氯化钠、5g碳酸氢钠和10g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到电解液。使冷却水通过玻璃容器的夹套以使内部温度保持在30℃或更低的情况下，用循环泵将电解液加入无隔膜的电解池(电极面积10cm2，阳极氧化钌，阴极钛)中。电解池的出口与填充有10ml其上吸附有140mg 4-乙酰氨基-TEMPO的树脂SP-207的塔相连，使电解液连续循环通过该系统。进行控制电流(2A)的电解作用，通过6F/mol的电流。从而归属于异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的HPLC峰消失。
基于归属于液态反应混合物中形成的异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰证明反应结束。然后从循环路径中取出循环的电解液(液态反应混合物)。接着，制备新的电解液，加入10g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷。用相同的吸附树脂塔重复上述反应。
反应总共重复6遍之后，保持塔的活性。
实施例8(3)
用4-苯甲酰氧基-TEMPO作催化剂在配有夹套的玻璃容器(150ml)中，将6.5g氯化钠、5g碳酸氢钠和10g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到电解液。使冷却水通过玻璃容器的夹套以使内部温度保持在30℃或更低的情况下，用循环泵将电解液加入无隔膜的电解池(电极面积10cm2，阳极氧化钌，阴极钛)中。电解池的出口与填充有10ml其上吸附有180mg 4-乙酰氨基-TEMPO的树脂SP-207的塔相连，使电解液连续循环通过该系统。进行控制电流(2.0A)的电解作用，通过8F/mol的电流。通过HPLC(检测RI，UV 210nm，柱Aminex HPX-87H，柱温40℃，流动相0.01N硫酸水溶液)证明以78％的产率得到异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
实施例9(1)吸附树脂塔的循环试验将10g溴化钠和1.75g碳酸钠溶于80ml水中，得到电解液。然后，如实施例1中构造电解液的循环路径，用循环泵将电解液从配有电极的容器引入吸附树脂塔。
接着，在循环下将2g甲基-α-D-吡喃葡糖苷加入所述电解液中。然后，给电极施加5V的直流电压，通入电流(0.01至0.03A/cm2)。约3小时后，归属于甲基-α-D-吡喃葡糖苷的HPLC峰消失。基于归属于液态反应混合物中形成的甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰证明反应结束。然后从循环路径中取出循环的电解液(液态反应混合物)。接着，制备新的电解液，加入2g甲基-α-D-吡喃葡糖苷。用相同的吸附树脂塔重复上述反应。
反应总共重复5遍之后，塔的活性未降低。
将这5次反应所得液态反应混合物混合，用溴化氢的稀水溶液调至pH 1或更低。接着，用电渗析器(Microacylyzer G3Asahi ChemicalIndustry)处理。从而得到含8.5g甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的水溶液，同时回收溴化钠水溶液。
实施例9(2)
原料按(1)的5倍放大在配有夹套的玻璃容器(150ml)中，将6.5g氯化钠、5g碳酸氢钠和10g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到电解液。使冷却水通过玻璃容器的夹套以使内部温度保持在30℃或更低的情况下，用循环泵将电解液加入无隔膜的电解池(电极面积10cm2，阳极氧化钌，阴极钛)中。电解池的出口与填充有50ml其上吸附有100mgTEMPO的树脂SP-207的塔相连，使电解液连续循环通过该系统。进行控制电流(2.6A)的电解作用，通过6F/mol的电流。从而通过HPLC(检测RI，UV 210nm，柱Aminex HPX-87H，柱温40℃，流动相0.01N硫酸水溶液)证明以92％的产率得到甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
