用于包覆纳米级微滴或颗粒的方法

专利名称：用于包覆纳米级微滴或颗粒的方法
技术领域：
本发明属于微囊包封技术领域，具体地说，属于采用不同性质的生物降解性和生物相容性聚合物对钠米级微滴或颗粒进行包覆的技术领域。由此获得的产品在药学、医学、美容、兽医、化工、农业等领域具有重要的应用价值。
先有技术的描述关于用变更溶剂沉淀法制取由生物降解性聚合物聚己内酯形成的颗粒的细分散悬浮液已见诸于题为“聚己内酯的生物降解机理”(1983)，Jarret，P.等人，Polum Prep.(Am.Chem.Soc.div.Polum.Chem.)，24卷第一期，32～33页的科学论著中。
专利EP0274961B1(对应于U.S.P.5049322)描述了一种制备多孔型、粒度在500纳米以下的球形颗粒的方法。该方法包括制备一种在溶液或分散液中含有聚合物、油以及待包封物质的相。将所说相在搅拌下加入另一由该聚合物和该油的非溶剂形成的相中，产生聚合物沉淀，随后通过冷冻干燥除去溶剂。要把一相加到另一相中，盛混合物的反应器的尺寸要根据所要求的最终体积而增加。这意味着必须放大才能适应生产条件。在放大尺寸方面存在一个困难，即一旦形成混合物，聚合物溶剂必须长时间同纳米(级)胶囊接触，结果存在胶囊再溶解或者活性物质跑到外部相中的可能。另一方面，借冷冻干燥除去溶剂是一种缓慢且昂贵的工艺，另一不利之处是当涉及可燃性溶剂时此工艺是很危险的。
本发明旨在一种已形成的微滴或颗粒的包覆方法，该方法不再需要搅拌混合物，该过程是通过把这两相加入一个装置中，其中混合物连续地流动同时溶剂立即进行蒸发。加工与设备条件(反应容积)总是一样的，与最终要获得的体积无关，于是便没有必要为获得工业产量而进行放大。溶剂与新包囊接触的时间非常短，所以无论要制备的体积有多大都能避免包覆层的再溶解和可能出现的活性主成分跑到外部相的可能。
FR A2 515960中描述的方法可以从相应单体聚合出发获得聚氰基丙烯酸烷基酯生物降解性纳米胶囊。所说纳米胶囊包含生物活性物质。此法的缺点是它要求一个聚合阶段，因而只能用于特定的聚合物。除这一重大限制之外，它还涉及必须维持对聚合的控制以及可能存在某些情况下是有毒的残余单体。本发明的优点在于它不要求聚合过程，因而是一个更迅速的过程并适用于许多种不同性质的聚合物。
EP 0480 729 A1所描述的方法包括内含用于口服的活性主要成分的油中微滴的包覆，其中采用一种有螯合能力的多糖(藻酸钠)，该多糖在加入多价阳离子之后便硬化，由此生成1μm以上的微胶囊。最后将其冻干获得粉末状产品。此法局限于使用有螯合能力的多糖类。而且，还需要超声处理，故不适用于受超声波作用会发生降解的那些活性物质。另外，使用多价阳离子溶液也使之难以应用于除口服以外的任何其他给药形式。本发明提供尺寸显著小于1μm的包覆微滴，不需要硬化剂，不使用超声处理，而且获得的产品可以口服给药、胃肠外给药、经鼻、眼、皮肤、肺或任何其他给药形式施用。
在EP 0462003A1中描述的方法中，通过将由有效成分和一种抗胃肠聚合物的水溶液制成的水包油乳液利用雾化器在140℃的温度下雾化而干燥得到一种细粉末，便制成粒度介于25～100μm、内部含油的微胶囊。该方法使用高温是一个缺点，因为当待包封物质为热敏性物质时这种方法的应用便受到限制。此法只限于使用水溶性聚合物，且与本发明的进一步不同之处还在于获得的粒径也大得多。
EP 0556917A1描述的方法可以制成一种含活性物质的生物降解性微胶囊，该方法包括将溶液或悬浮液于非溶剂中超声雾化，将凝聚的微滴转移到第二种非溶剂中。这种方法除了复杂和要求多种溶剂和特殊超声雾化器之外，只能获得粒度大于10μm的微胶囊。
