专利名称：手性氮膦-氧膦双齿配体化合物及其合成与应用的利记博彩app
技术领域：
本发明属于有机化合物以及有机合成技术领域。
在前手性不饱和化合物的不对称氢化反应中，很多手性双膦配体的过渡金属络合物作为催化剂都能获得较好的立体选择性，但手性双膦配体的制备却是一大难题。在目前已见文献报道的多种手性双膦配体中，手性氮膦-氧膦双齿配体的制备则相对比较容易，这是因为作为其手性源的氨基醇价廉易得，合成及纯化手段简便。现有的手性氮膦-氧膦双齿配体主要为如下几类由脯氨醇衍生的(S)-Prolophos[(S)-N-二苯基膦-2-二苯基膦氧甲基吡咯烷](Tetrahedron Letters，1982，23，2995)；由麻黄碱衍生的如(1R，2S)-N，O-双(二苯基膦)-1-苯基-2-(N-甲基)氨基丙醇(J.Mol.Catal.，1984，24，227)；由氨基酸衍生的如(S)-AlaNOP[(S)-N，O-双(二苯基膦)-2-(N-甲基)氨基丙醇](J.Organomet.Chem.，1986，312，375)；由降冰片衍生的N，O-双(二苯基膦)-2-外向-羟基，3-内向-甲氨基降冰片烷(J.Organomet.Chem.，1988，344，89)；由ACE抑制剂Ramipril衍生的(1R，3R，5R)-N，O-双(二苯基膦)-3-羟甲基-2-氮杂双环-[3，3，0]-辛烷(Tetrahedron Asym.，1995，6，385)以及由β-肾上腺素受体拮抗剂Pindolol衍生的Pindophos[(S)-N，O-双(二苯基膦)-1-(4’-吲哚基)氧甲基-2-(N-并丙基)氨基乙醇](Tetrahedron Asym.，1996，7，1011)等。以上几类配体中，只有Pindophos的过渡金属络合物对α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应，可得大于90％的对映体过量值(e.e.)，但这类配体合成步骤长，较难制备；而其它几类配体尽管价廉易得，其过渡金属络合物在α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应中，所得的对映选择性都较低。因此，寻找开发一种既易于制备，又有良好催化活性及对映选择性的手性双膦配体化合物，这对于催化氢化研究及工业应用具有十分重要的意义。
本发明的目的是提供一种新的可作为不对称催化氢化手性配体的化合物，以及该化合物的合成与应用。
本发明目的中的新化合物为(1R，2S)或(1S，2R)-N，O-双(二芳基膦或二烷基膦)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)]。其结构式如下
(1R，2S)-(II)
(1S，2R)-(II)R1＝alkyl
X＝H，o，m or p-CH3，o，m or p-OCH3其中，(-)-(1R，2S)-N，O-双(二苯基膦)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇[(-)-(1R，2S)-(III)]的熔点(m.p.)为91～93℃；旋光度([α]D)＝-33.1(c＝0.278，C6H6)；红外光谱最大吸收波数(νmax，cm-1)为3400，3050，2910，1480，1435，980，700；1H核磁共振谱(δH，ppm)2.21(3Hs)，4.94(1H dd)，5.55(1H dd)，6.78～7.49(30H m)；31P核磁共振谱(δp，ppm)62.5(s)，112.0(s)；元素分析计算值(％)为C78.66，H5.88，N2.35，P10.42；实测值(％)为C78.31，H5.81，N2.31，P10.04。
(+)-(1S，2R)-N，O-双(二苯基膦)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇[(+)-(1S，2R)-(III)]的熔点(m.p.)为91～93℃；旋光度([α]D)＝+33.2(c＝0.230，C6H6)；红外光谱最大吸收波数(νmax，cm-1)为3400，3050，2910，1480，1435，980，700；1H核磁共振谱(δH，ppm)2.21(3Hs)，4.94(1H dd)，5.55(1H dd)，6.78～7.49(30H m)；31P核磁共振谱(δp，ppm)62.5(s)，112.0(s)；元素分析计算值(％)为C78.66，H5.88，N2.35，P10.42；实测值(％)为C78.42，H5.80，N2.23，P10.10。
本发明的新化合物(1R，2S)或(1S，2R)-N，O-双(二芳基膦或二烷基膦)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)]是以(1R，2S)或(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(I)]为原料，与三乙胺[1～5mol/mol(I)]及二芳基氯膦或二烷基氯膦(ClPR22，R2同前)[1～5mol/mol(I)]在溶剂中反应而得。其反应温度为0～50℃，反应时间为12～24小时。反应完后过滤，浓缩滤液，得(1R，2S)或(1S，2R)-(II)。
其中的溶剂为苯。
本发明的新化合物(1R，2S)或(1S，2R)-(II)可作为手性配体，与过渡金属铑(Rh)形成络合物。络合物的制备方法为[Rh(COD)Cl]2(其中COD为环辛-1，5-二烯)与四氟硼酸银(AgBF4)在溶剂中反应生成[Rh(COD)]BF4，再进一步与(1R，2S)或(1S，2R)-(II)反应，即得铑络合物[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)-Rh(COD)]BF4。
其中的溶剂为四氢呋喃或苯。
上述络合物[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)-Rh(COD)]BF4作为催化剂用于催化具有如下结构的α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应。
R3＝H，alkylR4＝H，Ph，p-NO2Ph，p-CH3Ph，p-HOPh，p-CH3OPh，o，m or p-YPh(Y＝F，Cl，Br)，
