专利名称：药物性和饮酒引起的酒精中毒预防剂和治疗剂的制备方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及药物性和饮酒引起的酒精中毒预防剂和治疗剂的制备方法，这些药物以肌醇六磷酸或其盐作为有效成份。
以前对酒精中毒的基本疗法，例如，服用驱除剂以阻止对引起酒精中毒物质的消化，加强消化即激活解毒酶等和对毒物的络合、吸附，及为此目的含有各种化合物和药物有效成份的中毒治疗剂。
另一方面，肌醇六磷酸以钙盐、镁盐、有时钾盐的形式广泛存在于植物中。例如，稻糠中含有高达9.5至14.5%的肌醇六磷酸，为肌醇六磷酸的商业化生产和由其衍生的肌醇提供了起始原料。
肌醇六磷酸和其盐具有广泛的用途，在医药上例如，肌醇六磷酸钙作为增钙剂，肌醇六磷酸和肌醇六磷酸钠作为钙结石预防剂，肌醇六磷酸钾用于治疗高血钙和肉样瘤病人的高尿钙。它们也广泛用于其它领域，酿制米酒和葡萄酒的发酵辅助剂，利用肌醇六磷酸的络合作用去除金属，在铁离子和钙离子存在下作抗氧化剂和金属防腐剂。
但是，至今才报道了肌醇六磷酸及其盐作为药物中毒，特别是急性和慢性酒精中毒的预防剂和治疗剂。
令人惊奇的是，本发明者发现，在作为营养品的口服实验中，肌醇六磷酸能降低体味，特别是，呼吸臭、汗味和尿味。特别是，进一步对其消除呼吸的酒味的研究指出肌醇六磷酸参与体内代射物醇类，特别是，醛类的产生和分解并具使它们解毒的性质。
但是，由于肌醇六磷酸的强酸性，不能直接作为口服的预防剂和治疗剂。
本发明的主要目的就是提供一个制备药物和酒精中毒治疗剂的方法，即加入各种碱把肌醇六磷酸调PH值至7至9，并由此制成各种制剂。
本发明的预防剂和治疗剂可用于人和动物。
本发明现对参考图例进行说明，图单独给出
图1至3给出了随时间变化的呼吸中酒精的浓度，用例1的方法测定。图1给出了一个26岁志愿男性的试验结果，图2给出了一个27岁志愿男性的试验结果，图3给出了一个31岁志愿男性的试验结果。
图4a和4b给出的是，当给兔口服剂量1克/公斤体重的肌醇六磷酸时，它对血浆中醇、乙醛、总酮体和血糖值的作用。
图5a和5b给出的是，当给兔口服剂量2克/公斤体重的肌醇六磷酸时，它对血浆中醇、乙醛、总酮体和血糖值的影响。
本发明中所用的无毒金属碱，也可以是有机碱、碱性氨基酸、氨等，将其加入肌醇六磷酸中调PH值至6-9，形成盐。
虽然随碱而不同，这些肌醇六磷酸盐可以包括无毒金属盐、与有机碱、碱性氨基酸及有机酯残基形成的盐，如钾盐、钠盐、铵盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、肌醇六磷酸单乙醇胺，肌醇六磷酸二乙醇胺、肌醇六磷酸三乙醇胺和肌醇六磷酸葡糖胺。
把肌醇六磷酸调到PH6到8所需的碱的摩尔数用表1的例子说明。
表1碱/PH6.007.008.00NaOH7.348.218.94KOH7.348.238.94LiOH7.418.389.30NH4OH 7.61 8.55 9.45HOC2HCH2NH27.72 8.68 9.52(HOCH2CH2)2NH 7.54 8.45 9.31(HOCH2CH2)3N 7.20 8.53 12.1N-甲基葡糖胺7.628.499.25L-精氨酸7.798.679.60L-赖氨酸8.018.9810.0L-组氨酸11.3--加入上述提过的碱把肌醇六磷酸调至PH7到9后，加入乳糖、水、轻质硅酸酐等等制成适于制剂的组合物，然后进一步制成酏剂，胶囊、颗粒剂、粉剂、片剂、糖浆、锭剂、蜜饯、柠檬剂、饮料等等。