与前面提到的各专利不同，本发明的方法可以获得大量的产品而无需改变条件或设施，因而易于工业化。本发明方法能够对温度或超声波敏感的活性物质进行迅速而连续的包覆，制成的成品能用于任何领域，尤其是药学和兽医领域。
本发明的描述本发明涉及粒径在1μm以下、含有一种或多种化学或生物活性物质或由其形成的微滴或颗粒的新的包覆方法。进一步说，本发明可以获得直径介于100～1000nm(纳米)、优选介于200～500nm的由一种或多种生物降解性和/或生物相容性聚合物包覆的颗粒或微滴。
在实施本发明时，制备一种微滴或颗粒的细分散体。当为微滴时，把活性物质在低于分散介质温度的熔点下溶解在一种物质或一种类脂物质(通常为一种油)中。微滴也可以由实际活性物质构成。当为固体颗粒时，固体颗粒可以是实际的活性物质。当制备的是固体颗粒时，此颗粒既可以本身为活性物质也可以含有分散于其中的活性物质。此颗粒还可以是微生物的一部分也可以是1μm以下粒径的整个微生物。分散相由形成包衣的聚合物的溶剂和非溶剂构成，并可任选地含有一种或多种表面活性剂或悬浮剂(相1)。相1中的溶剂与非溶剂的比例必须足够高，以便当相1与含包衣聚合物的相混合时该聚合物不会沉淀出来。含有包衣聚合物的相(相2)是通过把包衣聚合物溶解在同作为相1的一部分的溶剂相同的溶剂中或者任何其它能以高比例与相1中使用的聚合物溶剂混溶的溶剂中而制成的。
分别制备好相1和相2之后，将其经各自的管道引入混合区，在此将两相在不进行搅拌或超声处理的条件下连续接触，同时保持避免聚合物瞬间析出的某一恒定比例和混合物体积。在混合期间，聚合物不会沉积在微滴或颗粒表面，但也可引发沉淀过程，当混合物在蒸发体系中雾化时，温度和真空条件使聚合物溶剂迅速蒸发，使聚合物立即沉积到微滴或颗粒上。还可以任选地将非溶剂的部分或全部除去，直至获得浓缩或干产品。
把各相导入混合区可以借助任何泵送系统完成，也可以借助压力或真空。
本发明的特点之一在于一旦相1和相2制备好之后，则混合物形成、混合物雾化和聚合物沉积便按一种完全连续和同时的方式进行。
初始分散体中包衣聚合物的溶剂与非溶剂之间的比例必须足够高，以便当与含有溶液中的聚合物的相接触时，不发生该聚合物的立即沉积。在聚合物倾向于沉淀在相混合区内的情况下，混合区的小尺寸允许此多相进入混合区，然后迅速以其粉末形式经另一端离开，于是聚合物便来不及沉淀出来。这样就避免了可能产生聚集体形成的失控沉积，同时保证在粉化或雾化的瞬间立即生成包覆层。
初始分散体中聚合物的溶剂和非溶剂的选择根据聚合物或者油(或类脂物质)以及待包覆活性物质的化学和物理化学特性进行。
如果包衣聚合物为非水溶性的，则非溶剂可以是一种或多或少复合的含水溶液，而溶剂可以是任何能溶解该聚合物并能以高比例与水混溶的有机溶剂。此聚合物的溶剂可以是例如醇，如乙醇、甲醇、异丙醇，或者低分子量酮，如丙酮或甲乙酮，也可以是任何其他溶剂，如乙腈或四氢呋喃。聚合物的溶剂一般具有15以上的介电常数。
当聚合物随pH值或温度的不同而溶于有机溶剂和溶于水的情况下，必须把初始分散液的水溶液的pH和/或温度调整到聚合物不溶于其中的数值，以保证粉化期间当溶剂蒸发时发生聚合物沉积。
准备分散在水中的类脂物质可以是一种天然油，如椰子油、豆油、橄榄油、蓖麻油，一种癸酸三硬脂酸酯类和癸酸与甘油的混合物，一种主要成分是亚麻酸(48％)的C12～C18饱和及不饱和脂肪酸构成的混合物，一种由甘油和聚乙二醇酯构成的不饱和多苷化二元醇的混合物，一种C8～C10饱和多苷化甘油的混合物，由天然C16和C18脂肪酸或其混合物的单、二及三甘油酯形成的棕榈酸酯，矿物油，或磷脂。