R5＝H，CH3，C2H5R6＝CH3CO，PhCO本发明的新化合物(1R，2S)或(1S，2R)-(II)的手性源为(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-1，2-二苯基-2-氨基乙醇，该原料在实验室可规模制备，价廉易得。将(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-1，2-二苯基-2-氨基乙醇进行N-单烷基化，得(1R，2S)或(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(I)]；将(1R，2S)或(1S，2R)-(I)进一步与三乙胺和二芳基氯膦或二烷基氯膦(ClPR22，R2同前)反应，即得本发明的新化合物(1R，2S)或(1S，2R)-(II)，合成方法简单，收率大于50％。(1R，2S)或(1S，2R)-(II)的过渡金属络合物[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)-Rh(COD)]BF4首次用于催化α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应，得到高达97.23％的e.e.值，转化率为100％，反应温度为0～35℃，反应压力为0.1～12MPa，催化剂用量少，反应速度快。因此无论是从手性膦配体的制备难易考虑，还是从催化剂的催化活性或对映选择性考虑，(1R，2S)或(1S，2R)-(II)都具有很好的工业应用前景。
本发明不限于下述实施例。
以下实施例中的反应均在高纯氩气保护下进行，所用溶剂均需按标准方法脱水和脱氧。实施例一(-)-(1R，2S)-N，O-双(二苯基膦)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇[(-)-(1R，2S)-(III)]的合成在25ml反应瓶中加入(-)-(1R，2S)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇(150mg，0.66mmol)和苯5ml，搅拌溶解，加入三乙胺(0.20ml，1.38mmol)，冰冷下加入二苯基氯膦(0.24ml，1.35mmol)，加毕于室温下反应24小时，过滤，滤液浓缩得白色针晶250mg，收率63.6％。实施例二(+)-(1S，2R)-N，O-双(二苯基膦)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇[(+)-(1S，2R)-(III)]的合成以(+)-(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇代替实施例一中的(-)-(1R，2S)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇，其余同实施例一，收率62.3％实施例三[(-)-(1R，2S)-(III)-Rh(COD)]BF4络合物的制备在5ml反应瓶中加入[Rh(COD)Cl]2(9.2mg，0.0187mmol)，四氟硼酸银(AgBF4)(7.4mg，0.0380mmol)及四氢呋喃2.6ml，室温搅拌3小时，加入(-)-(1R，2S)-(III)(22.4mg，0.0377mmol)，室温搅拌1小时，得[(-)-(1R，2S)-(III)-Rh(COD)]BF4的四氢呋喃溶液。实施例四[(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4络合物的制备以(+)-(1S，2R)-(III)代替实施例三中的(-)-(1R，2S)-(III)，其余同实施例三，得[(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4的四氢呋喃溶液。实施例五[(-)-(1R，2S)-(III)-Rh(COD)]BF4对(Z)-2-乙酰胺基-3-苯基丙烯酸甲酯的不对称催化氢化在氢化反应器中加入(Z)-2-乙酰胺基-3-苯基丙烯酸甲酯(25mg，0.116mmol)，实施例三制备的[(-)-(1R，2S)-(III)-Rh(COD)]BF4的四氢呋喃溶液(0.08ml，0.00116mmol)及甲醇2ml，于0.1MPa，20℃氢化反应4小时。加入适量活性炭，搅拌10分钟，过滤，蒸干溶剂，得(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸甲酯，转化率100％，e.e.值97.23％实施例六(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4对(Z)-2-乙酰胺基-3-苯基丙烯酸甲酯的不对称催化氢化在氢化反应器中加入(Z)-2-乙酰胺基-3-苯基丙烯酸甲酯(25mg，0.116mmol)，实施例四制备的[(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4的四氢呋喃溶液(0.08ml，0.00116mmol)及甲醇2ml，于5MPa，20℃氢化反应1小时。加入适量活性炭，搅拌10分钟，过滤，蒸干溶剂，得(R)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸甲酯，转化率100％，e.e.值96.86％实施例七部分α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应结果如下表所示。底物与催化剂的摩尔比为100∶1；反应溶剂为甲醇；反应温度20℃；催化剂a[(-)-(1R，2S)-Rh(COD)]BF4，催化剂b[(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4；转化率为100％。
表部分α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应结果底物 催化 反应压力 反应时间 e.e. 产物剂(MPa)(小时)(％) 构型(Z)-3-苯基-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 120.5 95.33 S(Z)-3-苯基-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 5 1 96.90 S(Z)-3-苯基-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 0.14 97.23 S(Z)-3-苯基-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯b 5 1 96.86 R(Z)-3-(4’-氟苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 5 1 97.10 S(Z)-3-(4’-溴苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 