总而言之，把肌醇六磷酸通过加碱调PH到6至9后，然后按本专利制成适于口服的制剂。因此，本发明的予防剂或治疗剂可与人或动物的饮水混合或喷洒或混合于食物或草料中，或以粉剂或颗粒剂的形式。
本发明的制剂对药物或酒精中毒具有解毒作用，因为它们所含主要成份为肌醇六磷酸。
另外，本发明的制剂可以防止驾车中的醉酒等等，还可以治疗急性酒精中毒和防止酒精中毒。
再者，本发明的制剂十分安全，它们可以连续用并且连续使用或服用后对慢性酒精中毒的改善一直有效。
人，一般为成人，每天使用本发明的剂量较合适的为1至100毫克/公斤体重，虽然这决定于病人的状况和上述制剂的类型。
本发明用下述非限制性实施例进行更详细的说明。
实施例1试验例1.呼吸中酒精脱味试验第一组为三个健康的试验对象，他们自称不能喝酒，空腹喝含肌醇六磷酸钾105毫克/毫升的酒(300毫升米酒)，而第二组仅使用一异味物质进行随时间变化的传入感觉的呼吸试验，实验结果由实验对象自然说明和由三位公正的考察者估计。
当三个考察者中有二者认为如此时，试验结果定为阳性。
试验结果三位公正的考察者在此传入感觉试验中，他们宣称在第二组用过3个小时和6小时后，他们呼吸中有酒精味，而第一组从喝酒的第一小时就没有含酒的呼吸。至于试验对象自己给出的结果，第二组抱怨有急性中毒症状，如呕吐、脸红、中毒和听觉异常，而第一组无任何不正常感的抱怨。
2.乙醇定量试验三位自愿男性(26，72公斤;27，56公斤;31，72公斤)饭后喝300mlSAKE米酒，进行测定随时间呼吸中酒精浓度的变化。
二天后，相同的对象喝酒后，立即服用105毫克/10毫升的肌醇六磷酸钾(PH＝7.0)，然后测量呼吸中随时间变化的酒精浓度。
结果于图1至3显示，表明服用肌醇六磷酸后呼吸中酒精的浓度降低。
3.嗜酒小组的试验三位嗜酒小组的成员在喝酒后服用例1制恋娜芤 一个月后询问他们的喝酒习惯，三位成员都回答说他们喝酒量在减少。
4.小鼠药物中毒的改善六只小鼠用80毫克/公斤体重环己烯巴比妥麻醉，然后10分钟内腹部给予10毫克/公斤体重的醇六磷酸钾以便比较和研究其苏醒时间。结果发现，苏醒时间提前30%或更多。
5.味道试验含及不含0.5克(折合成肌醇六磷酸100毫克)制剂例4中的液体制剂的180毫升SAKE米酒和威士忌与水同时供两个二十个成员的喝酒小组，以供进行味道试验，比较两种酒味道的好坏。结果如下表与不含肌醇六磷酸比不含肌醇六磷酸坏的水无区别的更好味觉1460嗅觉1820上表显示，本发明的制剂味道很好，是一有效的酒类添加剂。
6.酒精代谢试验乙醇定量试验(2)显示喝酒时同时服用肌醇六磷酸钾比不服用它时呼吸中的酒精浓度低。本发明者认为服用肌醇六磷酸加速了乙醇的代谢过程，即乙醇的氧化。
因此，通过测量服用肌醇六磷酸前后兔血中醇的含量，同时测量乙醛和酮体，即醇代谢物的含量。
方法(a)动物及采血方法3公斤左右的日本白兔(由北山研究所购入)作为实验动物，耳静脉采血，然后加枸椽酸钠分离血浆。
(b)肌醇六磷酸钠半井化学制的LotNo.M7k7653用PBS溶解，用6NHCL调PH至7.2后，再用PBS补至20毫克/毫升。每公斤体重给20毫克，4天或6天腹腔连续给药。
(c)乙醇将乙醇(和光纯药制，特级试剂)用蒸馏水稀释为15%或30%，每公斤体重用探头经口给1克或2克。
(d)血中乙醇的测定乙醇LotNo.61319102为标准品。
(e)血中醛的测定乙醛LotNo.61068301为标准品。
(f)血中酮体的测定使用“三和”LotNo.K015的酮作标准品。
(g)血糖值的测定葡萄糖B试验用LotNo.PR020作标准品。
(肌醇六磷酸与乙醇的给药条件)为了得到明显的肌醇六磷酸的给药效果应进行腹腔给药。