类脂物质在成品中的浓度一般为0.1～10％(p/V)，优选为0.5～5％(p/V)。
相1的表面活性剂或乳化剂可以是两性的，如黄豆或鸡蛋的卵磷脂；阴离子型，如月桂基硫酸钠；阳离子型，如benzalkoniumchloride；或非离子型，如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、多山梨醇酯或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或其混合物。
悬浮剂可以是葡聚糖、聚乙烯醇、纤维素衍生物或天然橡胶如黄原酸橡胶。它们中的任何一种均可以与前面提到的表面活性剂之一结合使用。
最终配方中的表面活性剂或悬浮剂的浓度为0.01～10％(p/V)。
相2中，所用的聚合物可以是合成聚合物，如从丙醇酸内酯、丁内酯和ε-己内酯衍生的二元醇半合成聚合物，如纤维素乙酰丁酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酰邻苯二甲酸酯；丙烯酸共聚物和丙烯酸聚合物、乳酸与乙醇酸的共聚物或聚己内酯。其他可使用的聚合物有纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、聚酸酐、聚α-羟基酸以及天然聚合物。
有机相中包衣聚合物的浓度为0.01～5％(p/V)。
两相的混合可采用不同方法。可以通过两根平行管来完成，使两相在一个同心的或Y形区内同时汇合而合一。两相的体积可以相等也可以是一相的体积大于另一相。混合区在两相汇合的端点具有一个适当的装置以便混合物以粉末形式流出并流向蒸发体系，在此体系中，全部的聚合物的溶剂及任选地部分或全部的非溶剂在减压和低于50℃的温度之下被除去。真空度和温度必须根据所用的聚合物的溶剂调整。这样，便可以保证溶剂的迅速蒸发以及聚合物在微滴或颗粒上的立即沉积，同时避免凝聚体生成或出现未包覆的微滴或颗粒。
为此获得的产物可以以悬浮液的形式使用，或者呈干粉状经挤塑、压缩或造粒，然后单独或作为更复杂的共混物的一部分使用。
随后针对从按照本发明方法进行的某些具体试验中得到的实验结果进行分析。
1.不含药物的纳米乳液包覆试验为了研究本方法对于包覆微滴的适用性(也正是本发明的目的)，制备了各种各样的制剂，旨在搞清聚合物是否主要围绕微油滴沉积而不是单独以纳米微球形式自身析出，大部分微油滴未被包覆。为此，分别制备了可能形成的3种类型的产品纳米胶囊、纳米乳液和纳米球。
a)按本发明说明书所述的方法制备了辛酸和癸酸三酯同聚ε-己内酯包覆的二醇的混合物的纳米乳液。
b)按照与上一段a)相同的方式但是未在本发明说明书的有机溶液(相2)中加入聚合物，制备了辛酸和癸酸三酯与乙二醇的纳米乳液混合物。
c)为获得纳米微球，实施了本发明说明书中详述的方法，但是只使用了包衣聚合物(聚ε-己内酯)的溶剂和非溶剂的混合物做为相1，不加油。
采用一台Zetasizer 3(Malvern Instruments，England)，测定了所得产物a)、b)和c)的粒径、多分散性和ζ电位。
如同自表1中观察到的，未包覆的微油滴的平均粒径和多分散性的数值大于包覆的微油滴的相应值，而后者则又比纳米球的值要大。
ζ电位(一种表示微滴和颗粒表面电荷的参数)对包覆微滴为-18mV，而对游离微油滴为-8mV，对纳米球为-14mV。
表I
NC包覆的纳米乳液；NE纳米乳液；NS纳米球。
粒径、多分散性和ζ电位的数值均对应于10次测定值的平均值。
借助66,000倍透射电子显微镜对预先以1％乙酸双氧铀着色的所得产物(a)的各种不同试样进行评价。
如