5 1 94.90 S(Z)-3-(4’-甲基苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 94.80 S(Z)-3-(4’-羟基苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 89.43 S(Z)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 88.08 S(Z)-3-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 94.30 S(Z)-3-(2’-呋喃基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯a 5 1 89.86 S(Z)-3-苯基-2-苯甲酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 93.40 S(Z)-3-(4’-氟苯基)-2-苯甲酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 94.90 S(Z)-3-(4’-氯苯基)-2-苯甲酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 96.76 S(Z)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-苯甲酰胺基丙烯酸甲酯 a 5 1 94.70 S(Z)-3-(4’-甲基苯基)-2-苯甲酰胺基丙烯酸甲酯a 5 1 92.90 S(Z)-3-苯基-2-乙酰胺基丙烯酸a 5 1 92.64 S(Z)-3-苯基-2-苯甲酰胺基丙烯酸 a 5 1 93.65 S(Z)-3-(4’-氯苯基)-2-乙酰胺基丙烯酸a 5 1 96.16 S2-乙酰胺基丙烯酸 a 5 1 94.83 S(Z)-4-苯基-2-乙酰胺基-2-丁烯酸乙酯 a 5 1 87.50 S
权利要求
1.一种手性氮膦-氧膦双齿配体化合物，其特征在于该化合物为(1R，2S)或(1S，2R)-N，O-双(二芳基膦或二烷基膦)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)]，其结构式如下
(1R，2S)-(II)
(1S，2R)-(II)R1＝alkyl
X＝H，o，m or p-CH3，o，m or p-OCH3
2.根据权利要求1所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物，其特征在于该化合物为(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-N，O-双(二苯基膦)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇[(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-(III)]，其结构式如下
(-)-(1R，2S)-(III)
(+)-(1S，2R)-(III)
3.根据权利要求1所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物，其特征在于合成方法如下以(1R，2S)或(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(I)]与三乙胺[1～5mol/mol(1)]和二芳基氯膦或二烷基氯膦(ClPR22，R2同前)[1～5mol/mol(I)]在溶剂中反应，反应温度0～50℃，反应时间12～24小时。反应完毕过滤，浓缩滤液，得(1R，2S)或(1S，2R)-(II)。
4.根据权利要求3所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物的制备方法，其特征在于(1R，2S)或(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇为(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-甲基)氨基乙醇；二芳基氯膦(ClPR22)为二苯基氯膦(ClPPh2)，得(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-(III)。
5.根据权利要求3或4所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物的制备方法，其特征在于反应溶剂为苯。
6.根据权利要求1所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物，其特征在于该化合物可制成络合物[(1R，2S)或(1S，2R)-(II)-Rh(COD)]BF4，其中的COD为环辛-1，5-二烯，该络合物作为催化剂，用于如下结构式的α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称催化氢化反应。
R3＝H，alkylR4＝H，Ph，p-NO2Ph，p-CH3Ph，p-HOPh，p-CH3OPh，o，m or p-YPh(Y＝F，Cl，Br)，
R5＝H，CH3，C2H5R6＝CH3CO，PhCO
7.根据权利要求6所述的手性氮膦-氧膦双齿配体化合物，其特征在于该化合物可制成络合物[(-)-(1R，2S)或(+)-(1S，2R)-(III)-Rh(COD)]BF4，作为催化剂，用于催化α，β-去氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应。
全文摘要
本发明提供了一种新的手性双膦配体化合物(1R，2S)或(1S，2R)-N，O-双(二芳基膦或二烷基膦)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇[(1R，2S)或(1S，2R)-(Ⅱ)]。其合成方法为以(1R，2S)或(1S，2R)-1，2-二苯基-2-(N-烷基)氨基乙醇与三乙胺和二芳基氯膦或二烷基氯膦在苯中反应，反应温度为0～50℃，反应时间为12～24小时，收率在50％以上。其络合物[(1R，2S)或(1S，2R)-(Ⅱ)-Rh(COD)]BF
文档编号B01J31/22GK1168888SQ97107608
公开日1997年12月31日 申请日期1997年7月24日 优先权日1997年7月24日
发明者宓爱巧, 楼荣良, 秦勇, 蒋耀忠, 胡文浩, 陈新滋 申请人:中国科学院成都有机化学研究所