肌醇六磷酸的给药量为10倍于有效消除鼠尿异味的量，即为20mg/kg，并且连续给药以确定一定程度的作用。
兔血浆中乙醇的浓度(血液中乙醇的浓度为0.08至0.15%)达到人酒精中毒时血液中酒精的浓度(轻至中度醉酒)。由此，给兔乙醇的量为1克/公斤体重或2克/公斤体重。
结果(a)给乙醇量为1克/公锾逯 在给肌醇六磷前把两只兔(兔1和2)禁食24小时。此后，给兔1克/公斤体重的乙醇，随时间测定血中乙醇、乙醛和酮体及血糖的浓度。进而，连续给同一兔肌醇六磷酸4天，给完后禁食24小时，然后，类似地给乙醇以测定血液中的指数。
如图4所示，给肌醇六磷酸后血中的醇和醛的量减少。而同时，给肌六醇六磷酸后酮体的量几乎增大一倍。给乙醇后血糖暂时降低，而给肌醇六磷酸后对其无影响。
(b)给乙醇量为2克/公斤体重在实验(a)中，乙醇的上述剂量在微醉的人身上没有导致可明显检测到的乙醛的生成。基于这一原因，给两只兔子(兔3和4)使用了双倍剂量即2克/公斤。同实验(a)中一样，在相同的禁食条件下连续6天给兔子20毫克/公斤体重剂量的肌醇六磷酸。
使用肌醇六磷酸前和使用后血中组分含量的变化见图5。象实验(a)中一样，发现在使用肌醇六磷酸后血中乙醇和乙醛的量低于给药前的量。在收集血样期间，未发现酮体含量的增加，然而，当血中乙醇消失时，酮体浓度有增加的趋势。实验表明，使用肌醇六磷酸可以防止血糖值微小的增加或降低。
从给禁食24小时的兔子口服乙醇的实验结果看，乙醇是百分之百由消化道吸收的。实验结果还提示使用肌醇六磷酸后的兔子其乙醇的代谢被加快了。另外，又证实了高毒性的乙醛不仅是乙醇的代谢中间体，而且也是经历显著性代谢的含醇饮料的代谢中间体。这说明肝脏的代谢能力改善了，因为酒精的代谢主要发生在肝脏中。
由于乙醇的快速代谢，使酮体的形成显著增加了，这正反映了正常的代谢反应。
如上所述，已发现肌醇六磷酸可作用于肝脏而增强其酒精代谢能力。这提示肌醇六磷酸不仅增强细胞胞浆的功能，也增强线粒体的功能。
实施例2组合物a将29克氢氧化钠和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中得到-PH为6的溶液。
组合物b412克氢氧化钾和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐的形式)中，得到PH为6的溶液。
组合物c177克氢氧化锂和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为6的溶液。
组合物d581克乙醇胺和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为8的溶液。
组合物e979克二乙醇胺和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为8的溶液。
组合物f1805克三乙醇胺和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为8的溶液。
组合物g1657克N-甲基葡糖胺和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为7的溶液。
组合物h1510克L-精氨酸和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为7的溶液。
组合物i1753克L-组氨酸和适量的精制水加到660克肌醇六磷酸(以酸酐形式)中，得到-PH为6的溶液。
组合物j116克氢氧化钠、478克氢氧化钾、6.08克氯化钾(以二水合物形式)、157克磷酸氢二钠(无水)和适量的精制水加到669克肌醇六磷酸(以酸酐问剑┲校玫 PH为9的溶液。