图1所示，未包覆的微油滴(A)看上去为均一颗粒，彼此相互靠紧，然而包覆的微油滴(B)则看上去是具有较轻核心的颗粒，被包围在呈暗色边界(聚合物包覆层)的透明区之内。
2.用药物进行的纳米乳液包覆试验该制备方法类似于前面一节不含活性成分的制剂，又另外单独制备了一种纳米乳液和纳米球的混合物。
a)按照本发明说明书详述的方法制备了含1％(p/V)消炎痛的辛酸和癸酸三酯与聚己内酯包覆二醇的混合物的纳米乳液。
b)按照与上段a)相同的方式，然而未在本发明说明书的有机溶液相2中加入聚ε-己内酯，制备了含有1％消炎痛的辛酸和癸酸三酯与乙二醇的混合物的纳米乳液。
c)为获得1％(p/V)消炎痛纳米球，实施了本发明说明书中描述的方法，但是在相1中仅使用包衣聚合物(聚ε-己内酯)的溶剂和非溶剂的混合物，不加油。
另外，将上面(b)和(c)步中制成的产品按等份混合，制成微油滴与纳米颗粒的分散体。
用一台Zetasizer 3(Malvern Instruments，England)测定了粒径、多分散性和ζ电位，另外每种产品取5ml进行离心分离，采用离心式Selecta Centromix型，历经2个周期，每周期1小时，转速为4,000转/分。
结果示于表II和图2。如表II所示，未包覆微油滴的平均粒径值和多分散性数值大于包覆微油滴的对应值，而后者又大于纳米球的对应值。纳米球和未包覆微油滴的混合物的平均粒径和多分散性的数值介于单独的各产品对应值之间并且大于包覆微滴的值。类似地，纳米球和纳米乳液的混合物显示出双峰分布(2个粒径集中区)。至于ζ电位，对纳米球的未包覆微油滴的混合物测得的数值介于每种产物各自单独的数值之间。
包覆微滴的ζ电位的绝对值大于纳米球、未包覆微滴及其混合物的数值。所以，作为本发明的目标，即用本方法获得的产物不是沉淀聚合物颗粒(纳米球)和未包覆微油滴的混合物。
表II
NC包覆的纳米乳液；NE纳米乳液；NS纳米球；NS＋NE纳米球与纳米乳液的等份混合物。
粒径、多分散性和ζ电位均对应于10次测定的平均值。
如图2所示，纳米球(NS)在试管底部显现出白色沉淀，而纳米乳液(NE)则显现出泛白的漂浮物。纳米球与纳米乳液的混合物(NS＋NE)同时呈现出沉淀和漂浮物，此外中间液体部分基本上呈透明状。另一方面，包覆微油滴(NC)的沉淀和漂浮物最少，但中间液体则远为混浊(发白)。这种较白、较混的中间包覆物层对应于密度介于微油滴的对应值(密度较小)和纳米球的对应值(密度较大)之间的包覆微油滴。
附图的简要说明图1(A)代表未包覆微油滴，呈现为彼此匹配的均一颗粒；(B)代表包覆微油滴，呈现出带有密度较大的核心的颗粒，核外包围着透明的区域，边缘呈暗色(聚合物包覆层)。
图2是纳米球(NS)、纳米乳液(NE)、纳米球与纳米乳液的混合物(NS＋NE)以及包覆的微油滴(NC)之间在试验2中中间层液体外观方面的比较。
本发明的实施方案下面通过若干实施例对本发明做进一步的阐明，这些实施例不应看做是对本发明范围的限制，本发明的范围由所附的权利要求予以界定。
为了说明实施例，将使用一些产品的商品名，但这些商品名必须理解为任何具有相同特性、由任何公司推出的产品。这些产品如下Miglyol 812(Dynamit Nobel，瑞典)是一种辛酸三酯和癸酸与乙二醇的混合物。
Edenor TiO2(Henkel，Dusseldorf)是一种饱和与不饱和C12～C18脂肪酸的混合物，其中主要的成分是亚麻酸(48％)。
Eudragit L12 5P(Rohm Pharma，Darmstadt)是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合阴离子形式。