实施例10氧化产物的水解和葡糖醛酸(内酯)的获得将5ml硫酸加入相当于10g异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的水溶液中，用水将所得混合物稀释至总体积100ml。接着，在配有回流冷凝器的玻璃容器(200ml)中在回流下加热该液态反应混合物。随时取样并通过HPLC分析。约3小时后，归属于异丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰变为约5％或更低。然后停止反应，将液态反应混合物冷却至室温。
在减压下蒸出水解形成的异丙醇。接着，将残余物再稀释，用电渗析器(Model TS，Tokuyama)电渗析直至液态反应混合物的导电率达到3.66mS/cm，从而除去硫酸。使其中流酸已几乎完全去除的洗脱液通过5ml阳离子交换树脂(SKIB，Mitsubishi Chemical Industries)，然后浓缩至约30ml。将2g脱色炭粉加入浓缩物中，所得混合物在室温下搅拌10分钟，过滤。使滤液与洗水混合，通过加热将混合物浓缩至约20ml。浓缩物用冰水冷却并搅拌时，沉淀出葡糖醛酸内酯晶体。母液再通过加热浓缩，并重复此处理得到第二晶体。从而共得到7g葡糖醛酸内酯晶体。从热水中重结晶时，重结晶产品的IR光谱与标准的一致。
工业应用根据本发明，可安全、方便且有效地生产可在有机化合物氧化反应中用作氧化催化剂的氧化胺。在本发明中，活化催化剂的步骤和氧化步骤可分开地进行。液态反应混合物可交替地在电解反应池和氧化池中重复地循环，从而可更有效地进行氧化反应。此外，本发明方法用于生产葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯时，可不靠任何氮氧化物如硝酸安全地生产这些化合物。
权利要求
1.一种树脂，在有伯羟基的有机化合物的选择氧化反应中用作催化剂的氧化胺被吸附在所述树脂上。
2.权利要求1的树脂，其中所述树脂为聚丙烯酸酯类树脂、聚苯乙烯树脂或聚链烯树脂。
3.一种氧化有机化合物的伯羟基的方法，使用权利要求1或2的树脂。
4.一种选择氧化有机化合物的伯羟基的方法，包括使其上吸附有氧化胺的树脂和含卤氧化剂与所述有伯羟基的有机化合物反应。
5.一种选择氧化有机化合物的伯羟基的方法，包括使其上吸附有氧化胺的树脂和含卤化合物的电解氧化产物与所述有伯羟基的有机化合物反应。
6.权利要求5的氧化方法，其中氧化池与电解池分开，在所述氧化池中所述其上吸附有氧化胺的树脂和含卤化合物的电解氧化产物与所述有伯羟基的有机化合物反应，在所述电解池中使所述含卤化合物电解氧化。
7.权利要求6的氧化方法，其中所述氧化池和所述电解池独立地设置在反应循环中，使所述含卤化合物和所述有伯羟基的有机化合物在此反应循环中一边循环一边进行所述反应。
8.权利要求3至7之任一的氧化方法，其中所述树脂为聚丙烯酸酯类树脂、聚苯乙烯树脂或聚链烯树脂。
9.权利要求3至7之任一的氧化方法，其中所述有机化合物为可选地取代的糖类。
10.权利要求8的氧化方法，其中所述有机化合物为可选地取代的糖类。
11.利用权利要求9的氧化方法生产糖醛酸衍生物的方法。
12.利用权利要求10的氧化方法生产糖醛酸衍生物的方法。
13.权利要求11的生产方法，其中所述糖醛酸衍生物为葡糖醛酸衍生物。
14.权利要求12的生产方法，其中所述糖醛酸衍生物为葡糖醛酸衍生物。
15.一种葡糖醛酸衍生物的生产方法，包括使可选地取代的糖类和其上吸附有氧化胺的树脂与含卤化合物的电解氧化产物反应。
16.一种葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的生产方法，包括水解通过用其上吸附有氧化胺的树脂作为催化剂氧化可选地取代的糖类所得葡糖醛酸衍生物。
17.一种回收氧化胺的方法，包括以下步骤使含有要在氧化有机化合物中用作催化剂的氧化胺的溶液与树脂接触，从而使所述树脂吸附所述氧化胺，然后使所述氧化胺与所述树脂分离。
全文摘要
一种选择氧化有机化合物的伯羟基的方法,包括使其上吸附有氧化胺的树脂和含卤化合物的电解氧化产物与所述有伯羟基的有机化合物反应。
文档编号B01J31/08GK1277565SQ9881054
公开日2000年12月20日 申请日期1998年8月31日 优先权日1997年9月8日
发明者越智清成, 藤崎勋, 高桥英德, 小里一友, 田中英树, 杉山宏 申请人:中外制药株式会社