组合物a到j可以通过结晶或加入载体使其成为粉末。
组合物a到j也可以制成可供制剂用的液体或粉末形式。
实施例3实施例2中得到的组合物j做成了可供制剂用的形式，从它可制得许多种制剂。
用于制剂的组合物A往组合物j(含200毫克肌醇六磷酸)中加入乳糖，得到一总量为1000毫克的组合物。
用于制剂的组合物B往组合物j(含100毫克肌醇六磷酸)中加入乳糖，得到一总量为1000毫克的组合物。
用于制剂的组合物C往组合物j(含100毫克肌醇六磷酸)中加入精制水，得到一总量为1000毫克的组合物。
用于制剂的组合物D往组合物j(含200毫克肌醇六磷酸)中加入轻质硅酐，然后干燥，得一总量为1000毫克的组合物。
制剂生产的实施例制剂生产实施例1(酏剂)组合物C100克(10克，按肌醇六磷酸计)复合桔子提取物24毫升乙醇400毫升甘油400毫升精制水总体积1000毫升预计量的上述组分充分混和，得到一无色透明的酏剂。在这一酏剂中，每5毫升剂量中含50毫升肌醇六磷酸。
制剂生产实施例2(胶囊)组合物A200毫克(40毫克，按肌醇六磷酸计)乳糖20毫克玉米淀粉38毫克硬脂酸镁2毫克预计量的上述组分充分混和后，装入2号胶囊中，这样的每个胶囊中含40毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例3(颗粒剂)组合物A600毫克(120毫克，按肌醇六磷酸计)乳糖140毫克玉米淀粉250毫克羟丙基纤维素10毫克预计量的上述组分充分混和，然后将混和物在水和乙醇中湿法粒化为颗粒。1克这种颗粒中含120毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例4(粉剂)组合物A粉碎后，热封到铅箔中，每包1.5克。
制剂生产的实施例5(片剂)组合物A100毫克(20毫克，按肌醇六磷酸计)玉米淀粉19毫克结晶纤维素30毫克硬脂酸镁1毫克预计量的上述组分充分混和后，压成直径为7毫米的片剂，每片重150毫克。每片中含有20毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例6(糖浆)组合物C50克(5克，按肌醇六磷酸计)白糖300克D-山梨醇(70%)250克对羟基苯甲酸甲酯0.3克对羟基苯甲酸丙酯0.15克柠檬酸钠10克精制水总体积1000毫升将预计量的上述组分溶解，混和后成为一无色透明的糖浆，每20毫升剂量的这种糖浆中含有100毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例7(干糖浆)组合物B100毫克(10毫克，按肌醇六磷酸计)柠檬酸钠2.4毫克柠檬酸酐2.2毫克黄蓍胶粉2.7克白糖适量羟丙基纤维素3.0毫克香料少量预计量的上述组分充分混和后，用乙醇和水进行湿磨成为干糖浆。1克剂量的这种糖浆中含有10毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例8(锭剂)组合物A100毫克(20毫克，按肌醇六磷酸计)白糖870毫克乳糖20毫克硬脂酸镁10毫克上述组合中的组分物A和白糖分别以100毫克870克的量充分混和后，在乙醇和水中湿磨，然后在35℃以下进行干燥，往干燥的产品中加入20克乳糖和10克硬脂酸镁，制得直径为15毫米、重量为1克的锭剂。