Lutrol F68(BAS F，德国)即Poloxamer 188，是聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
实施例1用聚ε-己内酯包覆的Miglyol 812的纳米乳液把0.625g Lutrol F68在搅拌下溶解在62ml去离子水中，经过0.22μm介质过滤。把0.625g Miglyol 812溶解在62ml丙酮中。在磁力搅拌下把此丙酮溶液同开始的水溶液混合，于是便获得平均粒径小于1μm的微滴分散体(相1)。借助超声波的作用把0.312g聚ε-己内酯溶于125ml丙酮中(相2)。通过两根平行管把两相连续混合，维持混合区内两相间比例的恒定，在混合物形成的同时，将所得的混合物雾化送入蒸发体系。在蒸发体系中，在减压及最高温度为45℃的条件下除去丙酮(聚合物溶剂)以便使聚合物围绕微油滴沉积，同时除去部分水(聚合物的非溶剂)直至达到25ml的最终体积。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为192±0.1nm。
实施例2聚ε-己内酯包覆的Miglyol 812纳米乳液按照实施例1中所描述的技术进行，但是初始悬浮液中水/丙酮的体积比(即溶剂比)为2∶3而不是1∶1。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为307±0.5nm。
实施例3用75∶25的乳酸-乙醇酸共聚物包覆的Miglyol 840纳米乳液按照实施例1中所描述的技术进行，但是使用0.830g LutrolF68、0.207g乳酸-乙醇酸共聚物代替聚ε-己内酯和0.415gMiglyol 812。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为197±5nm。
实施例4用聚ε-己内酯包覆的0.2％喹诺酮心安碱的纳米乳液把0.375g Lutrol F68溶解在40ml去离子水中，在搅拌下经0.22μm介质过滤。把0.030g喹诺酮心安碱溶解在0.375g EdenorTiO2中，然后把所得的溶液加入到60ml丙酮中。把该丙酮溶液在磁力搅拌下加入初始的水溶液中，得到平均粒径在1μm以下的微滴分散体(相1)。借助超声波的作用将0.187g聚ε-己内酯溶解在100ml丙酮中(相2)。通过两根平行管使两相连续混合，维持混合区内相间比例恒定，在混合物形成的同时，不断将所得的混合物雾化送入蒸发体系。在蒸发体系内，在减压和最高为45℃的温度下除去丙酮(聚合物的溶剂)，于是聚合物围绕微油滴沉积，同时也除去部分水(聚合物的非溶剂)，直至达到最终体积25ml。用Zetasizer3(Malvern Instruments)测得包覆的微滴的平均粒径为375±3nm。
为了把包覆微滴从外部水相中分离出来，采用超滤-离心技术，利用HPLC测定喹诺酮心安在整个制剂以及在滤液中的浓度。喹诺酮心安的囊封百分率是根据整个制剂中及滤液中的浓度之差计算的。该囊封百分率为70％。
实施例5用聚ε-己内酯包覆的0.1％消炎痛纳米乳液把1.66g Lutrol F68溶解在100ml去离子水中，在搅拌下经0.22μm介质过滤。将0.050g消炎痛加热溶解在0.830g Miglyol812中，然后把所得的溶液加入100ml丙酮中。将该丙酮溶液在磁力搅拌下加入初始水溶液中，得到平均粒径小于1μm的微滴分散体(相1)。借助超声波的作用把0.415g聚ε-己内酯溶解于200ml丙酮中(相2)。通过两根平行管将这两相连续混合，维持混合区内两相间比例恒定，在混合物形成的同时将形成的混合物雾化送入蒸发体系。在蒸发体系中，在减压和最高为45℃的温度下除去丙酮(聚合物的溶剂)，结果聚合物围绕微油滴沉积，同时除去部分水(聚合物的非溶剂)，直至达到50ml的最终体积。用0.1M HCl将最终pH值调到5.5。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为551±15nm。
为了把包覆微滴从外部水相中分离出来，采用超滤-离心技术，利用HPLC测定消炎痛在整个制剂及在滤液中的浓度。消炎痛的囊封百分率是根据其在整个制剂和在滤液中的浓度之差计算得出的。该囊封百分率为99％。
实施例6用Eudragit L12.5P包覆的Miglyol 840的纳米乳液把0.375g Lutrel F68在搅拌下溶解于40ml去离子水中，经0.22μm介质过滤。用0.1M HCl把pH值调到4.5。把0.375gMiglyol 840溶解于60ml丙酮中。把该丙酮溶液在磁力搅拌下加入初始水溶液中，得到平均粒径小于1μm的微滴分散体(相1)。将0.150g Eudragit L12.5 P溶解于100ml丙酮中(相2)。通过两根平行管使这两相连续混合，维持混合区中两相间的比例恒定，在混合物形成的同时把形成的混合物雾化送入蒸发体系。在蒸发体系内，在减压和最高为45℃的温度下除去丙酮(聚合物的溶剂)，于是聚合物围绕微油滴沉积，同时除去部分水(聚合物的非溶剂)，直至达到15ml的最终体积。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为832±nm。
实施例7用Eudragit L12.5P包覆的0.1％喹诺酮心安的纳米乳液按实施例6中所描述的技术进行，但是用Edenor TiO2代替Miglyol 840，并且在油中加入了0.030g喹诺酮心安碱。用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为290±12nm。
为了将包覆微滴从外部水相中分离出来，采用超滤-离心技术，利用HPLC测定喹诺酮心安在整个制剂和在滤液中的浓度。根据喹诺酮心安在整个制剂和滤液中的浓度差计算出它的囊封百分率。该囊封百分率为66％。
实施例8用聚ε-己内酯包覆的聚苯乙烯胶乳在搅拌下将0.125g Lutrol F68溶解于40ml去离子水中，经0.22μm介质过滤。向上述溶液中加入100μm平均粒径为200nm且ζ电位为-30.81mV(用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测定)的聚苯乙烯胶乳，并随后加入20ml丙酮，得到平均粒径小于1μm的微滴分散体(相1)。借助超声波的作用把0.01g聚ε-己内酯溶解于25ml丙酮中(相2)。通过平行两根管将上述两相连续混合，维持混合区内两相间的比例恒定，并且在混合物形成的同时，将形成的混合物雾化送入蒸发体系。在蒸发体系内，在减压和最高为45℃的温度下除去丙酮(聚合物的溶剂)，以便使聚合物围绕胶乳颗粒沉积，同时除去部分水(聚合物的非溶剂)，直至达到7ml的最终体积。采用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为286±1.5mV。
实施例9用Eudragit L12.5P包覆的聚苯乙烯胶乳按与实施例8相同的步骤进行，但用Eudragit L12.5P代替聚ε-己内酯，把水和Lutrol F68的初始溶液调到大约pH4。采用Zetasizer 3(Malvern Instruments)测得包覆微滴的平均粒径为270±12nm，ζ电位为-17.39±1.5mV。