这样的锭剂中每粒含20毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例9(蜜饯)组合物B100毫克(10毫克，按肌醇六磷酸计)白糖2400毫克淀粉糖浆1500毫克香料少量上述组分中的240克白糖和150克淀粉糖浆与100克精制水混和，加热溶化后过滤混和物除去异物。所得液体在加热和加压下浓缩去水，在130到150℃之间得到水分含量为2-3%的淀粉糖浆面团。往这一面团中加入10克组合物B和少量香料，产物模压成4克重的蜜饯。每个蜜饯中含10毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例10(柠檬剂)组合物C3克(300毫克，按肌醇六磷酸计)糖浆2.5毫升精制水总体积30毫升预计量的上述组分充分混和得柠檬剂，每30毫升剂量这种柠檬剂中含300毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例11(颗粒剂)组合物D500毫克(100毫克，按肌醇六磷酸计)蒜粉750毫克乳糖适量预计量的上述组分充分混和，然后用水和乙醇将其湿磨为颗粒，1.5克剂量的这种颗粒剂中含100毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例12(饮料)组合物C1克(100毫克，按肌醇六磷酸计)蜂蜜0.5克白糖2.0克柠檬酸适量柠檬酸钠适量薄荷少量精制水适量预计量的上述组分充分混和后，得一无色透明的液体制剂，30毫升的这种液体制剂中含有100毫克肌醇六磷酸。
制剂生产的实施例13(蒜味制剂)组合物D0.285克(0.1克，按肌醇六磷酸计)微晶纤维素0.18克蒜黄0.75克轻质硅酸酐0.256克玉米淀粉适量预计量的上述组分用通常的方法粒化。
稳定性实验制剂生产实施例1到10中的制剂用来做稳定性实验，测定其中残留的肌醇六磷酸的量。结果列于表2。
表2实施例中制剂的稳定性实验中残留的肌醇六磷酸的量(以特定含量的百分比表示)样品贮存容品贮存的开始60℃贮存三周后例1A＊玻璃瓶 100.5 101.2例2B＊PTP＊101.4 99.4例3C＊铅箔 100.1 100.0例4D＊铅箔 100.9 102.1例5E＊PTP＊99.2 99.8例6F＊玻璃瓶 102.1 100.3例7G＊铅箔 100.6 100.1例8H＊铅制竖管 99.7 100.5例9I＊铅袋 99.9 99.2例10J＊玻璃瓶 102.1 100.9例11K＊铅箔 100.3 100.1例12L＊玻璃瓶 100.1 99.8A＊酏剂，B＊胶囊，C＊颗粒剂，D＊粉剂，E＊片剂，F＊糖浆，G＊干糖浆，H＊锭剂，I＊密饯，
J柠檬剂，K颗粒剂，L饮料，PTP＊聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器。
权利要求
1.一个制备药物性或饮酒引起的酒精中毒的预防剂的方法，它是通过加各种碱将肌醇六磷酸的pH调至6到9，然后进行制剂。
2.一个制备药物性或饮酒引起的酒精中毒的治疗剂的方法，它是通过加各种碱将肌醇六磷酸的PH调至6到9，然后进行制剂。
3.权利要求1或2中的一个方法，其中所提到的各种碱为无毒的金属碱、有机碱、碱性氨基酸或碱性氨。
全文摘要
一个制备药物性或饮酒引起的酒精中毒的预防剂或治疗剂的方法，它是通过加各种碱将肌醇六磷酸的pH调至6到9，然后制剂。这些碱可以为一无毒的金属碱、有机碱、碱性氨基酸或碱性氨。
文档编号B01D71/10GK1037843SQ8810303
公开日1989年12月13日 申请日期1987年8月28日 优先权日1987年8月28日
发明者泽井喜一, 黑野昌庸, 浅井宏基, 三谷隆彦, 二宫直久 申请人:株式会社三和化学研究所