权利要求
1.一种用于包覆含有化学或生物活性物质或由其形成的粒径小于1μm的微滴或固体颗粒的方法，其中包衣由一种或多种生物相容性聚合物形成，该方法的特征在于制备一种由微滴或固体颗粒在溶液中的细分散体构成的相，该溶液由形成包衣的聚合物的溶剂或非溶剂形成并可含有表面活性剂或悬浮剂，制备一种第二相，它包括溶解于能按任意比例与第一相的溶剂和非溶剂的混合物相混溶的溶剂或溶剂混合物中的聚合物或聚合物混合物，将上述两相在不加搅拌的条件下连续混合，维持两相间的比例和混合物总体积为恒定，同时将所得的混合物朝蒸发体系喷雾，物料以粉末形式引入蒸发体系内，在减压下除去适当比例的溶剂以使聚合物围绕微滴或颗粒沉积，并且任选地将聚合物的非溶剂部分或全部除去以获得浓缩或干产物。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于包覆微滴或颗粒的平均粒径小于1μm。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于形成包衣的聚合物是生物降解性和/或生物相容性的。
4.按照权利要求1～3的方法，其特征在于活性物质是一种药物、药物的前体或者化妆品。
5.按照权利要求1～3的方法，其特征在于活性物质是一种生物活性产品或微生物或微生物的碎片。
6.按照权利要求1～5的方法，其特征在于活性物质是以微滴或颗粒的形式溶解或分散的。
7.按照权利要求1～5的方法，其特征在于微滴或颗粒是由活性物质构成的。
8.按照权利要求1～7的方法，其特征在于微滴是由一种油或类脂物质构成的。
9.按照权利要求1～8的方法，其特征在于两相的混合是在不加磁力机械或超声搅拌的条件下进行的。
10.按照权利要求1～9的方法，其特征在于混合、雾化以及聚合物的沉积是连续和同时进行的。
11.按照权利要求1～10的方法，其特征在于相1中聚合物的溶剂与非溶剂间的比例使得相混合时不发生聚合物的瞬间沉积。
12.按照权利要求1～11的方法，其特征在于当除去部分溶剂时聚合物围绕微滴或颗粒沉积。
13.按照权利要求1～12的方法，其特征在于表面活性剂的浓度为0.01～10％(p/V)。
14.按照权利要求1～12的方法，其特征在于悬浮剂的浓度为0.1～10％(p/V)。
15.按照权利要求1～14的方法，其特征在于包衣聚合物的溶剂能与其非溶剂按任意比例混溶。
16.按照权利要求1～15的方法，其特征在于包衣聚合物的溶剂具有15以上的介电常数。
17.按照权利要求1～16的方法，其特征在于包衣聚合物的浓度为0.01～10％(p/V)。
18.按照权利要求1～17的方法，其特征在于将成品冻干、挤出或压制并且可以作为单一成分或较复杂的组合物的一部分使用。
全文摘要
该方法包括(1)制备一种含化学或生物活性物质或由其形成的微滴或颗粒在由包衣聚合物的溶剂和非溶剂以及任选的表面活性剂或悬浮剂构成的相中的细分散体；(2)制备一种相，它包括溶解在能与前面的分散体以任意比例混溶的溶剂中的包衣聚合物；(3)在维持相间比例和混合物体积恒定的条件下将两相连续地混合，同时将形成的混合物在蒸发体系内喷雾，其中的温度和真空条件使得溶剂瞬间蒸发离开聚合物，导致该聚合物围绕颗粒或微滴沉积。该方法可用于药学、医学、化妆品、兽医、化工、农业等领域。
文档编号B01J13/22GK1130868SQ9419333
公开日1996年9月11日 申请日期1994年9月30日 优先权日1994年5月20日
发明者J·A·瓦列马斯, F·J·加兰瓦迪维亚, N·卡里拉佩迪奎尔 申请人:库西实验室有限公司